A RENALIS ANAEMIA JELENTŐSÉGE DIABETES MELLITUSBAN

Átírás

1 DIABETOLOGIA HUNGARICA XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Belgyógyászati Klinika és Nefrológiai Centrum, Pécs A RENALIS ANAEMIA JELENTŐSÉGE DIABETES MELLITUSBAN Wagner László dr., Bekő Viktória dr., Wagner Zoltán dr., Cseh Judit dr., Boros András Géza, Wittmann István dr. Összefoglalás Diabetes mellitusban a renalis anaemia férfiakban már 90 ml/perc alatti, nőkben 70 ml/perc alatti creatinin-clearance esetén, továbbá súlyosabban és progresszívebben jelentkezhet, mint más eredetű vesebetegségekben. Ennek fő oka az eritropoetin-termelés abszolút csökkenése, azonban szerepet játszhat az eritropoetin-rezisztencia és a funkcionális eritropoetin-hiány is, amely utóbbi az eritropoetin-szintézis és a hemoglobin egymástól való függetlenné válását jelenti. Az anaemia növelheti a végstádiumú veseelégtelenségbe történő progresszió kockázatát, a cardiovascularis morbiditás és mortalitás, a hypertonia, a retinopathia, a neuropathia és a talpi fekélyek előfordulásának valószínűségét. A krónikus veseelégtelenség és a krónikus szívelégtelenség együttes fennállását cardio-renalis anaemia szindrómának nevezik, amely gyakrabban és súlyosabban fordul elő diabeteszes betegekben. Az anaemia kezelése során erythropoesist stimuláló szert adunk, gyakran vaspótlás mellett. Az anaemia korrekciója javítja az életminőséget és a teljesítőképességet, de teljes korrekciójának hasznossága még nem bizonyított. A diabeteszes nephropathiás, anaemiás beteg holisztikus szemléletű, összetett kezelést és szoros diabetológiai, nefrológiai, kardiológiai és háziorvosi követést igényel. Kulcsszavak: diabeteszes nephropathia, renalis anaemia, eritropoetin THE IMPORTANCE OF RENAL ANAEMIA IN DIABETES MELLITUS Summary In diabetes mellitus renal anaemia may occur if creatinine clearance falls below 90 ml/min in men and below 70 ml/min in women. Furthermore, anaemia is more pronounced and progressive than in those with kidney disease from other origin. The major cause is the absolute decrease of erythropoietin production, however erythropoietin-resistance and functional lack of erythropoietin may also play a role. The latter means the uncoupling of the hemoglobin concentration from renal erythropoietin synthesis. Anaemia may increase the risk of progression to end-stage renal failure, the cardiovascular morbidity and mortality, the occurence of hypertension, retinopathy, neuropathy and foot ulcers. The cardio-renal-anaemia syndrome is the simultaneous presence of chronic heart failure, chronic renal insufficiency and anaemia, which is more frequent and expressed in diabetic patients. The treatment of renal anaemia requires the use of erythropoiesis stimulating agents, accompanied often with iron substitution. Correcting anaemia improves quality of life and performance, however the usefulness of its complete normalization has not been proven yet. The patient suffering from diabetic nephropathy and anaemia needs complex therapy based on holistic approach and tight follow-up by the team consisted of diabetologist, nephrologist, cardiologist and general practitioner. Key words: diabetic nephropathy, renal anaemia, erythropoietin DIABETOLOGIA HUNGARICA 16. (No 1.) március

2 52 Wagner László DIABETOLOGIA HUNGARICA Rövidítések AGE: advanced glycation end-products (előrehaladott glikációs végtermékek); CERA: continuous erythropoietin receptor activator; DM: diabetes mellitus; DM1: 1-es típusú diabetes mellitus; DM2: 2-es típusú diabetes mellitus; DNP: diabeteszes nephropathia; EPO: eritropoetin; GFR: glomerularis filtrációs ráta; HIF: hypoxia indukálta faktor; KDOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (National Kidney Foundation) az amerikai Nemzeti Vesealapítvány vesebetegségek minőségi kimenetelével foglalkozó kezdeményezése, mely diagnosztikus és terápiás ajánlásokat fogalmaz meg; KVE: krónikus veseelégtelenség; MCH: a vörösvértestek átlagos hemoglobintartalma; MCV: a vörösvértestek átlagos térfogata (mean cellular volume) Diabetes mellitus és nephropathia A diabeteszes nephropathia (DNP) a diabetes mellitus (DM) gyakori microangiopathiás szövődménye. A DNP diagnózisa kóros albuminürítés és esetleg beszűkült vesefunkció esetén állítható fel, egyben azonban minden más, nem DM-es eredetű vesebetegség kizárandó. Kórosnak nevezzük az albuminuriát, ha micro- ( mg/nap közötti) vagy macroalbuminuria (300 mg/nap-nál nagyobb) mérhető. Beszűkült vesefunkcióról akkor beszélünk, ha a glomerularis filtrációs ráta (GFR) 90 ml/min alatti. 1 A DNP megjelenésére az anyagcsere-kontrolltól függően 1-es típusú DM (DM1) esetén általában a DM diagnózisát követően évvel kell számítanunk, míg 2-es típusú DM (DM2)-ben már a DM diagnózisakor is fennállhat. 1,2 DM-esekben a DNP előfordulása a DM tartamával nő, összességében 20 40% körüli. 3 Krónikus veseelégtelenség (KVE) esetén a GFR-érték egyben megmutatja a veseelégtelenség stádiumát is: 1. stádium: GFR 90 ml/min, 2. stádium: GFR=60 89 ml/min, 3. stádium: GFR=30 59 ml/min, 4. stádium: GFR=15 29 ml/min, 5. stádium: GFR<15 ml/min. 3 DM esetén azonban a GFR nem önmagában határozza meg a DNP különböző stádiumait, csak valószínűsíti azokat. A DNP stádiumait DM1-ben szenvedőkben írták le. Kezdetben (1. stádium) hiperfiltráció látszik (GFR emelkedik) normális albuminürítés mellett, azonban a 2. stádiumban emellett átmenetileg fokozott albuminuria is megjelenhet. A 3. stádiumban már normalizálódhat a GFR, viszont jelen van a microalbuminuria, s emelkedni kezd a vérnyomás is. Azotaemiát a 4. stádiumtól észlelünk, amelyet a beszűkült GFR jellemez, illetve ekkor macroalbuminuria és tovább emelkedő vérnyomás is megfigyelhető, míg az 5. stádiumban kifejezettebben romlik a vesefunkció, csökken a fehérjeürítés, nő a vérnyomás és később uraemiás tünetek is felléphetnek. 1 Hasonló folyamatok észlelhetők DM2-ben is, azonban itt egyéb faktorok is ronthatják a vesefunkciót: gyakori az atherosclerosis és a magas vérnyomás, illetve az ezek miatt kialakuló ischaemiás nephropathia és benignus nephrosclerosis, de szerepet játszik a gyakori húgyúti infekciók miatti vesekárosodás, továbbá a rárakódó glomerulonephritisek is. 4,5 A DNP kialakulásában és progressziójában számos önálló rizikófaktor játszik szerepet, amelyek közül néhány befolyásolható: a hyperglykaemia, a hypertonia, a dohányzás, a dyslipidaemia, az albuminuria-proteinuria mértéke és ennek változása, a fokozott proteinbevitel, továbbá az anaemia. A nem befolyásolható tényezők a diabetes tartama és a genetikai prediszpozíció. 1 E tényezők együttes megléte hatásuk összeadódásához, felerősödéséhez vezethet. Bonyolítja a képet, hogy nem ritka DM2- ben a vesefunkció kifejezett romlása amellett, hogy a beteg normalbuminuriás marad. Ebben szerepe lehet a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló kezelésnek is, ami a glomerularis filtrációs nyomás mérséklése által normalizálhatja az albuminürítést, azonban nem ilyen mértékben csökkenti a vesefunkció romlását. 6 Továbbá, DM2-ben a DNP-n kívül (ami albuminuriával, később proteinuriával jár) más vesebetegség is gyakran előfordul (a már feljebb említett ischaemiás nephropathia és benignus nephrosclerosis), amelyek nem feltétlenül járnak fehérjeürítéssel.

3 XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM A renalis anaemia jelentősége diabetes mellitusban 53 A DNP veseelégtelenséghez vezethet, amelynek végstádiumában (15 ml/min alatt) vesepótló kezelés (dialízis és transzplantáció) elkezdése szükséges. A DNP mind a krónikus, mind a végstádiumú veseelégtelenség leggyakoribb és egyre nagyobb arányban előforduló oka. Az anaemia megjelenése diabetes mellitusban Az anaemia kialakulásának fő rizikófaktora és egyben jelzője DM-ben a vesefunkció beszűkülése és még nyomatékosabban az albuminuria. KVE-ben az anaemia már 60 ml/perc alatti creatinin-clearance esetén megfigyelhető. DNP esetén korábban (a kimutatható GFRcsökkenés előtt akár már több mint 10 évvel, akár a DNP 2. stádiumában), két-háromszor gyakrabban, súlyosabban és progresszívebben jelentkezik az anaemia, mint más okok miatti veseelégtelenségben, mind DM1 esetén, mind DM2-ben. 7,8 Nemi különbségeket is észleltek: férfiakban már 90 ml/perc alatt, nőkben 70 ml/perc alatt kell számítanunk anaemiára. 9 Microalbuminuriásokban több mint kétszer, macroalbuminuriásokban több mint tízszer nagyobb az anaemia előfordulási esélye, mint normalbuminuriásokban. 8 Magyarországon a DM2-es betegek nagy részét háziorvosok, illetve diabetológusok, míg a DM1-eseket főként diabetológusok gondozzák. A kezdeti stádiumban a renalis anaemia követése a diabetológus feladata, erythropoesist stimuláló szer adásának szükségessége esetén azonban már nefrológusnak is kell emiatt a beteget gondoznia (a készítmények felírhatósága miatt is). Az Egyesült Államokban a DM1- es beteget 5 évvel a betegség kezdete utántól, a DM2-es beteget a DM diagnózisának idejétől kell szűrni nephropathia irányában, illetve 60 ml/min alatti GFR esetén kell nefrológushoz utalni. 2,3 Magyarországon a diabetológus és háziorvos kollégák jelentős része a DM-es betegeket már beszűkült vesefunkcióval és/ vagy az albuminuria romlása miatt küldi nefrológushoz. Anaemia azonban nem kizárólag azotaemiás és/vagy albuminuriás DM-esekben alakul ki, emiatt mind a diabetológusoknak, mind a háziorvosoknak is rendszeresen (legalább évente) figyelniük kell a beteg vérképét. 8 Az anaemia DM-esekben gyakran nem elismert, felismert, illetve kezelt eltérés, ezek alapján a beteg gyakran késve kerül nefrológiai gondozásba. Az anaemia okai diabetes mellitusban Az eritropoetin (EPO)-termelés felnőttekben több mint 90%-ban a vesekéreg peritubularis fibroblastjaiban történik. Az EPO stimulálja az erythroid progenitor sejteket, elősegíti a normoblastok differenciálódását, ami végül a vörösvértestek számának emelkedéséhez vezet. Az EPO szintje szöveti hypoxia, vérzés vagy növekvő tengerszint feletti magasság esetén megemelkedik. A veseparenchyma károsodása esetén, a peritubularis fibroblastok pusztulása miatt csökken az EPO-termelés, ami DNP-ben kifejezetten jellemző, és az anaemia fő oka. Ez normocytaer, normochrom anaemiát eredményez. 10 EPO-rezisztencia is kialakulhat, amelynek leggyakoribb oka a vashiány. A vashiány hátterében főként csökkent enterális felszívódás áll, azonban a vasraktárak nehezebb mobilizálhatósága is szerepet játszhat. Emiatt vas kiegészítő adása szükséges, a vesepótló kezelésben részesülők esetén gyakran parenterális formában. A KVE krónikus gyulladásos folyamatokkal jár, amelyek gyakran együtt fordulnak elő malnutritióval és atherosclerosissal. A krónikus gyulladás okai felszaporodó glikációs végtermékek (advanced glycation end-products, AGE), citokinek, oxidatív stressz, de genetikai prediszpozíció, obesitas, életmódi faktorok, illetve nem felismert perzisztáló infekciók is lehetnek, amelyek mind csökkenthetik az EPO hatékonyságát. 11 A már végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a nem kellő hatákonyságú dialízis, a súlyos hyperparathyreosis, ritkábban haemolysis, B 12 -, vagy folsavhiány, alumínium-intoxikáció, csontvelő-elégtelenség és terhesség is okozhat EPOrezisztenciát. 12,13 Munkacsoportunk vizsgálatai alapján az acetil-szalicilsav DM-ben és KVEben csökkenti az EPO-rezisztenciát, javítja az anaemiát, illetve a dihidralazin szintén mérsékelte az anaemiát DM-ben és KVE-ben szenvedő betegünkben. 14,15 Jelentős proteinuria esetén a vizelettel történő EPO-vesztés is számottevő lehet, illetve a proteinuria további nephron-pusztuláshoz vezethet. 16,17 Feltételezik azonban, hogy a proteinuria önmagában nem okoz anaemiát. 18 Vörösvértest-rendellenességek, haemoglobinopathiak is felléphetnek: romolhat a vörösvértest-membrán fluiditása és deformabilitása, emiatt csökken a vörösvértest-féléletidő, vagy

4 54 Wagner László DIABETOLOGIA HUNGARICA haemoglobinuria is felléphet, továbbá a csökkent thrombocyta-funkció akár okkult vérvesztéshez is vezethet. 13,18 Az anaemia kiegészítő okaként a vese denervatiójához vezető DM-es autonóm neu ro pa thia szerepe is felmerül. 19 Bizonyos gyógyszerek is anaemiához vezethetnek: feltételezik az angiotenzinkonvertáló enzim gátlók és az angiotenzinreceptor-blokkolók ilyen hatását, de pl. a folyadékretenciót okozó hatásuk miatt a tiazolidindionokét is. 18,20 A fent említetteken túl ún. fukcionális EPO-hiány is létrejöhet. Egészséges vesében az EPO-szintézis és a hemoglobin-koncentráció fordított arányosságban áll. DM-es anaemiában ezek egymástól függetlenné válnak, szétkapcsolódnak. Így a normális hemoglobin-szint fenntartásához még elég lehet az endogén EPO, azonban megnövekedett vérképzési igény esetén a korrekcióhoz már nem, emiatt anaemia alakul ki. 18 A hypoxia indukálta faktornak (HIF) döntő szerepe van a hypoxia érzékelésében és a vese erre adott reakciójában. A HIF oxigénszenzitív gének átíródását szabályozza, így az EPO-ét is. Egészséges körülmények között a HIF 1-béta alegysége konstitutív módon, nagy mennyiségben szintetizálódik, míg az 1-alfa és 2-alfa alegysége fiziológiás körülmények között szintén folyamatosan termelődik, azonban nem-hypoxiás körülmények között lebomlik, inaktívvá válik. Ha a hemoglobin szintje csökken, az alfa alegység lebomlása gátlódik, a két alegység így egymáshoz kapcsolódik, aktívvá válik, ami az EPO-termelés növekedését eredményezi. A hyperglykaemia, a reaktív oxigén szabad gyökök, a nagy energiaigényű sóvisszatartás a diabeteszes vesében mind e folyamat befolyásolásán keresztül vezethet funkcionális EPOhiányhoz. 18 Az anaemia következményei Az anemiás betegek erőnléte, szellemi teljesítőképessége csökken, életminőségük, közérzetük, munkavégző képességük romlik. Gyengeségre, ki-nem-pihenhető fáradtságra, szédülésre, légszomjra, étvágytalanságra, potenciazavarra, rossz kognitív funkciókra, csökkent teherbíró képességre panaszkodnak e betegek. Az anaemia jelentősen hozzájárul a krónikus vesebetegek morbiditásához, és növeli a mortalitást is. 4 Az anaemia korrekciója az életminőség javulásán túl számos előnnyel jár, azonban e kezelésnek bizonyos hátrányai is lehetnek, melyeket az alábbiakban részletezünk. Az anaemia és a krónikus vesebetegség progressziója Az anaemia jelzi a veseelégtelenség kialakulását DM-ben, de feltételezik, hogy oka is lehet annak. Már a normáltartomány alsó részében lévő hemoglobin-érték is fokozott kockázatot jelenthet a végstádiumú veseelégtelenség kialakulására. 18 Anaemia jelentkezik tehát a DNP szövődményeként, azonban elősegítheti a DNP kialakulását is, illetve annak további romlását. 21 Bár néhány, kis beteglétszámú, diabeteszes betegeket is vizsgáló tanulmány azt mutatta, hogy exogén EPO csökkenti a vesefunkció romlását, 22,23 a jelenleg rendelkezésre álló adatok még nem bizonyították, hogy az anaemia vagy annak korrekciója szignifikánsan befolyásolná diabetesben a progresszív KVE-t, közvetlenül a végstádiumú veseelégtelenség előtt. 24,26 A NEPHRODIAB2 nevű, folyamatban lévő tanulmány arra keresi a választ, hogy DM2-ben az alacsonyabb ( g/dl) vagy a magasabb ( g/dl) hemoglobin-szintnek van kedvezőbb hatása a vesefunkció romlására. 26,27 Az anaemia és a diabeteszes szív Az anaemia független rizikófaktora a cardiovascularis morbiditásnak és mortalitásnak is. 28 A krónikus anaemia megnövekedett pumpafunkciót igényel, volumentúlterhelést okozhat, növeli a szívfrekvenciát, végül progresszív balkamra-hypertrophiához vezethet. DM-es betegekben a szívizomzat remodelingje diasztolés dysfunctióhóz és szívelégtelenséghez vezet. 18 Néhány kisebb vizsgálat, amely közepes fokú veseelégtelenségben és DM-ben szenvedő betegeken zajlott, a szív pumpafunkciójának javulását bizonyította az anaemia korai korrekciójának eredményeként. 29 Vannak azonban arra is adatok, hogy a korrigált hemoglobinszint káros hatású lehet: emelheti a vérnyomást, vagy fokozott cardio-, illetve cerebrovascularis rizikót eredményez. 24,25 A most zárult ACORD (Anaemia CORrection in Diabetes) tanulmányban a korai anaemia korrekciója a DM2-hez társuló korai DNP esetén, közepes

5 XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM A renalis anaemia jelentősége diabetes mellitusban 55 fokú balkamra-hypertrophiában nem csökkentette a bal kamra izomtömegét, azonban biztonságosan előzte meg a balkamra-hypertrophia további növekedését, és javította az életminőséget. 30 Jelenleg is folyamatban van a nagy beteglétszámot bevonó TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp [darbepoetin alpha] Therapy) tanulmány, amelyben korai stádiumban lévő DNP-s, DM2-es betegek vesznek részt. Ennek kapcsán a cardiovascularis mortalitást és morbiditást, a vesefunkció romlását, a vesepótló kezelés szükségességét és az életminőséget vizsgálják, összehasonlítva a 90 g/dl feletti és a 130 g/dl célértékű csoportokat. 31 A cardio-renalis anaemia szindróma A krónikus szívelégtelenség, a KVE és az anaemia circulus vitiosust alkotnak, együttes fennállásukat cardio-renalis anaemia szindrómának hívják. E szindróma gyakran és súlyosabban fordul elő DM-es betegekben, hiszen mindhárom betegség jelentkezhet a DM szövődményeként is, metabolikus és ischaemiás károsodások eredményeként. A KVE különösen DNP esetén két fő szövődménye a cardiovascularis megbetegedések csoportja és az anaemia. 32 Az anaemia és a hypertonia diabetes mellitusban A DM-es szövődmények kialakulásának megakadályozásában az egyik legfontosabb teendő a vérnyomás csökkentése, még akár a normáltartományon belül is. Az endogén EPO pozitívan korrelál a vérnyomással és a perifériás rezisztenciával, a hemoglobintól függetlenül is. 33 Az EPO aktiválja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, endotelin-termelődést indukál, a nátrium reabszorpcióját fokozza, így feltételezhető, hogy a funkcionális EPO-hiány védekező mechanizmus is lehet, mely ellensúlyozza a folyadékretenciót DM-ben és KVE esetén. 18 Normális vesefunkció esetén a hemoglobin-szint normalizálása anaemiában nem jár a vérnyomás változásával, míg KVE esetén már vérnyomás-emelkedéshez vezet a betegek jó részében, hiszen az intravascularis térfogat növekedését a vese diuresise nem tudja kompenzálni. 34 Azok a diabeteszes betegek, akiknél gyakran nehezen beállítható a vérnyomás, akikre a volumen-túlterheltség jellemző, akiknél nem ritkán nagy dózisú EPO-ra van szükség az anaemia korrekciójához, különös figyelmet érdemelnek. 18 Fentiek miatt is elsőként választandók a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló szerek a hypertonia kezelésében. Anaemia és egyéb szövődmények Bár nem feltétlenül közvetlen a kapcsolat az alábbi szövődmények és a DNP között, mégis hasonló mechanizmusok szerepelhetnek patogenezisükben, továbbá társbetegségként jelentősen befolyásolhatják a beteg életminőségét. Anaemia esetén gyakoribb mind a nem-proliferatív, mind a proliferatív diabeteszes retinopathia, amelyekben fontos szerepe lehet a hypoxiának. Részben a neuronok hypoxiája lehet felelős a diabeteszes polyneuropathia kialakulásáért is. A szöveti oxigenizáció csökkenése hozzájárulhat a diabeteszes polyneuropathiában a talpi fekélyek kialakulásához és rossz gyógyhajlamához. 18 Az anaemia kivizsgálása diabetes mellitusban A nem renalis okok kizárása és a lehetséges EPO-rezisztencia kiküszöbölése céljából a 1. táblázat. Az anaemia kivizsgálása diabetes mellitusban 1. hemoglobin és hematokrit 2. vörösvértest-indexek (MCV, MCH, MCHC) 3. abszolút reticulocytaszám 4. C-reaktív protein 5. vasháztartás a) szérum vas és ferritin b) funkcionális vashiány kizárásához: vagy hypochrom vörösvértestek aránya vagy transzferrin-szaturáció vagy reticulocyták hemoglobinkoncentrációja 6. vesefunkció, fehérjeürítés és vérgázok vizsgálata, illetve dializált betegnél a dialízis paramétereinek megadása, parathyreoidea-funkció vizsgálata 7. metabolikus- és cardialis státusz felmérése 8. kiegészítő vizsgálatok (pl. okkult gastrointestinalis vérzés kimutatása, B 12 -, folsavszint, haemolysis keresése, infekciók kizárása stb.) 9. eritropoetin-rezisztencia okának keresése 10. szükség esetén az eritropoetin-szint mérése

6 56 Wagner László DIABETOLOGIA HUNGARICA 2. táblázat. Az anaemia definíciója és korrekciójának célértékei diabetes mellitusban MANET EBPG KDOQI KDOQI Anaemia definíciója (hemoglobin, g/l) <115 felnőtt nő és pubertás előtt <130 felnőtt férfi <115 felnőtt nő <135 felnőtt férfi <120 férfi 70 év< <120 felnőtt nő <135 felnőtt férfi Cél-hemoglobin (g/l) > diabetes + periph. érbetegség esetén, vagy cardiovascularis betegségben >140 nem kívánatos > diabetes + periph. érbetegség esetén, vagy cardiovascularis betegségben NYHA-III és afelett >140 nem kívánatos >110 óvatosság javasolt, ha szándékosan tartósan > Cél-transzferrinszaturáció (%) >20, de javasolt >20, de javasolt >20 Cél-ferritin (ng/ml) >100, de javasolt >100, de javasolt >100 nem-hemodializáltnál >200 hemodializáltnál >500 rutinszerűen nem javasolt DM-es beteg anaemiája kivizsgálandó (1. táblázat). A hatályos KDOQI ajánlások alapján az anaemia diagnózisa felállítható, ha a hemoglobin szintje felnőtt nőknél 120 g/l alatti, illetve férfiaknál 135 g/l alatti. 35 A magyar és az európai szabályok hasonló elveket követnek (2. táblázat). 13,36 A gyanú fel kell hogy merüljön a háziorvosban is, azonban a teljes kivizsgálás a diabetológus, illetve a nefrológus feladata táblázat. Az anaemia kezelése diabetes mellitusban (a dőlten szedettek kutatás alatt állnak) 1. vörösvérsejtképzést stimuláló anyagok a) eritropoetin (EPO)-kezelés (eritropoetin-béta, eritropoetin-alfa, darbepoietin) b) continuous eritropoetin-receptor aktivátor (CERA) c) EPO-gén terápia d) EPO-mimetikus peptidek e) hypoxia indukálta faktorstabilizálók 2. vaspótlás 3. eritropoetin-rezisztencia csökkentése 4. (transzfúzió) Bár a renalis anaemia fő oka az EPO-hiány, az EPO szintjének meghatározása rendszerint nem indokolt. Az anaemia kezelése diabetes mellitusban A jelenlegi KDOQI ajánlások alapján a cél-hemoglobinérték renalis anaemiában g/l, illetve nem javasolt a 130 g/l meghaladása erythropoesist stimuláló készítményt kapó betegnél. 26 Ezek az értékek a transzfúzióval kezelt betegekre nem vonatkoznak. A kezelés során individuálisan kell meghatározni az optimális hemoglobinszintet. A magyar, az európai és az amerikai ajánlásokat összefoglalva a 2. táblázat szemlélteti. 13,26,35,36 A renalis anaemia összetett kezelést igényel (3. táblázat): EPO-adáson alapul, azonban fontos kiküszöbölni az EPO-rezisztenciát és figyelembe kell venni az esetlegesen meglévő funkcionális EPO-hiányt is. A fokozott vörösvértest-termelés miatt megnövekedett vasigény miatt amellyel a felszívódás nem tud lépést tartani (rosszabb a felszívódás is veseelégtelenség esetén), továbbá a raktárakból történő vas mobilizálásának nehezítettsége folytán

7 XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM A renalis anaemia jelentősége diabetes mellitusban 57 vaspótlásra sokszor van szükség. A betegek leggyakrabban EPO-készítményt (EPO-beta, illetve darbepoietin) kapnak subcutan injekció formájában, hemodializált betegeknél az intravénás alkalmazás is szóba jön (EPO-beta, EPOalfa vagy darbepoietin), amelyet gyakran per os (előrehaladott veseelégtelenségben, különösen hemodializáltaknál intravénás) vaskészítmény adásával egészítünk ki. 36 A legújabban kifejlesztett, és már gyógyszerként rendelkezésre álló EPO-receptoraktiváló szer (continuous erythropoietin receptor activator, CERA) az eddigi EPO-kezelésekhez képest jóval ritkább, havi egy-kétszeri alkalmazást tesz lehetővé. Intenzív kutatások zajlanak új, vörösvérsejtképzést stimuláló anyagok és vaskészítmények kifejlesztése érdekében. 38 Az EPO-rezisztencia csökkentésével kapcsolatban is számos kutatás folyik. A transzfúzió a DNP-s betegek anaemiájának kezelésére már nem ajánlott, sőt kerülendő. A DNP megelőzése és kezelése komplex feladat, amelyben az anaemia korrekciója csak az egyik cél. Az életmódbeli változtatások közül kiemelendő a dohányzás elhagyása, ugyanis a dohányzás növeli a DM-ben amúgy is fokozott oxidatív stresszt, csökkenti a vörösvérsejtek oxigénszállító kapacitását, rontja az inzulinérzékenységet, növeli a DM2 és a metabolikus szindróma kockázatát, elősegíti a DNP progresszióját. 39 Ezeken túl fontos az anyagcsere (vércukor és vérzsírok) beállítása, a vérnyomás és a fehérjeürítés csökkentése (elsődleges a renin-angiotenzin-aldoszetron rendszer akár kombinált gátlása), különösen azért, mert e tényezők egymásra is hatnak. Következtetések A DM-es betegnél fontos az albuminuria és a veseelégtelenség mellett az anaemia rendszeres szűrése, mielőbbi felismerése, kivizsgálása és komplex gyógyítása is. Tisztázandó, hogy a renalis eredeten kívül van-e más befolyásoló faktor is. A kezelés EPO-adáson alapul, de próbálja kiküszöbölni az EPO-rezisztenciát és figyelembe veszi az esetlegesen meglévő funkcionális EPO-hiányt is. A KVE, a krónikus szívelégtelenség és az anaemia gyakori együttes fennállása, a cardio-renalis anaemia szindróma ördögi köre miatt a háziorvos, a diabetológus, a nefrológus, illetve a kardiológus szoros és rendszeres együttműködése alapvető fontosságú. A jövőben nagy betegszámot felölelő, komplex szemléletű, randomizált klinikai vizsgálatok elvégzése kívánatos, amelyek reményeink szerint hozzájárulhatnak e betegek holisztikus szemléletet igénylő terápiájához és gondozásához. Ilyen például az IRIDIEM (Individualised Risk-profiling In DIabEtes Mellitus) nevű, jelenleg is folyamatban lévő tanulmány, amely vizsgálja DM-ben a KVE epidemiológiáját, a cardiovascularis rizikófaktorok előfordulását, illetve a jelenlegi kezelési gyakorlatot, az individualizált és evidenciákon alapuló cardio- és renoprotectiv beavatkozásokat. 40 Köszönetnyilvánítás A közlemény az OTKA T (Dr. Wittmann István) és az OTKA F (Dr. Wagner László) pályázatok támogatásával készült. Irodalom 1. Nagy J, Valikovics F, Vörös P, Wittmann I: A diabéteszes nephropathia vizsgálata és kezelése. (In: Túri S, Mátyus J, Kiss I, Kárpáti I /szerk./: Klinikai irányelvek kézikönyve Nefrológiai útmutató. Medition, Budapest, 2005.) pp KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 49(S2): S12-154, American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 30: S4-41, Nagy J, Kiss I, Wittmann I: Korai anaemia diabeteszes nephropathiában. Orv Hetil 146: , Wittmann I, Degrell P, Molnár GA, Wagner Z, Wagner L, Laczy B, Nagy J: A vesebetegségek differenciáldiagnózisa 2-es típusú diabetes mellitusban. Diabetol Hung 11: , MacIsaac, RJ, Tsalamandris, C, Panagiotopoulos, S, Smith, TJ, McNeil, KJ, Jerums, G: Nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes. Diabetes Care 27: , Bosman, DR, Winkler, AS, Marsden, JT, Macdougall, IC, Watkins, PJ: Anemia with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy. Diabetes Care 24: , Thomas, MC, MacIsaac, RJ, Tsalamandris, C: Unrecognized anemia in patients with diabetes: a cross-sectional survey. Diabetes Care 26: , 2003.

8 58 Wagner László DIABETOLOGIA HUNGARICA 9. Hsu, CY, McCulloch, CE, Curhan, GC: Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Am Soc Nephrol 13: , Inomata, S, Itoh, M, Imai, H, Sato, T: Serum levels of erythropoietin as a novel marker reflecting the severity of diabetic nephropathy. Nephron 75: , Stenvinkel, P: Anaemia and inflammation: what are the implications for the nephrologist? Nephrol Dial Transplant 18(S8): 17-22, Mátyus J, Balla J, Kiss I: A dializált betegek gyógyszeres kezelése A renalis anémia terápiája. (In: Kiss I /szerk./: Klinikai irányelvek kézikönyve Nefrológiai útmutató A dialíziskezelés útmutatója. Medition, Budapest, 2003.) pp Locatelli, F, Aljama, P, Bárány P, Canaud, B, Carrera, F, Eckardt, KU, Hörl, WH, Macdougal, IC, Macleod, A, Wiecek, A, Cameron, S, European Best Practice Guidelines Working Group: Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 19(S2): 1-47, Laczy B, Molnár GA, Kőszegi T, Wagner L, Wagner Z, Tamaskó M, Markó L, Mohás M, Wittmann I: Az acetil-szalicilsav egyszeri, nagy dózisban javítja az anaemiát 2-es típusú diabetes mellitusban és krónikus veseelégtelenségben a neocytolysis gátlásán keresztül. Magy Belorv Arch 6: , Bekő V, Mazák I, Markó L, Cseh J, Wagner L, Wittmann I: A dihydralazin eritropoezisre kifejtett hatásának vizsgálata egy azotaemiás beteg kórtörténetében. Hypertonia és Nephrologia 11: 91-94, Vaziri, ND, Kaupke, CJ, Barton, CH Gonzales, E: Plasma concentration and urinary excretion of erythropoietin in adult nephrotic syndrome. Am J Med 92: 35-40, Wittmann I, Markó L, Degrell P, Molnár GA, Tamaskó M, Laczy B, Mohás M, Wagner Z, Wagner L, Nagy J: A proteinuria nefronpusztuláshoz és ezáltal atherosclerosishoz vezet diabetes mellitusban. Focus Medicinae 1: 19-22, Thomas, MC: Anemia in diabetes: marker or mediator of microvascular disease? Nat Clin Pract Nephrol 3: 20-30, Saito, T, Tojo, K, Morimoto, A Tajima, M: Normocytic normochromic anemia due to autonomic neuropathy in type 2 diabetic patients without severe nephropathy: a possible role of microangiopathy. Diabetes Res Clin Pract 70: , Macdougall, IC: The role of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers in the response to epoetin. Nephrol Dial Transplant 14: , Rossing, K, Christensen, PK, Hovind, P, Tarnow, L, Rossing, P, Parving, HH: Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients. Kidney Int 66: , Jungers, P, Choukroun, G, Oualim, Z, Robino, C, Nguyen, AT, Man, NK: Beneficial influence of recombinant human erythropoietin therapy on the rate of progression of chronic renal failure in predialysis patients. Nephrol Dial Transplant 16: , Kuriyama, S, Tomonari, H, Yoshida, H, Hashimoto, T, Kawaguchi, Y, Sakai, O: Reversal of anemia by erythropoietin therapy retards the progression of chronic renal failure, especially in nondiabetic patients. Nephron 77: , Drueke, TB, Locatelli, F, Clyne, N, Eckardt, KU, Macdougall, IC, Tsakiris, D, Burger, HU, Scherhag, A, CREATE Investigators: Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 355: , Singh, AK, Szczech, L, Tang, KL, Barnhart, H, Sapp, S, Wolfson, M, Reddan, D, CHOIR Investigators: Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 355: , KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anaemia in Chronic Kidney Disease: 2007 Update of Hemoglobin Target. Am J Kidney Dis 50: , NEPHRODIAB2 http: //clinicaltrials.gov/ct/show/ NCT ?order_ Sarnak, MJ, Tighiouart, H, Manjunath, G, MacLeod, B, Griffith, J, Salem, D, Levey, AS: Anemia as a risk factor for cardiovascular disease in The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. J Am Coll Cardiol 40: 27-33, Silverberg, DS, Wexler, D, Blum, M, Tchebiner, JZ, Sheps, D, Keren, G, Schwartz, D, Baruch, R, Yachnin, T, Shaked, M, Schwartz, I, Steinbruch, S, Iaina, A: The effect of correction of anaemia in diabetics and non-diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and intravenous iron. Nephrol Dial Transplant 18: , Ritz, E, Laville, M, Bilous, RW, O'Donoghue, D, Scherhag, A, Burger, U, de Alvaro, F, Anemia Correction in Diabetes Study Investigators: Target level for hemoglobin correction in patients with diabetes and CKD: primary results of the Anemia Correction in Diabetes (ACORD) Study. Am J Kidney Dis 49: , Erratum in: Am J Kidney Dis 49: 562, Thomas, MC, Cooper, ME, Rossing, K, Parving, HH: Anaemia in diabetes: is there a rationale to TREAT? Diabetologia 49: , 2006.

9 XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM A renalis anaemia jelentősége diabetes mellitusban Silverberg, D, Wexler, D, Blum, M, Wollman, Y, Iaina, A: The cardio-renal anaemia syndrome: does it exist? Nephrol Dial Transplant 18 (S8): 7-12, Langenfeld, MR, Veelken, R, Schobel, HP, Friedrich, A, Schmieder, RE: Is endogenous erythropoietin a pathogenetic factor in the development of essential hypertension? Nephrol Dial Transplant 12: , Zhu, X, Perazella, MA: Nonhematologic complications of erythropoietin therapy. Semin Dial 19: , KDOQI: Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 47(S3): S11-145, Erratum in: Am J Kidney Dis 48: 518, Balla J, Kiss I, Kulcsár I, Ladányi E, Mátyus J, Nagy J, Sonkodi S, Szegedi J, Túri S: A renalis anémia vizsgálata és kezelése krónikus veseelégtelenségben. (In: Túri S, Mátyus J, Kiss I, Kárpáti I /szerk./: Klinikai irányelvek kézikönyve Nefrológiai útmutató. Medition, Budapest, 2005.) pp Wagner L, Bekő V, Wagner Z, Markó L, Mohás M, Nagy J, Wittmann I: Az anaemia korrekciójának jelentősége a nephropathia diabetica komplex kezelésében. Háziorvos Továbbképző Szemle (megjelenés alatt). 38. Rastogi, A, Nissenson, AR: New approaches to the management of anemia of chronic kidney disease: beyond epogen and infed. Kidney Int 104: S14-16, Wittmann I, Laczy B, Szíjártó I, Markó L, Mohás M, Cseh J, Wagner L: A dohányzás inzulinrezisztenciát okoz és növeli a 2-es típusú diabetes mellitus, illetve a metabolikus syndroma kialakulásának kockázatát. Diabetol Hung 15: , Lameire, N, Stevens, P, Raptis, S, Thomas, S, Schernthaner, G: Individualized risk management in diabetics: how to implement best practice guidelines-design and concept of the IRIDIEM studies. Kidney Blood Press Res 27: , Közlésre érkezett: október 15. Közlésre elfogadva: január 18. Levelezési cím: Dr. Wittmann István Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Belgyógyászati Klinika és Nefrológiai Centrum 7624 Pécs, Pacsirta u istvan.wittmann@aok.pte.hu

10