FOLYAMATOS ORVOSTOVÁBBKÉPZÉS

Átírás

1 FOLYAMATOS ORVOSTOVÁBBKÉPZÉS A kolposzkópia alapjai (2. rész) BÔSZE PÉTER DR., 1 SZIRTES ILDIKÓ DR., 2 BABARCZI EDIT DR., 3 KULKA JANINA DR. 2 Fôvárosi Szent István Kórház, 1 Szülészeti és Nôgyógyászati Osztály, 3 Patológiai Osztály, Budapest 2 Semmelweis Egyetem II. Számú Patológiai Intézet, Budapest A MÉHNYAK BETEGSÉGEINEK KOLPOSZKÓPIÁJA A méhnyak betegségeinek a zömét a HPV-fertôzések okozzák. Elôfordulnak még szövetszaporodásból eredô jóindulatú betegségek, más gyulla dások és ritka, másodlagos betegségek (2. táblázat). 2. táblázat A méhnyak betegségeinek felosztása HPV-FERTÔZÉSEK Rejtett HPV-fertôzés Kezdeti HPV-fertôzés Hegyes függöly Lapos HPV-fertôzés Rákelôzô állapotok és hámbeli rák Kevert HPV-fertôzés Méhnyakrák JÓINDULATÚ SZÖVETSZAPORULATOK Mirigyes nyakcsatornahám-túltengés Polipok HÜVELY-MÉHNYAK GYULLADÁSOK RITKA, MÁSODLAGOS BETEGSÉGEK A HPV-FERTÔZÉSEK A HPV-fertôzések szövetalapú felosztását a 1. táblázatban foglaltuk össze. Megjelenésük szerint a HPVfer tô zé sek folyamatát három szakaszra bontjuk: rejtett (látens), tünetmentes (klinikailag nem felismerhetô, szubklinikus, subeclinical) és klinikai betegség hangsúlyozva, hogy ezek nem függetlenek, hanem egymásba folytatódnak. Mégis jellemzô, hogy a betegség megállhat, és visszafejlôdhet a rejtett vagy a tünetmentes szakaszban, és nem alakul látható, tüneteket okozó betegséggé. A szakaszolás éppen ezért célszerû. Levelezési cím: Prof. dr. Bôsze Péter Fôvárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórháza, Szülészeti és Nôgyógyászati Osztály 1096 Budapest, Nagyvárad tér 1. Telefon: (36-1) Távmásoló: (36-1) E-posta: bosze@eagc.eu A legtöbb HPV-betegség a hámban vízszintesen terjed, csupán a hegyes függöly burjánzik függôlegesen. Elôfordul köztes forma is, amely voltaképpen vízszintesen növekszik, de némileg füg gô le ge sen is, éppen csak annyira, hogy a felszínbôl valamelyest, többnyire csak nagyítóval (kolposzkóppal) láthatóan kiemelkedik (micropapillaris növekedés). A vízszintesen ter je dô elváltozások rendszerint tünetmentesek, szabad szemmel nem láthatók, szokásosan kolposzkóppal és sejtvizsgálattal is mer hetôk fel. A hegyes függöly már szabad szemmel is ész re ve hetô. A növekedés formáját a HPV fajtája, sejten belüli helyzete (beépül-e a sejt DNS-ébe, vagy sem), a hám alatti kötô szö vet állapota és a szervezet védekezési folyamatai határozzák meg. A részletek távolról sem ismertek. REJTETT HPV-FERTÔZÉS A rejtett betegségben jóformán sejtelváltozások sem alakulnak ki, a szövetek szerkezete megtartott, de a HPV-DNS már a sejtben, a sejtplazmában van. Elváltozást sejtvizsgálattal és kolposzkóppal sem látunk, a vírus-dns kimutatása az egyetlen kórismézési lehetôség. Feltételezhetô, hogy a HPV-fer tô zé sek java része ebben a szakaszban megáll, a szervezet leküzdi. A fertôzés továbbadásának lehetôsége azonban fennáll. KEZDETI HPV-FERTÔZÉS A hámsejtek már némileg változnak, kivált a köz ben sô rétegben, amely kissé kiszélesedik (acanthosis). A sejtek plazmájában, a mag körül parányi világos udvar kép zô dik, de nem a koilocytákra jellemzô nagyságban, és egy-egy sejtosztódás is megfigyelhetô, a koilocyták magelváltozásai azonban nem láthatók (19. ábra). A szövettani vizsgálat alapján inkább csak gyaníthatjuk a HPV-fertôzést, amelyet a vírus DNS-ének kimutatásával bizonyíthatunk. Feltételezhetô, hogy a HPV-fer tô zé seknek je len tôs része ebben a szakaszban reked meg és múlik el. Nem tudjuk, hogy az ennyire kezdeti fer tô zé sek mivé alakulnak, csak feltételezzük, hogy a rákelôzô állapotok és a függölyök is ebbôl keletkeznek. Kolposzkópiai jellegzetességük nincs, enyhe ecetsavfehérség fordulhat elô (12. ábra). HEGYES FÜGGÖLY A hegyes függöly (condyloma acuminatum) általában szabad szemmel is látható, szemölcsös (papillaris) növedék, szokásosan hegyes, tûszerû kiállásokkal, ritkán karfiol sze rû ellaposodott felszínnel. Az angol irodalomban az ilyen (exophyticus) növedékekre a warty kifejezést használják, amelynek magyar megfelelôje leginkább a szemölcsös. A hegyes függöly külleme olyannyira jellegzetes, hogy a függöly szót az efféle küllemû növedékek leírására is alkalmazhatjuk. A hegyes függölyök szöveti szerkezete a 20. ábrán látható. 87

2 Bôsze P és munkatársai ALAPKÖZELI SEJTEK KÖTÔSZÖVET 19. ábra A kezdeti HPV-fertôzés szövettani képe. Sima felszínû elváltozás. Szövetszerkezetében a függölyökre emlékeztetô sejtváltozások fordulnak elô, ám nem a függölyökre jellemzô mértékben. A közbensô hámréteg felsô részének sejtjeiben a mag körüli hólyagcsaképzôdés (vacuolisatio) már megfigyelhetô, ez a koilocyták gyanúját kelti (kis nyilakkal jelölve). Enyhe szabálytalan szarusodás (parakeratosis hosszú nyíl) és az alapközeli (parabasalis) sejtek mérsékelten fokozott szaporodása is ész re ve he tô. Nagyítás: a koilocytaszerû sejtek (vö. 20. ábra) (Dr. Syrjänen felvétele) a Kolposzkóppal a függöly szemölcsös szerkezete, a hegyes nyúlványok jól láthatók, a nyúlványok tetején a hajszálérhurkok csúcsa áttûnik. Az erek szokatlan formájúak is lehetnek: ezeket a nemzetközi irodalomban villanykörte-izzószál (light bulb filaments [looped capillaris]), illetve szarvasagancsszerû (staghorn-like) stb. névvel illetik. A koilocytáknak nincs sajátos kolposzkópiai képe. Ecetsav hatására a hegyes függöly összehúzódik, rendre fehéren elszínezôdik. Az ecetsav zsugorító hatása miatt az érrajzolat elfedôdik. Olykor a hámszöveti kinövések többé-kevésbé összefolynak, és hullámos, agyra emlé kez te tô felszínrajzolatot alakítanak ki (brain-like texture). Ha a szarusodás kifejezett, a hegyes függöly durva, egyenetlen fel szí nû fehérfolt formájában mutatkozik (21. ábra). A kolposzkópia sokat segíthet az ún. bemeneti szemölcsösödés (vestibularis papillomatosis) és a hegyes függöly elkülönítésében: a függöly alapján (kötôszöveti törzsén) mindig sok kinövés látható, szemben a szemölcsösödéssel, amelynél a szemölcs szárán csak egyetlen kinövés van (22. ábra). SZABÁLYTALAN (ATÍPUSOS) HEGYES FÜGGÖLY A hegyes függölyben elvétve a koilocyták magjainak szabálytalansága kifejezettebb, kóros sejtosztódások is elôfordulhatnak, és szabálytalan magú alapi (basa lis/para ba sa lis) sejtek is láthatók. A hajszálerek tágultak lehetnek. Ez a forma az ún. szabálytalan (atípusos) hegyes függöly (atypical condyloma) (23. ábra). Kol posz kóppal ezekben is csak a függölyök jellegzetes külsô formáját ismerhetjük fel, de nem ritkák a furcsa, összevissza érrajzolatok, amelyek rákos növedék gyanúját is kelthetik (23/c. ábra). Kellô tapasztalattal azonban a föggöly és a rák elkülöníthetô. LAPOS HPV-FERTÔZÉS A lapos HPV-fertôzés szövettanilag az ún. lapos függöllyel azonos, a hegyes függölytôl tulajdonképpen b KÖZBENSÔ RÉTEG c d 20. ábra A hegyes függöly szövettana. a) A képletet kötôszöveti nyúlványok sokasága (papillomatosis, szemölcsösség) alkotja, bennük sok sérülékeny hajszáleres bevérzésekkel (vékony nyilak). Jól meg fi gyel hetô, hogy a hegyes függöly az ép laphámból (fehér nyíl) kiemelkedik, a kettô közötti határ éles, egyenes (ovális jelöléssel). A nyúlványokat a kolilocyták több rétegben borítják. A jellegzetes koilo cytás átalakulás a köz ben sô sejtrétegre korlátozódik, amely kiszélesedik (acanthosis). A hám alapsejtjei megtartják eredeti szerkezetüket (vastag nyíl). A kötô szö vet kereksejtes be szû rô dése, vize nyô és értágulat szokásosan elôfordul. b) A hegyes függöly egyik szemölcsös növedékének nagyított képe, amelyen a HPV-fer tô zések szövettani jel lem zôi mind láthatók: a felszínen vékony zavart és fokozott szarusodással (para-, hyper ke ra to sis). A köz ben sô réteg koilo cyták ból áll, és jelentôsen kiszélesedett (acanthosis). Az alapi sejtek szabályosak (fehér nyilak). c d) A függölyök sajátos sejttani jel lem zôje a koilocyta. Ezek hólyagos (vacuolum), a széleik felé tö mö rü lô, nagy sejtek, sejtmag körüli fehéresedéssel (perinuclearis háló). A magok nagyok, kro ma tin dú sak és szögletesek a magkromatin egyenlôtlen eloszlása miatt. Egyesekben a magvacskák is megmutatkoznak. Két- és többmagú sejtek is gyakoriak (A d) ábra Dr. Syrjänen felvétele) csak abban különbôzik, hogy nem alakulnak ki benne a fel színbôl je len tô sen kiemelkedô kötôszöveti nyúlványok, a hámnövekedés lényegében vízszintes irányú. Szövettani szerkezete háromféle, de az egyes formák csak szöveti felépítésükben különböznek, a kül le mük ben és a gyakorlati je len tô sé gük ben nem ( ábra). 88

3 A kolposzkópia alapjai (2. rész) L E H H a E b M L c KÖZBENSÔ RÉTEG a d e 21. ábra A hegyes függöly kolposzkópiai jellegzetességei. a) Hegyes függöly a jellegzetes hegyes nyúlványokkal (vastag nyíl); a kép bal felsô részén szabályos laphám (L), egyébként ecetsavfehér hám (E) veszi körül. A méhszájnál (fehér nyíl) a hengerhám (H) is látható. b) A jellegzetes, nyúlványos hegyes függöly kinagyított részlete, amely ecetsav hatására megfehéredett. A kép jobb alsó sarkában szabályos laphám található, egyébként henger- (H) és átalakuló hám (M) fogja körbe. c) Az ecetsav adása elôtt a nyúlványok erei jól megfigyelhetôk. A nagyításon látott részlet az ún. villanykörte-izzószál formájú ereket mutatja. d) Az agyszövetre jel lem zô felszínrajzolat a nyúlványok összetapadásából keletkezik. A nyúlványok a hajszálerekkel még körvonalazhatók. e) Elszarusodott függöly, amely vaskos, egyenetlen felszínû fehérfolt (leukoplakia) formájában látszik b 23. ábra a) Az ún. szabálytalan (atípusos) hegyes függöly egyik nyúlványának közepes nagyítású képe. A kötôszöveti vázban számos hajszálér átmetszete látható (kis nyilak); ezek kóros erek rajzolatát kelthetik. A közbensô rétegben koilocyták, az alapi sejtek pedig megszaporodtak (fehér nyilak). b) A nagyított felvételen látható, hogy az alapi sejtekben mérsékelt mageltérések vannak. c) Rákkal össze té veszt hetô érrajzolat hegyes függölyben (kolposzkópia) (Az a b) ábra Dr. Syrjänen felvétele) c 22. ábra Bemeneti szemölcsösödés (vestibularis papillomatosis). A kis ajkakon, a szûz hár tya körül megfigyelhetô számtalan apró szemölcsös növedék (szemölcsösödés). A nagyításokon észrevehetô, hogy a nyúlványokat egyetlen kinövés alkotja, jóllehet ezek rendre összetapadnak. A hegyes függöly nyúlványai sokszorosak, csokor sze rûek (vö. 21. ábra a) és b) része) A lapos HPV-fertôzéseket a szakirodalomban sokféleképpen nevezik: a HPV-fertôzés -t mint kolposzkópiai megnevezést általában erre vonatkoztatják, míg mások a lapos függöly kifejezést 24. ábra A lapos HPV-fertôzés (condyloma latum) szokványos formája. Az alapi sejtek rétegei többé-kevésbé szabályosak, a közbensô (intermedier) réteg kiszélesedett (u t jelölve), a sejtjeibôl képzôdött koilocyták alkotják a hám nagy részét (acanthosis). A koilocyták közt két- és többmagú is látható. Az alapsejtek szabályosak, kóros sejtek nincsenek köztük, de egy-egy alapközeli (parabasalis) sejt megnagyobbodott. A sima felszínen, a közbensô sejtek felett, szaruképzô, magukat megtartott sejtek (parakeratosis) láthatók. A hámrétegben kötôszöveti nyúlványok vannak hajszálerekkel (nyíl) (Dr. Syrjänen felvétele) 89

4 Bôsze P és munkatársai L a 25. ábra a) A lapos HPV-fertôzés (függöly) másik formájánál a felszín csak látszólag sima, valójában parányi tüskék vannak rajta (paránytüskés függöly, spiked condyloma). A képlet parányi szemölcsszerû növedékekbôl áll (hosszú nyilak). A piciny növedékek mindegyikének kötôszöveti szára van, benne egyetlen hajszálérrel, amelyek általában elérik a felszínt, és kolposzkóppal jól láthatók pontozottságként. A koilocytás hámkiszélesedés (fehér nyíl) feltûnô. A felszín egyenetlen, a szaru kép zô magvas sejtek (parakeratosis) vékony rétegben borítják (apró nyilak). b) A jobb oldali ábrán látható a hámban, csaknem a felszínig érô kötô szö veti nyúlvány, benne hajszálérrel (hosszú nyilak), és számos ilyen nyúlvány átmetszete (rövid nyilak). Az alapi sejtek szabályosak. Koilocytás réteg (fehér nyilak) (Az a) ábra Dr. Syrjänen felvétele) b a 27. ábra Lapos HPV-fertôzés. a) Az elváltozás sima felszínû, ecetsavfehér, az átmeneti sávot teljesen elfoglalja, sôt azon túl is terjed, a szabályos laphámtól (L) éles határral elválik. b) Ez a lapos HPV-fertôzés már egyenetlen felszínû, kissé a kör nye ze té bôl is kiemelkedik, rajta érrajzolatok is ész re ve hetôk (nyíl) A lapos HPV-fertôzést rendszerint a szervezet leküzdi, kezelés nélkül is elmúlik, ám ez éveket vehet igénybe. Kolposzkóppal az ilyen fertôzést ecetsavval fehéren festôdô, lapos, sima, máskor enyhén egyenetlen felszínû elváltozásnak látjuk, sokszor az átmeneti sávban, de legtöbbször azon túl, sôt néha a hüvelyre is terjed. Az utóbbira a condylomatosus vagitnitis kifejezést találjuk a nemzetközi irodalomban, jóllehet ez nem különálló kórkép. Enyhe pontozottság, mozaikosság gyakori (27. ábra). b A LAPHÁM RÁKELÔZÔ ÁLLAPOTAI ÉS HÁMBELI RÁKJA (CERVICALIS INTRAEPITHEP- LIALIS NEOPLASIA [CIN], IN SITU CARCINOMA) A kolposzkópia szempontjából a rákelôzô állapotoknak kétféle szöveti elváltozása a meghatározó: a laphám szabályos rétegezôdésének megszûnése és a fokozott érképzôdés. KÖTÔSZÖVET 26. ábra A lapos HPV-fertôzés harmadik szöveti formája, a befordult függöly (enadophyticus condyloma, inverted condyloma) szöveti szerkezete. Felszíne teljesen sima. A koilocytás hám elsôsorban a mirigyhám bemélyedéseit tölti ki (fehér nyilak), a nyúlványok a kötôszövet felé türemkednek. Két- és többmagú koilocyták, néhány sejtosztódás és az ún. sejthaláltestek (apoptotic bodies, bekarikázva) figyelhe tôk meg. Az alapi sejtek általában szabályosak, de az ábra középsô részén enyhe kóros átalakulás (dysplasia) is észrevehetô (apró nyilak). A hámban hajszáleres kötô szö ve ti nyúlványok rendre elôfordulnak (vastag nyilak). Megtörténhet, hogy a méhnyak bemélyedéseinek java részét is ilyen hám tölti ki, amely hámbeli (in situ) rákra em lé kez te tô képet ad. A befordult függöly kizárólag a méhnyakon fordul elô (Dr. Syrjänen felvétele) (condyloma latum, flat condyloma) részesítik elônyben. Az ún. szubklinikai HPV-fertôzés (subclinical HPV infection, SPI) is erre vonatkozik. Miután a HPV-fertôzések többsége tünetmentes, és csak sejtvizsgálattal és kolposzkóppal ismerhetô fel, ez a megnevezés megtévesztô. Hasonlóan a függöly elnevezés sem találó, mert a függöly (condyloma) önmagában növedéket jelent, a lapos függölyök pedik sima felszínûek, kör nye ze tük bôl ritkán emelkednek ki, és akkor is csak alig. A lapos HPV-fer tô zés egyér tel mû szakkifejezés, ezért ezt célszerû alkalmazni (9). A laphám szabályos rétegezettsége megszûnik a CIN fokozatától függôen részben vagy teljesen, és helyét az alap- és/vagy tar ta lék sej tek bôl származó, kicsiny, nagymagú sejtek foglalják el (dysplasiás sejtek) (8/b és 28. ábra). A mag plazma arány tehát nagyon nagy, az elváltozást a magok túlsúlya jellemzi. Ennek következtében a CIN a fényt visszaveri, és ecetsavfehér el szí ne zô dé sû: minél súlyosabb az elváltozás, annál inkább. A fokozott érképzôdés a pontozottságot, mozaikosságot hozza létre. Lényeges, hogy az érképzôdés a CIN mindegyik formájában még szabályos, csak fokozott és szabálytalan el helyez ke dé sû (rendellenes érmintázat, atypical vascular pattern a hámsejtek egyenetlen szaporodása és növekedése miatt) (8. ábra). Az erek tehát megôrzik faágszerû rajzolatukat: oldalágaik mindig vékonyabbak. Kóros, ún. atípusos erek (szabálytalan erek, atypical vessels) (9. ábra) a hámbeli folyamatoknál még nem formálódnak. A kóros erek szabálytalan érképzôdés következményei. A CIN mindegyik formája ecetsavfehér: a súlyos CIN az ecetsav alkalmazására azonnal elszínezôdik, kifejezetten fehér, és 90

5 A kolposzkópia alapjai (2. rész) A CIN-elváltozások széle is a kóros sejtek szaporodásának mértéke szerint alakul: enyhe elváltozásoknál rendszerint halvány és hullámos (ún. földrajzi szél) (15/b ábra), néha alig észre ve he tô (15/a ábra), míg súlyosaknál hangsúlyozott, sokszor éles, egyenes vonalú (15/c ábra). A CIN-elváltozások felszíne legtöbbször sima vagy enyhén egyenetlen, de a hámnövekedés szabálytalansága miatt a súlyos elváltozások göröngyös felszínûek is lehetnek (14. ábra). A jódfestôdés alapján az enyhe és súlyos CIN nehezen kü lö níthe tô el; a CIN mindegyik formája a Lugol-oldattal halványan, gyakorta foltosan festôdik (jódnegatív). 28. ábra CIN3 az ún. mirigybeterjedéssel. A laphámot teljes egészében a kóros sejtek foglalják el (hámbeli rák). A folyamat a nyálkahártya bemélyedéseinek az irányába is terjed; ez az ún. mirigybeterjedés, jóllehet maga a kifejezés nem helytálló, mert a bemélyedések valójában nem mirigyek (vö. 4/a ábra). Az alaphártya (kis nyilak) mindenütt megtartott, az ép hengerhám a bemélyedésben jó látható (vastag nyilak) ecetsavfehérségét sokáig meg ôrzi, szemben a CIN1 elváltozással, amely viszonylag lassan fehéredik, hamar halványul, és csak mérsékelten fehér. Az utóbbiaknál elôfordul, hogy az ecetsavfehérség az egyetlen jele a CIN-nek; érrajzolatok tehát nem láthatók. Az elváltozások zömében azonban a pontozottság és a mozaikosság is rendre kialakul: enyhe CIN-nél finom, súlyosnál durva érrajzolatok keletkeznek (8. ábra). Az elô re ha ladt CIN-ben ugyanis az erek nem szabályos távolságokban kép zôd nek, hanem meg le he tô sen össze vissza, mivel a kóros hámsejtek oldalirányú szaporodása, növekedése miatt többfelé tolódnak, de a pontok nagysága is eltérô a hajszálerek változó nagysága miatt (lásd a durva érrajzolatokat az elsô részben). Ehhez hozzájön még az, hogy az erek körüli sejtek a kis hajszálereket annyira összenyomják, hogy kol posz kóp pal már nem is láthatók. A pontok közötti távolság (intercapillary distance) fontos mutatója a CIN súlyosnságának: minél kifejezettebb a sejtszaporodás, annál nagyobb ez a távolság. Hasonlóan a pontozottsághoz, a finom mozaikosság is az enyhe, a durva a súlyos CIN-re jel lem zô. A kétféle finom és durva érrajzolat gyakorta egymás mellett vagy éppen keveredve fordul elô, utalva arra, hogy az enyhe és a súlyos CIN egymás mellett is kialakulhat. Ilyenkor a CIN1 és a CIN3 közötti határ (belsô határ) kolposzkóppal is látható (29. ábra). Szarusodás elôfordulhat, leginkább CIN3-nál, és fehérfolt formájában is mutatkozhat ábra Az ún. belsô határ (nyilak) az enyhe (1) és a súlyos (2) CIN között Megjegyzések: A CIN-elváltozásoknál kialakuló kolposzkópiai jellemzôk (ecetsavfehérség, pontozottság, mozaikosság stb.) megjelenését, kifejezettségét az elváltozás súlyossága mellett a laphám vastagsága is befolyásolhatja: megfigyelték ugyanis, hogy azoknál az ivarérett korú nôknél, akiknél a CIN2/3 vékony nyálkahártyában alakul ki (vékony CIN2/3), a kolposzkópiai szövetmintázatok kevésbé kifejezettek, és ez tévesen negatív vizsgálati eredményhez vezethet. Ez az egyik oka, hogy a CIN2/3 bizonyos eseteiben még a tapasztalt szakember sem találja meg a súlyos CIN kolposz kó piai jellegzetességeit (10). A CIN1-nél a hámvastagság nincs lényeges hatással a kolposzkóppal látható szövetszerkezeti mintázatra, ennek oka, hogy a hám alsó harmadára szorítkozó elváltozás vastagsága vékony laphámnál sem kisebb, mint a vastagabbaknál. Hasonlóképpen, a kis kiterjedésû CIN3-elváltozások sem szembeötlôk, így könynyen elnézhetôk. Az effélék rendre enyhe rákelôzô állapotokban alakulnak ki, és ezért a kolposzkóppal az enyhe CIN jellegzetességeit látjuk (12/a ábra). Az apró CIN3 kolposzkópiai szövetmintázata talán ki sem alakul, vagy megbújik a finom pontozottság, mozaikosság között. Újabban a HPV fajtája és a hámbeli rák szövetrajzolata, kolposzkópiai felismerése között is összefüggést figyeltek meg: a HPV16 okozta CIN3 kolposzkópiai képe, kiváltképp kezdetben, nem annyira jellegzetes, mint a más HPV-fajták által elôidé zett CIN3 eseteiben (11). Ez a megfigyelés nehezen magyarázható; végleges következtetést csak további vizsgálatok után alakíthatunk ki. Összegezve: a laphám rákelôzô állapotainak a kol posz kóp pal fel is mer he tô szövetmintái a laphám szerkezetétôl függnek: nemcsak a CIN súlyossága fontos, jóllehet ez a meghatározó, hanem az elváltozás terjedelme és a laphám vastagsága is, sôt a vírus fer tô zés biológiája (HPV-fajta) is befolyásolhatja, bár ez utóbbi még nem bizonyított. Valószinûleg a hámszövet egyéb szerkezeti módosulásaival magyarázhatjuk azt, hogy a kol poszkóp pal felismerhetô rajzolatok és a CIN súlyossága nem mindig vág össze: átfedések az enyhe és súlyos elváltozások szövetmintázatai között nap mint nap elôfordulnak. A CIN1 és a CIN3 megkülönböztetése szokásosan nem kérdéses, bizonytalanságok a CIN2 körül vannak; mint ahogy az is kérdéses, hogy a CIN2-t az enyhe vagy a súlyos CIN-nek közé soroljuk-e. A legnehezebb az átalakuló hám és az enyhe CIN megkülönböztetése. A 3. táblázat fogódzóként a támpontokat összegezi. A HENGERHÁM RÁKELÔZÔ ÁLLAPOTAI ÉS HÁMBELI RÁKJA (CERVICAL GLANDULAR INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA [CGIN], ADENOCARCINOMA IN SITU [AIS]) A hengerhám rákelôzô állapotainak (CGIN) jelenleg két fokozatát különböztetjük meg: az enyhe és a súlyos rákelôzô állapotot, az utóbbi azonos a hámbeli mirigyrákkal (AIS) (30. ábra). Koráb- 91

6 Bôsze P és munkatársai 3. táblázat Az átalakuló hám, a rákelôzô állapotok, a lapos HPV-fertôzés, a veleszületett átalakulási sáv és a rák kolposzkópiai jellemzôi fogódzó Kolposzkópiai mintázat/jel Átalakuló hám Enyhe CIN, GCIN Súlyos CIN, AIS Veleszületett átalakulási sáv Lapos HPV-fertôzés Kezdeti rák Kialakult rák Ecetsavfestôdés Halványfehér Fehéres (lassan alakul, gyorsan eltûnik) Érrajzolat Szélek Finom pontozottság és mozaikosság elôfordulhat Elmosódott, alig észrevehetô határ Finom pontozottság, mozaikosság Homályos, egyenetlen, néha nehezen kivehetô szélek Kifejezett fehéresedés Durva pontozottság, mozaikosság Éles, sokszor egyenes szél; belsô határok lehetnek Felszín Sima Sima Sima vagy egyenetlen behúzódások elôfordulnak Elhelyezkedés Jódfestôdés Csak az átmeneti sávban Jódhalvány, jódfoltos Az átmeneti sávon kívül is lehet Jódnegatív, halványsárga Az átmeneti sávon kívül is lehet Kifejezetten fehér, de a fehéredés lassan alakul ki, ám sokáig tart Pontozottság, mozaikosság szokásos, többnyire finom, de durva is lehet Éles, sokszor cikcakkos szélek Sima; környezetébôl nagyon ritkán emelkedik ki Az átalakulási sáv külsô szélét fogja körül; a hüvelyre is terjedhet Jól látható, gyorsan kialakuló és tartós fehéredés Finom pontozottság és mozaikosság gyakori Szabálytalanok, gyakori az ún. földrajzi szél Sima, nagyon ritkán parányi egyenetlenség Az átmeneti sávban, de azon túlra, sôt a hüvelyfalra is terjedhet Kifejezett fehérség, enyhe szürkeség Durva pontozottság, mozaikosság; néhány kóros ér Éles, egyenes szél, belsô határok lehetnek Egyenetlen felszín Szokásosan az átmeneti sávban Szürkés, sárgás (kagylósárga), vöröses részek Helyenként durva pontozottság, mozaikosság még lehet; kóros erek sokasága, vérgyülemek, vértócsák, vérzések Felhányt, kifejezett szélek Dimbes-dombos vagy kráterszerû; elhalások, fekélyek Nagy kiterjedésû Jódnegatív Jódnegatív Jódnegatív Jódnegatív Nem festôdik ban, a CIN-hez hasonlóan, ennek is három fokozatát (CGNI1 3) különítették el, de a szövettani értékelése messze nem volt egységes a fokozatot még ugyanaz a vizsgáló is a kenetet újra megnézve sokszor másként állapította meg, ezért a hármas fokozati beosztást elhagyták. A CGIN gyakorlati értelmezése bizonytalan, az AIS a mirigyrák közvetlen elôállapota. Különleges kolposzkópiai mintázat nem társul a hengerhám rák elô zô állapotaival, szokásosan a CIN-nél leírtak alakulnak ki, jel lem zô, hogy ecetsav hatására gyorsan és erôteljesen fehérednek. Az érrajzolatok rendre markánsan látszanak, hiszen az erek közel vannak a felszínhez. A nyálkahártya bemélyedései többé-kevésbé kitelôdnek. A mirigyhám rákelôzô állapotai hajlamosak a vérzésre, könnyen sérülnek: már a hüvelytükör be he lye zé sé tôl is vérzés keletkezhet. A RÁK KOLPOSZKÓPIÁJA A rák szövettani jellemzôje az alaphártya (membrana basalis) áttörése, a ráksejtek bejutása, rajzása a hám alatti kötôszövetbe (stroma) (31. ábra). A kötôszövetben a rák érett sé gé tôl (grade) függôen a ráksejtek eltérô mértékben szaporodnak. A sejtszaporodás következményeként az elváltozás felszíne még egyenetlenebbé válik. A kötôszövetben sokasodó ráksejtek a kötô szö vet re is hatnak: a kötôszövetben a gyulladáskeltô sejtek felszaporodnak; a rostizom- (fibromuscularis) sejtek elpusztulnak, helyüket kötôszöveti sejtek (fibroblastok) és kollagén foglalja el, rostdús kötôszövet (fibrosis) alakul ki; a rostosodás helyén csökken a vérellátás. A fékezetlenül szaporodó ráksejtek folyamatosan képeznek érkép zô dést fokozó molekulákat az érellátásuk biztosítására. Ez a b c 30. ábra A hengerhám rákelôzô állapotainak (cervicalis glandularis intraepithelialis neoplasia, CGIN) szövettana. a) A bemélyedéseket bélelô szabályos hengerhám. b) Enyhe rákelôzô állapot. A hám szerkezete megváltozik: többrétegûvé válik, kóros (dysplasias) sejtek alkotják, benne nyúlványok láthatók. c) A mirigyrák közvetlen rák elô zô elváltozása, a hámbeli mirigyrák (adenocarcinoma in situ, AIS). Szokásosan a CGIN-nél elôforduló szövetátalakulások keletkeznek, csak sokkal kifejezettebbek. Az alaphártya mindenütt megtartott (A felvételeket Dr. Syrjänen készítette) 92

7 A kolposzkópia alapjai (2. rész) alakulnak ki. A kóros (atípusos) érképzôdés tehát a rák felismerésének talán a legfontosabb kolposzkópiai jele. Kóros erek még elô for dul nak a méhnyak állományát pusztító más fer tô zések ben, mint a tuberculosis, a schistosomiasis (bilharziasis), az amoebiasis stb. Ezek azonban nagyon ritkák, elkülönítésük kol posz kóp pal valószínûleg nem lehetséges, legalábbis ehhez nincs elég tapasztalatunk. 31. ábra Az alaphártya kezdeti áttörése. A ráksejtek az alaphártyát (kis nyilak) egy helyen (vastag nyíl) áttörik, és megkezdôdik a ráksejteknek az alapszövetbe (stroma) rajzása (kezdeti invázió). A folyamat IA1-stádiumnak felel meg a 32. ábra A méhnyakrák kolposzkópiai képe. a) Kifekélyesedett méhnyakrák. A szélek felgyûrôdtek (nyíl), a felszín teljesen szabálytalan, a sok kóros ér mellett bevérzések, vértócsák vannak. b) Kifelé növô laphámrák a sajátságos egyenetlen felszínnel, vértócsákkal és kóros erekkel nem mindig sikerül, ennek következtében kisebb-nagyobb területek vértelenül maradnak, és elhalnak (necrosis). A felszíni nagyobb elhalások kifekélyesedéshez, a hámborítás elvesztéséhez vezethetnek. Az erek könnyen elszakadhatnak, következményes vérzéssel, vérrel teli területekkel, ún. vérgyülemekkel (pools of blood) és vértócsákkal (lakes) (32. ábra). A kóros erek is a zabolázatlan és szabályozatlan érképzôdés következményei; alakjuk sokféle (9. ábra). Az erek egyes for máinak nincs gyakorlati jelentôsége, csak a kóros erek tényének, az ilyen erek ugyanis rákokban, az alaphártya áttörése után b A rák további kolposzkópiai jellemzôi a következôk: a) Egyenetlen felszín. Ez a rák egyik legfontosabb velejárója: sima felszínû rákos átalakulás valószínûtlen. Az egyenetlenség a rákosodás elôrehaladásával egyre szembetûnôbb; gyakori a barázdáltság (brainlike), kiemelkedések-behúzódások váltakozása stb. A rák többnyire kiemelkedik a kör nye ze tébôl (exophyticus carcinoma), de befelé növôk, krá ter sze rû rákok (endophyticus carcinoma) is elôfordulnak (32. ábra). b) A ráksejtek kötôszövetbe rajzásával (kezdeti rák) az elváltozás fehér színe egyre inkább szürkéssárgássá (osztrigaszínû, dull oyster gray) válik (12/i ábra). Késôbb, a szövetelhalások következtében a sárga elszínezôdés kerül elôtérbe. A bevérzések vörösek. c) Az elváltozás általában nagy, például a méhnyak több negyedére is kiterjed (32. ábra). d) Kifejezett szélek (edge, border). A rákos átalakulás kör nyeze té tôl már élesen elkülönül, ezért az ép és a kóros szövet határa nyilvánvaló. Szembeszökô az ún. felhányt szél (rolled edge), amely zömében a kráterszerû elváltozásoknál alakul ki (32/a ábra). e) Szarusodás elôfordulhat, sôt kifejezett is lehet, ilyenkor a rákos átalakulást az ún. fehérfolt (leukoplakia) fedi (12/d ábra). JÓINDULATÚ SZÖVETSZAPORULATOK A méhnyak jóindulatú szövetszaporulatainak szövettana sokrétû, megnyilvánulásuk és kezelésük már jóval egységesebb, többségük csupán sejt- és szövetszerkezeti különbség (2. táblázat). A nyakcsatornahám túltengéseinek például háromféle szöveti formáját is megkülönböztetik, úgymint lebenyes nyakcsatornahám-túltengés (lobular endocervical glandular hyperplasia), szétterjedt lemezes nyak csa tor na hámtúl ten gés (diffuse laminar endocervical glandular hyperplasia) és a mirigyes nyakcsatornahám-túltengés (endocervical microcglandular hyperplasia), ám ennek a kezelés szempontjából nincs je len tô sé ge. A betegség megállapítását (el kü lö ní tô kórisme) ille tô en azonban fontosak: a rákkal könnyen össze té veszt he tôk. Az alábbiakban a jóindulatú szö vet sza po ru la tokat csoportok szerint és csak a viszonylag gyakrabban elô for du ló kat tárgyaljuk. NYAKCSATORNAHÁM-TÚLTENGÉS Ezek közül leginkább a mirigyes változattal az ún. microglandularis endocervicalis hyper pla siával találkozunk. A nyakcsatorna nyálkahártyájának fokozott túlburjánzását nevezzük mirigyes nyakcsatornahám-túltengésnek. A felszaporodott nyálkahártya a méhszájba tömörül, néha kifordul a méhnyak felszínére is. Hormonhatás (fogamzásgátlók) vagy helyi gyulladásos folyamat következménye. Kolposz kóp pal a hengerhámra jellemzô mintázatokat látjuk, csak fokozott mértékben (33. ábra). 93

8 Bôsze P és munkatársai fel szí nû, már a nô gyó gyá szati vizsgálatnál észrevehetô. Kolposz kóp pal rózsaszín, vöröses vagy égôvörös színû, vékonyszárú képletként látható, felszínén a henger- az átalakuló vagy a laphám szokásos rajzolatával (34. ábra). Ecetsavra színe nem változik, jóddal nem festôdik. 33. ábra Mirigyes nyakcsatornahám-túltengés. A nyakcsatorna nyálkahártyáját egyré te gû hengerhámmal bélelt, fedett mirigyszerû képzôdmények sokasága képezi, heveny és idült gyulladás jelei kisérik (hosszú nyíl). A nyákképzôdés kifejezett (kis nyilak) (Vö. 4/a és 4/b ábra az elsô részben) POLIPOK A polip kocsányos nyálkahártya-daganat; a méh nyakban nem ritka. A méhnyakból képzôdô polipok (polypus cer vi cis uteri) többnyire a mirigyhám körülírt túltengésébôl származó, kocsányos szövetszaporulatok. Alapállományuk kötô szö vet, több-kevesebb erecskével; felszínüket hengerhám amelyen átalakuló hám is kialakulhat vagy laphám borítja, de a hámborítás hiányos is lehet (34/c ábra). A polip elhelyezkedhet a nyakcsatornában, abból kitüremkedhet, sôt ki is lóghat; lehet kicsi, de tetemes nagyságot is elérhet. Általában sima a c KÖTÔSZÖVET 34. ábra A nyakcsatornából kilógó polip. a) A méhszájat kitágító és kitöltô, sima polip (fehér nyíl). b) Jellegzetes kocsányos polip, felszínét az alapjánál hengerhám (fekete nyilak), a csúcsánál laphám borítja. A hengerhám területén kezdôdô hámátalakulás (fehér nyilak) c) Méhnyaki polip átnézeti szövettani képe. A felszínt laphám borítja, a kötô szö veti váz üreges, mirigyes szerkezetû. d) A méhnyálkahártyából kép zô dött polip szövettani képe. A felszínt egyrétegû hengerhám borítja, az alapállományban jellegzetes vaskos falú erek és változatos megjelenésû mirigyátmetszetek d b LAPHÁM Lényeges a polip környékének (méhnyak) kolposzkópiai vizsgálata (nincs-e kóros elváltozás, másik polip stb.) és a polip elkülönítése a mirigyes nyakcsatornahám-túltengéstôl, a kocsányos, meg szü le tô ben lévô méhizomdaganattól (myoma in statu nascendi) és a méhszájba türemkedô mirigyhámráktól. A kolposz kó pia ezekben is meghatározó lehet. Ha a polip kocsánya megcsavarodik, elhalások keletkeznek, néha ijesztô képpel. A látottak a kolposzkóppal többnyire tisztázhatók. A polipot mindig eltávolítjuk, szövettanilag megvizsgáljuk. A hulló hártyá ból polip (polypus decidualis) a várandósoknál kép zôd het. A méh nyál ka hár tyá ból képzôdô polip lecsúszhat a méhszájba; azonosítása szövettani vizsgálattal lehetséges (34/d ábra). MÉHNYAK-HÜVELY GYULLADÁSOK Nyilvánvaló hüvelygyulladásban szenvedô nôknél ne végezzünk kolposzkópiai vizsgálatot. A vizsgálat ugyanis fájdalmas, és általában nem értékelhetô: a gyulladás a rákelôzô, kezdeti rákos állapotok felismerését zavarja. A gyulladások kol posz kó piai szövetmintázatai egyszer-egyszer jellegzetesek lehetnek, ám a betegség kór is mé zé sé hez a kol posz kó pia szükségtelen. A gyulladások következtében az erek sokszor tágultak, külön bö zô rajzolatúak, a gyulladt terület belövellt, sérülékeny és váladékkal fedett. Szokásosan bô folyással társul. Elôfor dul hat az ún. nem jellemzô 35. ábra Az ún. nem jellemzô vörös folt. A gyulladt, vöröses méhszájon két vörös folt (nyilak); ezek hámhiány következményei (ún. kimaródás) vörös folt, amely szem be tû nô, szabálytalan határú, ecetsavas ecsetelés után is vörös, jóddal nem fes tô dik, könnyen vérzik (35. ábra). Az elváltozás hátterében gyulladt hengerhám vagy hám hi ány van. A nem jel lem zô vörös folt elnevezést inkább a korábbi irodalomban olvashattuk, ma már önálló kol posz kópiai mintázatként nem tartjuk számon. Jellegzetes elváltozás az ún. eperszerû méhnyak (straberry cervix). Trichomoniasisban a méhnyakat parányi vörös pontok fedik, amelyek a csaknem a hámfelszínig érô hajszálerek csúcsai. Felettük a hámréteg vékony néhány soros csupán a részleges hámleválás következtében. Ezek kolposzkóppal jól láthatók, valamint az is, hogy a méhnyak a gyulladásos vér bô ség miatt égôvörös. Elôfordul, hogy a hajszálerek csoportokban helyezkednek el, és már szabad szemmel is látható vöröses foltokat képeznek. Ezt nevezzük eperszerû méhnyaknak (36. ábra). A vörös foltokat fedô hámsejtek glikogénszegények, jóddal nem fes tôdnek; Lugol-oldat hatására szabálytalan fehérfoltos mezô ként láthatók (36/c ábra). 94

9 A kolposzkópia alapjai (2. rész) 4. táblázat A hüvely jóindulatú betegségei a b VELESZÜLETETT RENDELLENESSÉGEK Hüvelyhiány/elzáródás (agenesis/atresia vaginalis) Zárt szûzhártya (hymen imperforatus) FERTÔZÉSES HÜVELYGYULLADÁSOK (VAGINALIS INFECTIÓK) Bakteriális hüvelybántalom (bacterialis vaginosis) Trichomonas vaginalis fertôzés Candida albicans és más gombás fertôzések Bakteriális gyulladások (streptococcus-b-fertôzés, actinomycosis stb.) Vírusfertôzések (herpes simplex, cytomegalovírus, HIV stb.) Élôsdiek okozta gyulladás (amebiasis, schistosomiasis, enterobiasis stb.) 36. ábra A jellegzetes eperszerû méhnyak tri cho monas vaginalis méh nyakgyul la dás ban. a) A szétszórt kerek-ovális, vörös foltok kis nagyítással, sôt szabad szemmel is láthatók. b) A nagyításon ész re ve hetô, hogy a vörös foltok szabálytalan szélûek, és hogy körülöttük a hajszálerek csúcsai nagyon finom pontozottságként is mutatkoznak. c) Jódfestéskor a vörös foltocskák feltûnôen fehérek A gombás hüvely-méhnyak gyul la dást a sajtszerû (darabos, töre de zô), savanykás folyás jellemzi, ez a méhnyakat is részben vagy teljesen beboríthatja (37. ábra). A HÜVELY BETEGSÉGEINEK KOL POSZ KÓ PIÁJA A jóindulatú hüvelybetegségeket a 4. táblázatban soroltuk fel, részlete- fehér, sûrû folyás Candida albicans 37. ábra A méhszáj felsô ajkát elfedô, zésük nélkül. Ezek zömében a okozta gyulladásban kol posz kó piai vizsgálat nem meghatározó, de részleteik tanulmányozásával valószínûbb az azonosításuk. Többségük nagyon ritka. Kórismézésük alap ve tô en a szövettani vizsgálatukon alapszik. A hüvelygyulladások kol poszkó piai vonatkozásairól az elôzôkben már szóltunk, és tárgyaltuk a hüvelyhám (hüvely) sorvadásának, a hulló hár tyá so dás nak, a szarusodással járó elváltozásoknak a kol posz kó piá ját is. Az endomestriosis, a sarjszövet és a sugárhatás kol posz kó piai vonatkozásaival külön részben foglalkozunk (lásd alább). Kol posz kóp pal elvileg a hüvelybetegségeknél is ugyanazokat a mintázatokat, jeleket látjuk, mint a méhnyaknál, megítélésük is azoknak megfelelô. A gyakorlatban a kol posz kó piá nak a hüvely rák elô zô állapotainak, a hámbeli és a kezdeti rákjának kórmeghatározásában van. c LÉGREKEDÉSES HÜVELYGYULLADÁS (VAGINITIS EMPHYSEMATOSA) GYULLADÁSOS HÜVELYBETEGSÉGEK (VAGINALIS INFLAMMATIÓK) Hámleválásos hüvelygyulladás (desquamative inflammatory vaginitis) Faszerû hüvelygyulladás (ligneus vaginitis) Malakoplakia Crohn-betegség Egyéb (lichen planus) HÜVELYSÜLLYEDÉS JÓINDULATÚ SZÖVETSZAPORULATOK Fokozott és kóros szarusodás (Hyper-, para- és dyskeratosis) (pl. hüvelysüllyedésnél) Mûtét utáni hosszúkás sejtes csomó (postoperative spindle cell nodus) Hüvelyboltozati sarjszövet (granulatio fornicis vaginae) EGYÉB ELTÉRÉSEK/BETEGSÉGEK Endometriosis Méhkürtsüllyedés HÜVELYI MIRIGYHÁMOSODÁS (VAGINALIS ADENOSIS) HÜVELYTÖMLÔK Müller-csô-tömlô (Müllerian cyst) Gartner-tömlô Beszorult hámtömlô (epidermal inclusion cyst) HÜVELYSORVADÁS (ATROPHIA VAGINAE) HULLÓHÁRTYÁSODÁS (DECIDUOSIS) SUGÁRKÁROSODÁS A HÜVELY RÁKELÔZÔ ÁLLAPOTAI, HÁMBELI RÁKJA (VAGINALIS INTRAEPITHEK- LIALIS NEOPLASIA, VAIN) ÉS RÁKJA A hüvely rákelôzô állapotainak is, a CIN-hez hasonlóan, három fokozatát különböztetik meg (VaIN1 3) (38. ábra). Ezek rendre CIN-hez vagy a szeméremtest rák elô zô állapotaival, máskor függöllyel társulnak, ritkán azonban önállóan alakulnak ki. Szemben az enyhe VaIN-nal, amely rendszerint többgócú, a VaIN3 csaknem mindig egyetlen körülírt területen helyezkedik el. Viszonylag gyakori formája a hüvelyboltozatban megmaradó vagy kialakuló VaIN, a CIN/AIS miatt végzett méheltávolítást követôen, de VaIN sugárkezelés után is keletkezhet. Az enyhe VaIN (VaIN1) kolposzkópiai lelete gyakorlatilag megegyezik az enyhe CIN-nél leírtakkal (halvány ecet sav fehér ség, jódnegativitás, enyhe pontozottság, szarusodás [leuko pla kia]), de az elváltozások talán még kevésbé kifejezettek. Sajátos, hogy a hüvelyfalon a mozaikosság nagyon ritka. A VaIN gyakran társul függöllyel. A súlyos VaIN kol posz kóppal látható megjelenése is hasonló a súlyos CIN-nél láthatókkal, kivéve a mozaikosságot, amely inkább olyankor fordul elô, amikor a CIN terjed a hüvely bol to zat ra (39. ábra). A hüvelyrákok általában láthatók, kolposzkóppal legfeljebb a részleteik tanulmányozhatók. A kolposzkópiai jellemzôk megegyeznek a méhnyakráknál leírtakkal. 95

10 Bôsze P és munkatársai KÖZBENSÔ RÉTEG a 39. ábra A hüvelyboltozatra terjedô súlyos CIN. Az elváltozás felszíne egyenetlen, határa éles, az átmeneti sávból lefelé a hátsó boltozaton is látható (nyíl), rajta a pontozottság és a mozaikosság is egyértelmû a b b 38. ábra A hüvely rákelôzô állapotainak (VaIN) szövettana. a) Hüvelyi HPV-fertô zés: a hüvelyhám közbensô sejtrétege kiszélesedett, a koilocytás átalakulás jól kive he tô. Az alapsejtek helyenként megszaporodtak, átalakultak (kez dô dô VaIN; vastag nyíl). A felszínen zavart szarusodás (apró nyilak). b) Súlyos rák elô zô állapot (VaIN3): a hámot teljes egészében kóros (dysplasiás) sejtek alkotják. A felszínen szarusodás, körülírt, gyöngyszerû formában is (nyíl) A SZEMÉREMTEST BETEGSÉGEINEK KOLPOSZKÓPIÁJA A szeméremtest betegségei rendkívül sokfélék, zömükben a bôrgyó gyá szati betegségek közé tartoznak; összefoglalásukra, ismertetésükre nem térhetünk ki. A kolposzkópia je len tô sé ge a szeméremtesti elváltozásoknál messze elmarad a nyálkahártyákon kialakulókétól, mindenekelôtt azért, mert a bôrön a kol poszkó piai mintázatok, jelek kevéssé kifejezettek, nehezen láthatók és ér tel mez he tôk. Az ecetsav hatására bekövetkezô változások is tompultak, nem beszélve arról, hogy a szeméremtestet az ecetsav kellemetlenül csípi, fájdalmas. A toluidinkék-vizsgálat megbízhatatlan. Elviekben a szeméremtest betegségeinél is a szokásos kol posz kó piai mintázatokat, jeleket kell keresni. A SZEMÉREMTEST HÁMBELI RÁKJA (VULVAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA, VIN) A VIN külsôleg lehet pigmentált, vöröses, fehér, kevert színû, sima felszínû, dudoros, függölyszerû és fekélyes is: felszínérôl a hám hiányzik. Többnyire többgócú, általában a szeméremtest szôr men tes területén alakul ki, és elôszeretettel terjed a gát és a végbélnyílás felé. Kolposzkóppal is csak azt látjuk, amit szabad 40. ábra Rákelôzô állapot a szeméremtesten. a) Enyhe VIN. Az elváltozás a csiklót, a kisajkak nagy részét is elfoglalja, és a nagyajkakra is ráterjed. Más betegségektôl (pl. lichen sclerosus) kolposzkóppal sem különíthetô el. b) VIN2 a bal kisajkon szemmel jóllehet nagyítva, a nyálkahártyákra jellemzô kolposz kó piai szövetmintázatok ritkák, még alig észrevehetô állapotában sem alakulnak ki (40. ábra). Sokszor társul valamilyen más elváltozással. Az óriás függöly (Buschke Lövenstein-daganat) felismerésében és ellátásában sincs a kolposzkópiának komoly jelentôsége. A növedék szembeötlô és eltávolítandó. NÉHÁNY EGYÉB NÔI NEMI SZERVI BETEGSÉG, ELVÁLTOZÁS KOL POSZ KÓPIÁJA Az alsó nôi nemi szervek jelentôs, az elô zôk ben ismertetett betegségeinek, állapotainak kol posz kó piá ján kívül még sok más betegségének (tuberculosis, vérbaj [syphi li ses fekély], más ritka nemi betegség stb.) kolposzkópiai vizsgálatát tárgyalhatnánk, ám ez messzire vezetne, a nagyon ritkán elôfor du lók nál pedig nincs elegendô tapasztalatunk. Kiegészítésként csak néhány, viszonylag gyakoribb, illetôleg az el kü lö ní tô kórisme szempontjából fontos átalakulás, elváltozás, betegség kol posz kó piai vonatkozásait említjük. GYÓGYULÓ SZÖVET A kúp-, a hurokkimetszés vagy a szövetroncsolásos kezelés után maradt seb alja sarjadzással (kötô szö vet-szaporodással) kitelôdik, egyidejûleg hámosodik. A hen ger hám sejtek a szélek felôl és a megmaradt bemé lye dé sek bôl gyorsan kúsznak a felszínre, és megindul a hámátalakulás (meta pla sia) a tartalék sej tek bôl. Rendre három hét alatt az egész sebfelület fedetté válik. Gyakori, hogy a hámátalakulás nem teljes, a laphám nem válik teljessé, a felszínt éretlen laphám fedi. 96

11 A kolposzkópia alapjai (2. rész) Kolposzkóppal a kezelést követô napokban a vérzékeny sarjszövet (lásd alább) látható, amelyen csakhamar a hengerhámsejtek, majd a hámátalakulás is megfigyelhetô. Ha a hámátalakulás nem teljes, a felszínt éretlen laphám (átalakuló hám) borítja, amely enyhén ecetsavfehér lehet, és jóddal sem fes tô dik, sôt benne finom pontozottság, esetleg enyhe mozaikosság is elôfordulhat, visszamaradt CIN gyanúját keltve. 41. ábra Túlburjánzott sarjszövet a méh nyakon: élénkvörös színû, alaktalan kö tô szö vet-szaporulat, amely a kör nye ze té tôl élesen elkülönül SARJSZÖVET (GRANULATIO) A sarjszövet a sebgyógyulás alatt ke let ke zô, érdús kötôszövet gyulladásos sejtekkel. Néha túl nô a sebzésen (túlburjánzás, hyper gra nu la tio), és vöröses, alaktalan szövetszaporulatnak látszik, amely már érintésre is vérzik. Az alsó nôi nemi szervekben leginkább mûtétek (méh el tá vo lí tás) után a hüvelyboltozati hegvonalban, a fonalak mellett, ritkábban a méhnyakon hurok- vagy kúpkimetszést kö ve tô en keletkezik. Széles alapú, éles szélû szövetszaporulat, rendre szabad szemmel is látható. Rendkívül vérzékeny. Környe ze té tôl élesen elhatárolódik. Kolposzkópiai jellegzetessége nincs: szabálytalan küllemû, vérzékeny, vöröses szövetet látunk (41. ábra). ENDOMETRIOSIS A rendellenesen elhelyezkedô méh nyálka hár tya ritkán a hüvelyben, fôleg a boltozatban, többnyire a méhnyakra is ráterjedve a szeméremtesten is megtelepedhet, nemegyszer valamilyen helyi mû té tet kö ve tô en. A nyál ka hár tya szi ge tek a hám 42. ábra A hüvelyboltozatban kialakult, a méhnyakra is terjedô endo met- alatti kö tô szö vet ben vannak, a hám felettük ép, de a bevérzések miatt kékesen, máskor bar- sima, a felette lévô hám ép, a szélek rio sis. Feltûnô a kékes színe, a felszíne szabálytalanok násan el szí ne zô dött, az utóbbi mela no ma gyanúját keltheti. Az elváltozás csaknem mindig dudoros, a hámfelszín azonban sima, csupán követi a kötô szö veti egyenetlenségeket. A betegség nagyritkán áttörhet, átmeneti felszíni hiányosságokat okozva. Kol posz kóp pal az endo me triosist borító hámszövetet tanulmányozhatjuk (42. ábra). SUGÁRHATÁS (IRRADIATIO) A besugárzás a nyálkahártyákban megle pô változásokat idézhet elô: szokatlan, de nem kóros ér képzôd mé nyek halmozódását (43. ábra), hámszövetpusztítást, a hámsejtek átalakulását (sejthólyagcsák, sejtsorvadás, mérsékelt magnagyobbodás, sokmagúság, a sejtosztódások hiánya), kö tô szö ve te se dést stb. Ezek a besugárzott szerv, például a hüvely sorvadását, kimaródását, fekélyesedését, szûkületét okozhatják, de a szövetelhalás sem kivételes. A besugárzott szövet könnyen sérül és vérzik. Az erek falában hialin rakódik 43. ábra Sugárhatás. Besugárzás után legtöbbször különleges hajszálerek tömegét látjuk, ám mindegyik szabályosan képzôdött, nem tévesztendô össze a rákoknál látható kóros erekkel. A hám nagyon vékony, az erek ezért is tûnnek át olyan nagyon le, gyakori a vérrögösödés, érelzáródás vagy éppen értágulat és az endothelsejtek átalakulása (magnagyobbodás, szétfolyás, hólyagcsák [vacuola] képzôdése). Hasonló elváltozások a kötôszö veti sejtekben is bekövetkeznek, sarcoma gyanúját keltve. Ilyen átalakulások mellett a kolposzkópiai vizsgálat rendszerint nem értékelhetô. AZ ÚN. KOLPOSZÓPIAI NEVEZÉKTAN A kolposzkópiai leletek tárát 1975 óta az International Federation of Cervical Patho logy and Colposcopy (IFCPC) Nevezéktani Bizottsága (Nomenoclature Committee) foglalja rendszerbe, amelyet idôrôl idôre felülvizsgál és módosít. Ezt az osztályozást nevezzük kol poszkó piai nevezéktannak (colposcopic terminology). Az utolsót 2003-ban állították össze (12). A nemzetközi nevezéktan két részre tagolódik: az ún. colposcopic features (kolposzkópiai mintázatok) rendszerezésére és a kolposzkópiai vizsgálat ér tékel he tô sé gé re. A kettô alapvetôen más és más. A kolposzkópiai mintázatokat, jeleket az elôzô részben ismertettük, formáikat az 1. táblázatban (70. oldal az elsô részben) foglaltuk össze. Ebben a részben a kolposzkóppal fel is mer he tô szövetmintázatoknak értékelésük szerinti rendszerezését tárgyaljuk. A javasolt osztályozást a 5. táblázat mutatja. Ez a felosztás az érvényben lévô nemzetközi nevezéktan módosított változata (13). A kolposzkóppal megfigyelhetô szövetmintázatokat több csoportra oszthatjuk: az ép szövetekre jellemzôk, a többféle elváltozásban is elôfordulók, a rákra, rákelôzô állapotokra utalók és az egyéb mintázatok, jelek. Az ivarérett korú nôk lap-, henger- és átalakuló hámszövetén kívül élettaninak tekintjük a sorvadt laphámot és a hulló hár tyá so dást is, mivel az egyik az idôs nôk, a másik a várandósok szokásos hámszövete, továbbá az átmeneti sávban elôforduló nyílásokat és a Naboth-tüszôket. Ezeket az elsô részben már bemutattuk. A többértelmû mintázatok, jelek közé azokat soroljuk, ame lyekbôl nem tudunk megbízhatóan következtetni az elváltozás szö- 97

12 Bôsze P és munkatársai 5. táblázat Kolposzkópiai mintázatok, jelek osztályozása Élettani szövetmintázatok Többértelmû mintázatok, jelek Súlyos rákelôzô állapotra utaló mintázatok, jelek (ún. súlyos kolposzkópiai elváltozások) Rákra utaló mintázatok, jelek Egyéb szövetmintázatok A méhnyak elváltozásainak elhelyezkedése A hüvely elváltozásainak elhelyezkedése A kolposzkópiai vizsgálat értékelhetôsége Eredeti többrétegû, el nem szarusodó laphám Eredeti hengerhám Átalakulási sáv (1 3 forma)» Hengerhám» Átalakuló (metaplasiás) hám» Nyílások» Naboth-tüszôk Sorvadt (atrófiás) laphám Hullóhártyásodás (deciduosis) Halvány ecetsavfehéresség Finom pontozottság Finom mozaikosság Szarusodás (hyperkeratosis, leukoplakia) Jódnegativitás (iodine negativity) Kimaródás, fekélyesedés (erosio, ulcus) Földrajzi szél Durva pontozottság Durva mozaikosság Kifejezett ecetsavfehérség és/vagy szürkés, sárgás elszínezôdés Éles, egyenes szél Éles belsô határ Kóros erek (atypical vessels) Kialakult ráknál elôforduló egyéb mintázatok, jelek» Nagy elváltozás (a látható méhnyak >50%-a)» Egyenetlen felszín (növedékes vagy fekélyes)» Szürkés elszínezôdés» Kifejezett, felhányt szél» Szövetelhalások» Sérülékeny erek (vérzések, vértócsák)» A súlyos rákelôzô állapotok mintázatai Veleszületett átmeneti sáv Gyógyuló szövet Fokozott sarjképzôdés Hegyes függöly (condyloma acuminatum) Kezdeti és lapos HPV-fertôzés (9) Szokásos méhnyak-hüvely gyulladás (trichomonas, candida stb.) Polip Endometriosis Sugárhatás Hüvelyi tömlôk és hengerhámosodás (adenosis vaginae) stb. Az átmeneti sávban Az átmeneti sávon kívül Az átmeneti sávban és azon kívül Ráterjed a hüvelyre A méhszáj alsó ajkán, felsô ajkán, mindkettôn Mellsô, hátsó, jobb, bal hüvelyfal Felsô felében, alsó felében Hüvelyboltozatban A húgycsô alatt Az átmeneti sáv teljesen átnézhetô Az átmeneti sáv csak részben látható A vizsgálat nem értékelhetô veti szerkezetére. Például: a finom pontozottság/mozaikosság halvány ecetsavfehérséggel vagy enyhe CIN, vagy hámátalakulás következménye. A szarusodás (hyperkeratosis) folyamata ugyan egyértelmû, ám az alatta lévô, elfedett elváltozás többféle lehet. Sokféle elváltozás lehet jódnegatív, és a fekélyesedés hátterében is különbözôk húzódhatnak meg. A rákra, illetôleg a súlyos rákelôzô állapotokra utaló mintázatokat, jeleket különválasztjuk, és két csoportba osztjuk. Ezek alapján ugyan megbízhatóan véleményezhetünk, ennek ellenére a végsô kórismét mindig csak a szövettani vizsgálatból állapíthatjuk meg. Az ún. egyéb csoportba különbözô jóindulatú elváltozások kol posz kó piai rajzolatait soroljuk. Ezek közül egynek-egynek a mintázata sajátos is lehet, de más, mint a többi csoportra jellemzôk. BIZONYTALANUL ÉRTELMEZHETÔ KOLPOSZKÓPIAI LELETEK (TÖBBÉRTELMÛ MIN- TÁZATOK) Mint a 5. táblázatból látható, ebbe a csoportba hétféle jellegzetességet sorolunk. Ezek közül ötöt (halvány ecetsavfehérség, jódnegativitás, finom pontozottság/mozaikosság és a földrajzi szél) az elôzôekben már ismertettük. Idetartozik még az ún. fehérfolt (szarusodás), valamint a kimaródás/fekélyesedés. FEHÉRFOLT (SZARUSODÁS) A nemzetközi szakirodalomban a szarusodást hyperkeratosisnak nevezik (10. és 14/f ábra). A hyper kera to sis a bôr szarurétegének túlburjánzása. Ez a szakkifejezés a szeméremtest fokozott szaruképzôdésének jelölésére teljesen meg fe le lô; nem így a hüvely vagy a méhnyak szarusodásánál. Mind ket tôt ugyanis többrétegû el nem szarusodó laphám borítja, ekként fokozott szarusodásról egyiknél sem beszélhetünk; itt a szarusodásnak minden formája kóros. Helyesebb tehát a szarusodás és nem a fokozott szarusodás kifejezés alkalmazása. A régebbi irodalomban hazaiban, nemzetköziben egyaránt a leu ko pla kia (fehérfolt) találó megnevezés terjedt el. Az IFCPC ehelyett vezette be a hyperkeratosis elnevezést, jóllehet a leu kopla kia szakkifejezést továbbra is alkalmazzák, és találóbb is. A fehérfolt felismeréséhez, azonosításához a kolposzkópia nem szükséges (10/c, d és 14/f ábra). Ám elôfordul nagyon vékony szarusodás is, amely viszont csak kolposzkóppal fedez he tô fel. Hasznos lehet a kolposzkópia a fehérfolt környezetének megítélésében: van-e kóros hámelváltozás, vagy ép hámszövet határolja. A rendellenes szaruképzôdés többnyire valamilyen lap hám folya mat, például rákelôzô állapot, rák következménye, de ritkán környezeti (külsô) hatásra alakul ki, például méhsüllyedésnél. A szarusodás az alatta lévô hám szerkezetét elfedi kol poszkóp pal is csak a vaskos fehér szövetszaporulat látható, ezért minden esetben el kell távolítani szövettani vizsgálatra. KIMARÓDÁS, FEKÉLYESEDÉS (EROSIO, ULCUS) A régebbi irodalomban az erosio kifejezést lépten-nyomon alkalmazták, és általában 98

13 A kolposzkópia alapjai (2. rész) a hengerhám méhnyakra terjedését értették alatta a kezdeti hámátalakulással. Ebben az értelemben már nem használjuk; a felszínt ugyanis hám fedi, az erosio pedig kimaródást, kisebb-nagyobb hámhiányt jelent. Hasonló jelentésû volt a cervicalisatio (a hengerhámnak a méhnyakra kúszása) kifejezés, amely szintén elavult. Ugyancsak régiessé vált az epidermisatio szakszó, amely a mirigyhám mélyedéseiben (úgymond mirigyeiben) elôfor du ló laphámra utalt. A laphám a bemélyedésekben is hámátalakulásként jön létre, élettani folyamat. Hasonló szakszó még a hámlás (desquamatio); a kolposzkópiai nevezéktan ezt sem használja. Használatos viszont a nemzetközi irodalomban az ún. nem jellemzô vörös folt (non-characteristic red area) megnevezés, de az IFCPC hivatalos nevezéktanában ez sem található meg. A fekély (ulcus) több mint a kimaródás: a folyamat már a kö tô szö vet be is terjed. a c 44. ábra Kimaródás, fekélyesedés. a) Az ún. nem jellemzô vörös folt, körülírt kimaródás a méhnyakon. b) A méhszájon kisebb-nagyobb fekélyek. Az alsóajkon lévô a legkifejezettebb (nyíl). A fekélyek széle éles, felhányt, a felszín bemélyedt. c) Herpes simplex fertôzés okozta fekély, gyulladásos átalakulásokkal. A kép megtévesztésig a kialakult, fekélyes rákra emlékeztet, de a rákra jellemzô kóros erek hiánya útbaigazíthat b A kimaródást és a fekélyesedést is többféle betegség okozhatja: gyulladás (szokványos [például herpes simplex fertôzés] és saját sze rû [gümôkor, vérbaj stb.]), sérülés, hormonhiány, kémiai anyagok (például hüvelygyûrû), endometriosis, rák és így tovább. A gyulladásos kimaródások rendre többszörösek, a gyulladás egyéb jelei kísérik, míg a kémiai anyagok okozta fekélyesedések gyulladással nem társulnak; körülírtak, éles szé lû ek. Hasonlóak a sérülésbôl adódók, a hormonhiányból származók viszont zömében többszörösek, bevérzésekkel tarkítottak. Kolposzkóppal a hámhiányt, a szabadon lévô, élénkvörös, jellegzetes mintázat nélküli kötôszövetet látjuk (44. ábra). A fekélyekben sokszor gyulladásos szövetszaporulatok keletkeznek, és a szövetelhalások sem ritkák. Néha ijesztô képek alakulnak ki, elkülönítésük a ráktól nehéz lehet (44/c ábra). RÁKRA, SÚLYOS RÁKELÔZÔ ÁLLAPOTOKRA UTALÓ KOLPOSZKÓPIAI LELETEK Az elôzôkben ezekrôl is részletesen szóltunk, itt ismét hangsúlyoznunk kell, hogy szövettani vizsgálatra mindig szükség van. Egyetlen mintázat, jel sem kizárólagos, mégis nagyon lényegesek, hiszen belôlük a betegséget, kiváltképp, ha együttesen láthatók, nagyon is valószínûsíthetjük. A leginkább kór jel zô a kóros ér, amelyet jóllehet nagyritkán, például a méhnyak gû mô kor ban is elô for dul a gyakorlatban csaknem mindig egyedül a ráknál látjuk. EGYÉB KOLPOSZKÓPIAI LELETEK Ebben a csoportban sokféle és nagyon különbözô jóindulatú elváltozást találunk. Egy osztályba foglalásuk elvi alapja az, hogy közvetlenül egyik sincs kapcsolatban a rákkal, a rákelôzô állapotokkal, vagyis a kol posz kó pia alkalmazási elvének és gyakorlatának a lényegével. Felsorolásuknál teljességre nem törekedhettünk, csupán a nô gyó gyá szati gyakorlatban meg je le nô ket tüntettük fel; korábban mindegyiket külön részleteztük. A KOLPOSZKÓPIAI VIZSGÁLAT ÉRTÉKELÉSE A kolposzkópiai vizsgálat ér té kel he tô sé gé nek feltüntetése is a kolposzkópiai nevezéktan része. A kol posz kó piai vizsgálat lényegében akkor megfelelô, ha az egész elváltozást vagy azt a területet, amelyen az elváltozás kialakulhat, teljesen látjuk, kolposzkóppal hiánytalanul átnézhetjük. Ám a kolposzkópia akkor is hasznos, ha ez nem lehetséges. Nem értékelhetô a kolposzkópiai vizsgálat, ha a méhnyak nem hozható látótérbe, vagy olyan súlyos elváltozásoknál, amelyek durván megváltoztatják a hámszövetet, például sérült hám, kifejezett gyulladás stb. A MÉHNYAK KOLPOSZKÓPIAI VIZSGÁLATÁNAK ÉRTÉKELHETÔSÉGE A IFCPC nevezéktana megkülönböztet ún. megfelelô és nem meg fe lelô kolposzkópiai vizsgálatot (satisfactory és unsatisfactory colposcopy), attól függôen, hogy az elváltozás egésze vagy az elváltozás kialakulási területe, azaz az egész átmeneti sáv (transzformációs zóna) teljesen tanulmányozható-e, vagy sem. Az utóbbinál a vizsgálatot nem tartják megfelelônek. Az IFCPC nevezéktanának a megfelelô és nem megfelelô kolposzkópiai vizsgálat szerinti osztályozása a kolposzkópiának mint további vizsgálatnak (triage) a gyakorlatán alapszik. Abból indul ki, hogy ha az egész átmeneti sáv (vagy az elváltozás egésze) nem látszik, a legsúlyosabb elváltozás helyét nem lehet biztonsággal meghatározni, következésképpen nem biztos, hogy a kimetszett mintából a betegséget pontosan kórismézhetjük. Más fe lôl, ha az átmeneti sáv teljesen a látótérben van, és a kolposzkóppal épnek látszik, a kóros hámeltérés elôfordulása gyakorlatilag kizárható. A kolposzkópia negatív elôrejelzô értéke (negative predictive value) nagyon jó. A nem megfelelô kolposzkópia az átmeneti sáv teljesen nem hozható látótérbe az ivarérett korúaknál a 20 25%-ot, idôsebbeknél a 60 70%-ot is elérheti. 99

14 Bôsze P és munkatársai A kolposzkópia azonban akkor sem értéktelen, ha az egész átmeneti sáv, illetôleg az egész elváltozás nem látszik, hiszen a kóros eltérés olyankor is felismerhetô, ha csak a méhnyak külsô részén lévô részét látjuk, és fordítva, az ép méhnyakfelszín azt sugallja, hogy a sejtkenettel felfedezett elváltozás csak a nyakcsatornában lehet. A szokványos, azaz a nôgyógyászati vizsgálat részét képezô kolposzkópiánál a célzott kimetszés elve sem szempont. A hazai gyakorlatban a megfelelô és nem megfelelô kol poszkó piai vizsgálat szerinti osztályozás nem is terjedt el; de hogy az átmeneti sáv teljesen látszik-e, vagy sem, azt a leletben fel kell tüntetni, sôt célszerû a vizsgálat értékelhetôségét is ekként megadni: az átmeneti sáv teljesen átnézhetô, az átmeneti sáv csak részben látható, a vizsgálat nem értékelhetô. A HÜVELY ÉS SZEMÉREMTEST KOLPOSZKÓPIAI VIZSGÁLATÁNAK ÉRTÉKELÉSE A méhnyakhoz hasonló megfontolások a hüvely kolposzkóppal látott elváltozásainak az értékelésében értelemszerûen nincsenek, hiszen nincs átmeneti sáv. Nehézséget az elváltozás feltárása okozhat. A szeméremtest kolposzkópiája bizonytalan. A KOLPOSZKÓPIAI PONTRENDSZEREK A kolposzkóppal látottak véleményezése bizony sokszor egyéni: a véleményezôk azokat nemegyszer eltérôen ítélik meg, sôt egyazon vizsgáló véleménye is különbözhet az elváltozás ismételt vizsgálatakor. A leletnek, a betegség súlyosságának tárgyszerûbb megítélésre többféle pontrendszert (colposcopic index) dolgoztak ki. Ezek a kol posz kó piai mintázatok és jelek számszerûsítésén alapulnak. Pontértékekben megadva különböztetnek meg enyhe, közepes és súlyos elváltozásokat, hangsúlyozva a két szélsô csoport alkalmasságát a mindennapi munkában. A legelterjedtebb a Reid-pontrendszer (Reid Colposcopic Index, RCI) (14). A Reidpontrendszer négy kolposzkópiai jellemezôt elemez, 0 2 pontértékekkel (6. táblázat). Ennek a pontrendszernek csonkított változatát is megalkották, a jódfestôdést hagyták ki. Sajnos a gyakorlatban egyik sem alkalmazható teljes biztonsággal, nem is terjedtek el széles körben. A szakemberek ugyanazt az elváltozást el té rô en pontozták, de a pontszámok az elváltozás újraértékelésénél is különböztek (15). Hasonlóan, más pontrendszerek, mint például a Coppleson Pixley-osztályozás, sem váltak be (16). Igyekeztek még az ecetsav hatására be kö vet ke zô fehéresedést is számszerûsíteni, ám ez sem terjedt el. A KOLPOSZKÓPIA HELYE A BETEGEK KÖVETÉSÉBEN A kol poszkóp a legfontosabb a méhnyakmûtétek utáni ellenôrzéseknél, elsô sor ban a rákelôzô elváltozások kezelését követôen. A méhnyak felszínén visszamaradt vagy újonnan keletkezett CIN/AIS kolposzkóppal azonnal felismerhetô és szemmel tartható. Kivált elônyös a kolposzkópiai vizsgálat, ha az elváltozást nem teljesen az épben metszettük ki; jóllehet a nyakcsatornai szélnél megmaradt eltérések a kolposzkóppal nem láthatók. A méh nyakmû té tek ellenôrzô vizsgálatánál elôforduló finom pontozottság 6. táblázat A Reid-pontrendszer Elváltozás Pont Kolposzkópiai lelet Szél 0 Szabálytalanul hullámos, összevissza Alig észrevehetô Az átmeneti sávon túlterjed Társelváltozással kapcsolódik 1 Éles, szabályos (egyenes) 2 Felhányt, szakadozott, belsô határok Szín 0 Fényes, hófehér Alig észrevehetô ecetsavfehérség 1 Fénylô szürkés 2 Kifejezett, vaskos ecetsavfehérség Kagylósárga Erek 0 Egyforma, szûk, faágszerû Halvány pontozottság/mozaikosság 1 Felszíni erek nem látszanak (ecetsavas ecsetelés után) 2 Kifejezett pontozottság/mozaikosság, tágult erek Lugol-festôdés 0 Mahagónibarna Nagyon enyhe jódnegativitás 1 Jódfoltosság Jódhalvány 2 Mustársárga szín Kifejezett jódnegativitás Értékelés: 0 2 (HPV/CIN1), 3 4 CIN1/2, 5 8 CIN2/3. Az elsô három elem értékei az ecetsavas ecsetelést követô állapotra vonatkoznak a téves leletek leggyakoribb forrása: visszamaradt elváltozás gyanúját keltheti, holott csaknem mindig a sebgyógyulás részeként keletkezô hámátalakulás (metaplasia) következménye. A hüvelyboltozat az egyszerû vagy kiterjesztett méheltávolítással kezelt daganatok kiújulásainak a leggyakoribb helye. Éppen ezért sokan az ellenôrzéseknél errôl a területrôl rendszeresen vesznek sejtkenetet, noha csak kivételesen szükséges. Ha a boltozat jóddal festôdik (jódpozitív), a kiújulás gyakorlatilag kizárható. A jóddal nem vagy bizonytalanul festôdô, körülírt terület kol posz kóp pal jól szemügyre vehetô: kiújulásnál ecetsavas ecseteléssel a rák és a rákelôzô állapotok kolposzkópiai jellegzetességei észrevehetôk. Ilyenkor a sejtvizsgálatra is szükség lehet. Szokásosan kenetet egyébként csak a látótérbe nem hozható területekrôl (hüvelytasak, ún. dog ears) vegyünk, hat-tizenkét hónaponként. Elônyös még az, hogy ellentétben a kenetvétellel kolposzkóppal az egész hüvely vizsgálható. Hasznos lehet a kolposzkópia a szeméremtest-betegség miatt kezeltek, illetôleg a szeméremtesti bôrbetegségekben szen vedôk követésénél is: alkalomadtán a részletek tanulmányozása kol posz kóp pal sokat segíthet. A KOLPOSZKÓPIA GYAKORLATI ALKALMAZÁSA A kol posz kó pia alkalmazásának két formája terjedt el a világban: 1. A nyugati országokban és azok követôiben a kóros kenetek és/vagy a nagy kockázatú HPV-pozitivitás, illetve a nemi szerveken látható gyanús elváltozások kivizsgálásának, az 100

15 A kolposzkópia alapjai (2. rész) ún. triage-nak, elsô lépése. Ez azt jelenti, hogy azokat a nôket, akiknek rákszûrési eredménye kóros elváltozásra utal, kol posz kó piai vizsgálatra utalják. Erre a nemzetközi irodalom a referral colposcopy megnevezést használja; magyar meg fe le lô je nem alakult ki, még leginkább a triage-kol poszkó pia megjelölést olvashatjuk. Esetleg irányított kol posz kópiá nak ne vez he tô. A kolposzkópia ebben a gyakorlatban tehát további vizsgálat; szûrésre nem alkalmazzák. 2. Közép- és Kelet-Európában, valamint néhány más országban a kolposzkópia a nôgyógyászati vizsgálat része ezt nevezzük szokványos kolposzkópiának, és így a méhnyakrák szûrésére is alkalmazzuk. KOLPOSZKÓPIA MINT TOVÁBBI VIZSGÁLAT (IRÁNYÍTOTT KOLPOSZKÓPIA) A kolposzkópiára utalás javallatait a 7. táblázat foglalja össze. A kóros szûrési eredmény és/vagy a gyanús rendellenesség további vizsgálatánál a kolposzkópia legfontosabb célja: a) a rák (az alaphártya áttörésének) kizárása, b) a legsúlyosabb elváltozás, azaz a mintavétel helyének a meghatározása; a méhnyaknál rendre az átmeneti sávon belül. 7. táblázat. A kolposzkópiai vizsgálatra utalás javallatai Kóros sejtelváltozások: LSIL, HSIL, ASC-H, ASC-US + nagy kockázatú HPV, kóros mirigysejt (AGCs, AIS), rákra utaló sejtelváltozás, két ASC-US-kenet egy év különbséggel levéve Ismételten nem értékelhetô sejtkenet Nem bakteriális eredetû (negatív tenyésztési eredmény) méhnyakgyulladás, véres méhnyakváladék A hüvely vagy a szeméremtest HPV-betegsége, például függöly DES okozta hüvely-méhnyak rendellenesség Szövettani vizsgálatra a mintát a legsúlyosabb elváltozásnak meg fe le lôen kell venni; innen vágnak ki. A legsúlyosabb elváltozás helyét, vagyis a mintavételét, a kolposzkóppal határozzák meg, ezért nevezzük az ilyen mintavételt kolposzkóppal irányított kimetszésnek (colposcopically-directed biopsy). A kol poszkóp pal irányított kimetszett minta szövettani vizsgálata képezi a további kezelés alapját. Ez a megközelítés alapvetôen feltételezi, hogy a kivágást a legsúlyosabb elváltozásnak megfelelôen végezzük, vagyis hogy a kivágott kicsiny méhnyakrész szövettani vizsgálatával a betegséget pontosan kórismézhetjük, a legsúlyosabb elváltozást felismerjük. Miután a kóros leletek miatt kol posz kó piá ra utalt betegeknél csaknem mindig kimetszést is végeznek szövettani vizsgálatra, ezt a gyakorlatot találóbban kol posz kó pia és mintavétel -nek nevezhetjük. A rák, vagyis a ráksejtek betörése a hám alatti kötôszövetbe (storma), ha az elváltozás szabad szemmel nem egyértelmû, kol posz kóp pal sem ítélhetô meg biztonsággal, ámbár jóval nagyobb való szí nû ség gel. A kolposzkópia és a mintavétel gyakorlata a kolposzkópiai képzés mellett megkívánja a kimetszés módszereinek a megtanulását, a vérzés ellátását és a fájdalomcsillapítást, az asszony szorongásának az oldását, továbbá a szövettani lelet értékelését és az erre alapozott betegellátás irányelveit. Ezek az irányelvek a Nô gyó gyá sza ti Onkológia korábban megjelent köz le mé nyeiben olvashatók (17). A megfelelô fájdalomcsillapítás, szorongásoldás nagyon-nagyon hangsúlyozandó: ha a mûtét fájdalmas, és az asszony nyugtalan, túlzottan ideges, az ellenôrzésekre is idegesen vagy egyáltalán nem jön. Az ellenôrzô vizsgálatok je len tô sé gé nek és a kórokozó HPV-fertôzések természetének részletes elmagyarázása is alapvetô. Lényeges hátulütôje a kolposzkópia e szerinti alkalmazásának a várakozás: 1. várakozás a sejtvizsgálat eredményére, amely azonban rendre legfeljebb egy hét; 2. várakozás a kolposzkópiai vizsgálatra: a betegelôjegyzés több hét is lehet; 3. várakozás a mintavétel szövettani vizsgálatának az eredményére, amely további egy-két hetet vehet igénybe. A várakozás alatt az asszonyok óhatatlanul izgulnak, szorongnak, búskomorrá is válhatnak. A legrosszabbak a kolposzkópiai vizsgálatra várakozás hetei: a beteg tudja, hogy valami baja van vagy lehet, hiszen a kenet nem negatív, és fél a vizsgálattól, a várható mûtététôl (mintavétel) stb. A felmérések szerint ezek a hetek, minden igyekezet (felvilágosítás, ismertetô füzetek, vetítéses tájékoztatás stb.) ellenére szorongásokkal, feszültséggel, aggódással, önemésztéssel telnek (18). Az elmúlt évtizedben kétségekrôl is beszámoltak, arra utaltak, hogy a kolposzkópia, bizony az esetek akár felében sem volt alkalmas a kimetszés megfelelô irányítására, a legsúlyosabb elváltozás felismerésére (18); következésképpen ezeket a betegeket nem kezelték megfelelôen. Új vizsgálatok beépítését, például a nagy kockázatú HPV-meghatározást, javasolják. A biztonság javítására a nyakcsatorna kikaparását (endocervicalis curettage) is elvégezik ellentmondó eredménnyel, és elôtérbe került a több hely rôl végzendô kimetszés, például a méhnyak mindegyik negyedébôl. Ezek részletezése túlmutat ennek az összefoglalónak a keretein. A SZOKVÁNYOS KOLPOSZKÓPIA A nôgyógyászati vizsgálat részeként a kolposzkópiát alapvetôen a méhnyak és alkalmasint a hüvely rákelôzô állapotainak és rákjának felismerésére, tehát mint szûrô módszert használjuk, továbbá valamely ész re vehetô, alsó nemi szervi elváltozás részleteinek a tanulmányozására. Az IB-stádiumú méhnyakrák felfedezése rendszerint szabad szemmel is egyértelmû, nem ritka azonban, hogy csak kol posz kóp pal lehetséges. Az IA-stádiumot azonban csak kolposz kóp pal vizsgálva gyaníthatjuk, és a szövettani vizsgálattal állapíthatjuk meg. A méhnyakrákszûrés hazai irányelveit, amely a kol posz kó piai szûrést is magában foglalja, már megjelent közleményekben részleteztük, ismétlésük felesleges lenne (19). A nôgyógyászati vizsgálat részét képezô kolposzkópiának számos elônye van. 101

16 Bôsze P és munkatársai A VÁRAKOZÁSI IZGALOM ELKERÜLÉSE Az egyik legjelentôsebb elôny az azonnali vizsgálati eredmény. Ennek következtében el kerül he tô a triage részét képezô kolposzkópiára utaltnak a várakozási izgalma: a néhány hetes várakozás alatti idegesség, szorongás, tépelôdés. MEGNYUGTATÁS Ha az egész átmeneti sávot látjuk, és nincs benne kóros elváltozás, a vizsgált nôt biztosíthatjuk, hogy a szûrés eredménye negatív, kiváltképp, ha a sejtvizsgálat is negatív. Ilyenkor a súlyos rákelôzô állapot akkor is csaknem biztonsággal kizárható, ha a kenet bizonytalan (AS-CUS), vagy enyhe eltérést (LSIL) mutat. ÚTBAIGAZÍTÁS Ha az egész átmeneti sávot látjuk, és nincs benne kóros, ugyanakkor a kenetben súlyos eltérés észlelhetô (HSIL, AIS), felmerül az álpozitivitás lehetôsége, avagy kóros mirigyhámsejteknél az, hogy az elváltozás a nemi szervek felsôbb részeiben (méhtest, méhkürt, petefészek) van. A TÉVESEN NEGATÍV SZÛRÉSEK SZÁMÁNAK CSÖKKENTÉSE Kolposzkóppal a rákelôzô állapotok sokszor már akkor is felismerhetôk, amikor a kenetekben eltérés még nem látszik, ám az sem ritka, hogy a kóros sejtek elkerülik a vizsgáló figyelmét, avagy nem kerülnek a tárgylemezre (hamisan negatív szûrés). Ilyenkor a kol posz kó piai lelet utal a tévedésre, és a hiba kiküszöbölhetô. A KEZELÉSI TERV GYORS MEGHATÁROZÁSA Amikor a sejtkenet vizsgálatának eredményét megkapjuk, és ha abban tisztázást, beavatkozást igénylô eltérések vannak, a kezelésrôl azonnal dönthetünk, mivel a kolposzkópiai vizsgálat eredménye ismert; nem kell beutalás és várakozás a kolposzkópiára. JÓ LEHETÔSÉG A JÓINDULATÚ BETEGSÉGEK, ELTÉRÉSEK, AZ ÉLETTANI VÁLTOZÁ- SOK ÉS A KORAI RÁKELÔZÔ ÁLLAPOTOK KOLPOSZKÓPIAI TANULMÁNYOZÁSÁRA Ennek elônye a tapasztalatszerzés: összehasonlítási alap, amelylyel a súlyos elváltozások könnyebben felismerhetôk. Az irányított kol posz kó pia gyakorlatában a vizsgálók leginkább a súlyos rákelôzô állapotok és a korai rák eseteit látják, a kezdeti elváltozásokat folyamatában nem vizsgálják. A KÓRISMÉZÉS SEGÍTÉSE Bármely szemmel látható növedék vagy hámhiány, hámeltérés az alsó nôi nemi szerveken kolposzkóppal részleteiben látható; ez elôsegíti az azonosítását, úgy, hogy nagyobb valószínûséggel alkothatunk véleményt, választhatjuk meg a helyes kezelést, illetôleg kerülhetjük el a szükségtelent. A SZEMÉREMTESTI/HÜVELYI BETEGSÉGEK KEZELÉSÉNEK IRÁNYÍTÁSA A szeméremtest és/vagy hüvely nehezen körvonalazható elváltozásainak kimetszésénél, helyi kezelésénél a kolposzkóppal pontosan megállapíthatjuk a betegség határát, és ekként a kezelését is, csökkentve a szövôdményeket és a túlkezeléseket. Az efféle elváltozásokat a nyugati országokban is rendszerint a nô gyó gyá szok kezelik anélkül, hogy a betegeket kol posz kópiá ra utalnák. A kezelésnél ekként csak a szemmel látottakra hagyatkoznak. A BETEGSÉGEK, ELTÉRÉSEK ALAKULÁSÁNAK TANULMÁNYOZÁSA A jóindulatú vagy a nem súlyos rákelôzô állapotok folyamatos figyelése kolposz kóp pal elôsegíti az ilyen rendellenességek lefolyásának megismerését, annak minden elônyével, például, hogy szükséges-e kezelés, vagy nem, és ha igen, az elváltozás melyik szakaszában. A SEJTKENETEK ÉRTÉKELÉSÉNEK SEGÍTÉSE A sejttanászoknak sokszor fôleg nem egyértelmû elváltozásoknál nagy segítség a kolposz kóp pal látottak ismerete: a lehetôségek közül ennek alapján könnyebben dönthetnek. OLCSÓ Egyetlen számottevô költsége a kolposzkóp ára, ámde ez jócskán megtérül, mert a kolposzkópiai vizsgálatra külön nincs kiadás. A kolposzkópiai vizsgálat a triage gyakorlatát folytató országokban egyébként rendkívül költséges. A BETEGEK MEGBÍZHATÓ KÖVETÉSE A rákelôzô állapotok, daganatok, kivált a rosszindulatúak, kezelése után a betegeket folyamatosan ellenô riz zük, úgymond nyomon követjük a kiújulások megelô zé se, korai felismerése végett. Hurok- vagy kúp ki met szés után bár egyértelmûen nem fogalmazták meg a kol posz kóp a triage -elvek szerint is szükséges a betegek ellenôr zé sé hez. Ez jobbára kétszeri vizsgálattal jár: miután a kezelést végzô nôgyó gyász ellenôrizte a beteget, kolposzkópiára utalja; ámbár az is lehet, hogy csak a kolposzkópiát végzô orvos látja a beteget, a keze lô or vo sa nem. Egyszerûbb a helyzet, ha a mûtétet és a kol posz kó piai vizsgálatot is ugyanaz az orvos végzi. ÖSSZEGZÉS A kolposzkóppal látható mintázatok és jelek voltaképp szövetrajzolatok, amelyek a szövetek fényelnyelôdésének és visszaverôdésének következtében alakulnak ki; a hámszövet, az alatta lévô kötôszövet és az erek szerkezeti változásainak a tükrei. A módszernek ez a lényege: csupán tükrözi a szöveti átalakulásokat, azokat nem közvetlenül vizsgálja, vagyis nem szövettani vizsgálat, következésképpen a biztonsága is elmarad attól. Alkalmazásánál ezt kell szem elôtt tartani, ne várjunk többet tôle. A kolposzkópiai mintázatok zömükben szabad szemmel nem láthatók, ebbôl adódódik, hogy a kolposzkópia a nô gyó gyá szati vizsgálat elônyös kiegészítôje. Az ép és a kóros (CIN, AIS, rák) elkülönítésének alapja a hámon belüli szerkezeti átrendezôdés, a sejtátalakulás és a rendellenes ér kép zô dés miatt megváltozott fényvisszaverôdés. A leglényegesebb mintázatok a pontozottság, a mozaikosság, az ecetsavfehérség és a kóros érformák, de a lelet értékelésénél az elváltozás felszínét, határait, színeltéréseit (kolposzkópiai jelek), vagyis a kol posz kó piai jeleket is figyelembe kell venni. Ezek együttese formálja a véleményt. A legnehezebb az átalakuló hám (meta pla sia) és az enyhe CIN elkülönítése, ám ennek gyakorlati következménye vajmi kevés. Sokkal fontosabb a súlyos hámbeli elváltozások felismerése, ez a vizsgálatok túlnyomó részében lehetséges is. A kolposzkóppal látottak értékelése meglehetôsen sze mélyfüg gô, kiváltképp a rákelôzô állapotok súlyosságának meg- 102

17 A kolposzkópia alapjai (2. rész) ítélésében. Több felmérés is kiábrándítóan kimutatta, hogy ugyanazt a kol posz kóp pal látható képet tapasztalt szakemberek meg le he tô sen elté rô en értékelték; a vizsgálók közötti eltérés (inter ob ser ver variation) tehát jelentôs, de egyazon vizsgáló ugyanazt a képet, napokkal, hetekkel késôbb újra megnézve, sem értékelte azonosan (intraobserver variation). Mindez azonban csak arra utal, hogy a kolposzkópia minden igyekezet ellenére nem szám sze rû sít he tô, nem százszázalékosan egyér tel mû vizsgáló módszer, hanem alapvetôen tájékoztató jel le gû, és mint ilyen a gyakorlatban rendkívül hasznos, a nô gyó gyá szati, a sejtvizsgálat, a HPV-meghatározások stb. nagyszerû kie gé szí tô je. Meg gyô zô dés sel bátorítunk mindenkit, hogy a nô gyó gyá sza ti vizsgálathoz a kol posz kó piát is vegye igénybe. Erô fe szí té sei sokszorosan megtérülnek; a kol posz kóp a nô gyó gyász barátja. A fentiekben a kolposzkópia alapjait vázoltuk, igyekezve a módszer elsajátításához szükséges elvekre rámutatni: miként lehet a kol posz kóp pal látottakat egyszerûen értelmezni, éssze rû en megtanulni és visszafogottan értékelni. A kol poszkó piá ról könyvek jelentek meg, kézi és oktatók egyaránt, ám ezek sû rí tett mondanivalója, amely a kolposzkópiai ismeretek elsajátításához szükséges, nem több, mint az itt összefoglaltak. A kezelési elvek, útmutatók ismertetésére bennük a kol posz kó pia helyére nem térhettünk ki, nem ez volt a cél. Végezetül hangsúlyozzuk, hogy kolposzkópiai vizsgálat csak egyféle van, és független attól, hogy a triage részeként vagy szokványosan, a mindennapi nôgyógyászati vizsgálatainkban alkalmazzuk. MEGJEGYZÉS Az ábrák az elsô részben találhatók (NOK 2010;15:65 82). HELYREIGAZÍTÁS Az elsô részben (NOK 2010;15:65 82) a 4/e ábrán látható jelölés téves. A hibáért elnézést kérünk. IRODALOM 9. Bôsze P, Syrjänen KJ. Tissue based classification of HPV infections of the uterine cervix and vagina (mucosal HPV infections). Eur J Gynaecol Oncol 2010,31:in press. 10. Yang B, Pretorius RG, Belinson JL, Zhang X, Burchette R, Qiao YL. False negative colposcopy is associated with thinner cervical intraepithelial neoplasia 2 and 3. Gynecol Oncol 2008;110: Jeronimo J, Massad LS, Schiffman M. Visual appearance of the uterine cervix: correlation with human papilloma virus detection and type. Am J Obstet Gynecol 2007;197: Walker P, Dexeus S, De Palo G, et al. International terminology of colposcopy: an updated report from the International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy. 13. Bôsze P. Terminologia Colposcopica: a personal perspective. (Meg jele nés alatt.) 14. Reid R, Scalzi P. Genital warts and cervical cancer: VII: A improved colposcopic index for differentiating benign papillomaviral infections from high-grade cervical intraepithelial neoplasis. Am J Obstet Gynecol 1985;153: Etherington IJ. Colposcopic appearences of CIN. In: Bôsze P, Luesly D. (eds) EAGC Course Book on Colposcopy. Primed-X Press, Budapest, Coppleson M, Pixley E. International Colposcopic terminology. In: Coppleson M. (ed.) Gynaecological Oncology. Churchill Livingstone. Edinburgh, 1992;1: Bôsze P. A méhnyakrák szûrése és megelôzése: hagyomány és új irányzatok. Nôgyógy Onkol 2008;13: Chase DM, Kalouyan M, DiSai PhJ. Colposcopy to evaluate abnormal cytology in Am J Obstet Gynecol 2009; doi: /j.ajog Bôsze P, Göcze P, Hernádi Z, Pap Károly, Ungár L. A méhnyakrák szû ré sé nek szempontjai: hazai irányelvek. A Szülészeti és Nôgyógyászati Szakmai Kollégium útmutatója. Nôgyógy Onkol 2009;11 7. Amely nemzetnek nyelve nincs, annak nincs hazája, csak szállása; nincs hazafisága, mert nincs hazája; és csak a szerencsés idônek tulajdoníthatja, hogy az ilyen nem nemzetet, hanem csoportot más nagy nemzet el nem nyeli. [ ] A nyelv köti az embereket egy olyan nemzeti testté, melynek a politika vészei nem árthatnak. Nyelvünk nélkül egyenként ingadozó, gyökereket nem verhetô, gyenge nádszálak vagyunk, melyeket a politikának legkisebb szelei kitekerhetnek; szóval, a nyelv lelke a nemzetnek. Szükséges tehát fôképpen nyelvünket a lehetô tökéletességre hoznunk; ha csak mindörökké meg nem akarunk, a becsmérezés szerint, maradni egy vélekedéseink, szokásaink, indulataink, vallásaink, nyelveink által széjjelszaggatott, lelketlen, egyenetlen, viszálykodó s mellette mégis nemzeti büszkeséggel nevetségesen felfújt embercsoport más nagy lelkes nemzetek csúfja. (Kisfaludy Sándor, 1801) 103

18 A sejtkapcsoló fehérjék, kiemelten a claudinok mint kórismézési jelzôk és kezelési célpontok a nôgyógyászati daganatokban SOBEL GÁBOR DR., 1 KISS ANDRÁS DR., 2 SZABÓ ISTVÁN DR., 1 SCHAFF ZSUZSA DR. 2 1 II. Sz. Szülészeti és Nôgyógyászati Klinika, 2 II. Sz. Patológiai Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest BEVEZETÉS A hámszövet szervezôdésében az egyes sejtek közötti kapcsolatok meghatározó fontosságúak, és ezek fellazulása számos megbetegedésben, kiemelt fontossággal a daganatokban, gyakori jelenség. A sejtek közötti kapcsolat létrehozásában több ún. sejtkapcsoló szerkezet vesz részt. A leginkább felszínirányú elrendezôdésben az ún. szoros kapcsolat (tight junction TJ), majd a ragasztó kötelék (adherens junctio), végül a desmosomák következnek (1). Ezeket a struktúrákat meghatározott arányban és összetételben különbözô fehérjék alkotják. Az összetevô fehérjemolekula-családok különösen az utóbbi években kerültek az érdeklôdés középpontjába, ugyanis eltéréseik számos daganatban kimutathatók, és közülük néhány esetleges kezelési célpontként is felvetôdhet. A sejtkapcsoló fehérjék felfedezése, szerkezetük megismerése a közelmúltban történt meg. A TJ bonyolult kapcsolatában különösen fontosak, mintegy a gerincet alkotják az ún. claudinok, amelyeket egy japán munkacsoport fedezett fel 1998-ban, és azóta 24 formáját azonosították emberben (2). A különbözô hámszövetek egyes sejtjei több claudinformát tartalmaznak, a clau din min tá zat pedig igen állandó és jellegzetes a sejtre és a szövetre nézve. Azon túlmenôen azonban, hogy a TJ-fehérje összetétele megszabja a sejtkapcsolat szorosságát, gátat képez a folyadék- és az ionáramlás számára, így befolyásolja a sejthártyán keresztüli átáramlást, valamint a sejten belüli jelátvitel folyamatában is részt vesz. Érthetô tehát, hogy a daganatkutatók újabban különös figyelemmel fordulnak ezen fehérjék szerepének a kutatása felé, és igyekeznek tisztázni azt, hogy milyen szerepet töltenek be egyes daganatok keletkezésében és növekedésében. Emellett különösen nagy figyelmet keltettek azok az észlelések, amelyek ezeknek a fehérjéknek csökkent vagy éppen fokozott ter me lô dé sét írták le egyes daganatokban, ugyanis fel ve tô dött, hogy a felhasználhatók lennének egyes daganatok Levelezési cím: Dr. Schaff Zsuzsa II. Sz. Patológiai Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest 1091 Budapest, Üllôi út 93. Telefon: (36-1) /53430 E-posta: schaff@korb2.sote.hu korai kimutatására (3 5). Az egyik terület, ahol a legfigyelemreméltóbb megfigyelések születtek a claudinok elváltozásaira vonatkozóan, éppen a nôgyógyászati daganatok (6 7). A daganatok korai felismerése különösen fontos, hiszen jelenleg kb. 10,9 millió új esetet és 6,7 millió rákkal kapcsolatos halált tartanak nyilván a statisztikák, továbbá 24,6 millóan élnek daganatos megbetegedéssel világszerte (8). A leggyakoribb tüdôrák után az emlô rák következik, amelyet szorosan a vastag- és a végbélrák követ, míg a rákhalálozásban világszerte elsô helyen ugyancsak a tü dô rák áll, amelyet a gyomorrák és a májrák követ (8). A nô gyó gyá sza ti daganatok is többnyire igen elô ke lô helyet foglalnak el a statisztikai adatokat összeg zô jegyzékekben. Az egyes évek adatait elemezve azonban a helyezések változnak. Így 2002-ben a méhnyakrák gyakoriságban a 2. helyen állt világszerte (8), míg 2008-ban a 3. helyet foglalta el a nôk között (9). Lényeges földrajzi különbségek ész lel he tôk azonban az elôfor du lá sok ban, és ez különösen érvényes a méhnyakrákra. Míg a világ elmaradottabb területein az elô for du lá sa nagyon magas, a fejlettebb országokban, beleértve hazánkat is, a gyakorisága és a halálozás is alacsonyabb. Kásler és Ottó (10) összefoglalásának a Nemzeti Rákregiszterre alapozott adatai szerint hazánkban a méhtest, a petefészek és a méhnyak daganatai a 6 8. helyet foglalják el a nôk között, és ez 2006-ban 1291, 1276, illetve 1135 új esetet jelentett. A halálozási sorrendet tekintve a petefészekrák vezet a nôk nél (612 eset), ezt a méhnyak- (416 eset) és a méhtestrák (375) követi a 2005-ben összegzett adatok alapján (10). Ezek a nemzetközi és hazai statisztika adatok azt az ismert tényt támasztják alá, miszerint a kor sze rûbb szû rô mód sze rek, a fejlettebb eljárások és a korai kórisme, valamint a sikeresebb kezelés elô se gít he tik a daganatok gyakoriságának és eredményesebb kezelésének a le he tô sé ge it. Ezt szolgálja a számos új vagy újonnan felismert da ga nat jel zô (tumor marker) alkalmazása, illetve olyan célpontok keresése, amelyek sikeresen felhasználhatók lehetnek egyes daganatok kezelésében. A fentiek alapján az egyik ígéretesnek mutatkozó új fehérjecsaládot a TJ-fehérjék jelentik, ezek közül is kiemelten a claudinok, amelyek jelentôségét, felhasználhatóságát a következôkben foglaljuk össze (1. táblázat). Nôgyógyászati Onkológia 2010; 15:

19 Schaff Zs és munkatársai 1. táblázat Claudinok expressziója, fel- vagy leregulációja nôgyógyászati rákokban Szövet Claudinexpresszió Irodalom Cervix Normalis hám 1, 2, 4, 7 kimutatható (3) CIN/CIS 1, 2, 4, 7 fokozott (3, 15) Invazív carcinoma 1, 2, 4, 7 fokozott (3, 15 16) Endometrium Normalis mirigyhám 1, 2, 3, 4, 5, 7 kimutatható (28 29) Endometriosis 3, 4, 7 csökkent (22) Hyperplasia 3, 4 fokozott (22 28) Carcinoma (nem részletezett) 1, 2, 3, 4, 5, 7 fokozott (30) I. típus 1 le, 2 fel, 7 fel 3, 4 fel II. típus Ovarium Adenoma Cystadenoma Serous carcinoma 1 fel, 2 le 3, 4 fel (28) (22) (28) (22) 3, 4 le (4, 7, 24 25, 30 31) 3, 4 fel 7 fel 10 fel (4, 7, 24 25, 30 31) A CLAUDIN KÉPZÔDÉSE A MÉHNYAKRÁKBAN ÉS RÁKELÔZÔ ÁLLA POTAIBAN A cervicalis intraepitelialis neoplasia (CIN) fogalmának bevezetése és az emberi papillomavírus (HPV) kóroki szerepének felismerése óta világossá vált, hogy a méhnyakrák hosszú, több lép csôs folyamat következménye, amelyben molekuláris változások sorozata észlelhetô, lépcsôzetesen egymásra épülve (11). A HPV kóroki szerepének a felismerése amelyért Harald zur Hausen heidelbergi professzor 2008-ban Nobel-díjban részesült megteremtette a sikeres oltás gyártásának az alapjait (12 13). A HPV-fertôzés okozta daganat kialakulásához veze tô hámsejteltérések egy része már a rákképzôdés korai szakaszában észlelhetô, mint a p16 INK4A, a p27 KIP1 stb., mások a daganatképzôdés késôbbi szakaszaiban következnek be (14). A daganatos átalakulás egyik fontos lépcsôje a sejtkapcsolatok megváltozása, többnyire fellazulása, amely a ráksejtek szétszóródásának és az áttétképzésnek is az egyik fontos része. Ennek alapján a kutatók, köztük magunk is azt vártuk, hogy a méh nyak rák egyes szakaszaiban az egyes sejtkapcsoló fehérjék mennyisége csökken, lehetôvé téve a genetikailag károsodott sejtek kö te lék bôl való kiszakadását, meglepô módon azonban ennek az ellen ke zô jét észleltük (3), amelyet azóta számosan meg erô sí tet tek (15 16). (32) A CIN1 3-ban fokozatosan növekszik a claudin-1 és -7 ki feje zô dé se (expressziója), de az alaphártya áttörésekor csökken, ám még mindig magasabb, mint a méhnyak szabályos laphámjában. Ez az észlelés a kórmegállapítás szempontjából is fontos, hiszen a p16 immunhisztokémiai kimutatásához hasonlóan a fokozott fes tô dés jelzi a kóros hámot. A fehérje fokozott terme lô dé sé nek vizsgálata jól használható daganatjelzôként. Ez a felismerés ugyan újraértelmezi a sejtkapcsolatokban részt vevô egyes össze te vôk változásának és egymáshoz való viszonyának a folyamatát, a betegség felismerésében azonban jól használható megközelítési módnak ígérkezik, elsôsorban a sejtmintákra való kiterjesztéssel. Másrészt a claudin-1-et fokozottan képzô daganatsejtek esetleges ellenanyag-kezelés célpontjai lehetnek, hasonlóan például az emlôrák Herceptin-kezeléséhez. A CLAUDIN KÉPZÔDÉSE A MÉHNYÁLKAHÁRTYA DAGANATAIBAN A méhnyálkahártya daganatainak I-es (endometrioid) és II-es (seropapillaris és világos sejtes) típusra való felosztása je lentô sen segítette ezen daganatok biológiai sajátosságainak a megértését (17 18) A gyakoribb I-es típusú, jobb kórjóslatú méh test rák ösztro gén füg gô, kapcsolatban van a méhnyálkahártya-túltengéssel, és többnyire nem észlelhetô benne a p53 daganatgátló gén hibája, ellentétben a rosszabb indulatú, idôsebb korban elô for du ló II-es típussal. Mind a két típus eltérô kar cino ge ne zis útját vetette fel, az ún. dualisztikus modellt (19 20). A claudin-1,2,3,4,5 és -7 mennyiségének növekedése ész lel he tô a méhnyálkahártyarákban, ám a két típusban eltérô mértékben. Az I-es típusban a claudin-2, a II-esben a claudin-1 feje zô dik ki je len tô seb ben (3). Ez alátámasztja azt a feltételezést, hogy a kétféle daganat kialakulásának a folyamata elté rô. Mivel a két szövettani típus néha keveredhet, a két forma könynyebb elkülönítését, az arányuk megállapítását is segítheti a claudinok immun hisz to ké miai kimutatása. A rosszabb kórjóslatú II-es típus kifejezett claudin-1 képzése a célpontkezelés lehe tô sé gét adhatja. Mindkét forma claudin-3-at és -4-et is képez (6). Mivel ezek a claudinok a Clostridium perfringens bélmérgének (ente ro toxin já nak) kötôfehérjéi, ez a méreg a jövôben esetlegesen sikeres lehet a kezelésben, ezzel kapcsolatban már folynak a vizsgálatok (21). Endometriosisban is észlelhetô a claudinok megváltozása: a claudin-3 és -4 kevesebb (22), és felvetôdött az, hogy ennek szerepe lehet az endometriosis kialakulásában. Nem világos azonban, hogy a sejtkapcsoló molekulák ezen eltérése oka vagy következménye-e az endometriosisnak. A CLAUDIN KÉPZÔDÉSE A PETEFÉSZEKRÁKBAN A petefészekrák a fenti adatok alapján az elsô a halálozásban a nôgyógyászati daganatok között (természetesen az emlôdaganatokat nem számolva). A claudinok közül különösen a 3-as és a 4-es típusok fokozott termelését mutatták ki gén- és fehérjeszinten a hám erede tû petefészekrákban (4, 7, 23 24). A korábbiak alapján ez a kórismézésen kívül különösen jelentôs, hiszen ezek a clau di nok a Clostridium perfringens bélmérgének jelfogói (receptorai). Több vizsgálat folyik világszerte arról, hogy ez a sajátosság a célkezelésben kihasználható legyen. A túlélési adatok emellett azt mutatják, hogy a sok claudin-3-molekulát képzô savós petefészekrákban szenvedôk életkilátásai rosszabbak (25). ÖSSZEGZÉS A fenti áttekintés azt igazolja, hogy a molekuláris vizsgálatok eredményei, amelyek kezdetben csak elméleti ér de- 106 Nôgyógyászati Onkológia 2010; 15:

20 A sejtkapcsoló fehérjék, kiemelten a claudinok mint kórismézési jelzôk és kezelési célpontok a nôgyógyászati daganatokban kes sé gûek voltak, és az egyes daganatok kialakulásának jobb megértését szolgálták, hamarosan a kórismézés részévé válhatnak, sôt egyedi célzott kezelés lehetôségét adhatják. Több daganat esetében jelentôsen segítheti a pontosabb kórismét egyes sejtalkotók vizsgálata. Így az emlôrák rossz kórjóslatú formája, a tripla negatív (ösztorgén, progeszteron, Her2) basaloid forma, a claudin-4-et fokozottan választja el (26). A prosztata- és hólyagdaganatok túlélése összefüggést mutat egyes claudinok ki fe je zô dé sé vel (27). A claudin-1 a hepatitis-c-vírus (HCV) koreceptora és gátlásával a HCV-újrafertôzés sikeresen gátolható a HCV-zsugormáj miatt májátültetett betegekben. Mindez arra utal, hogy remélhetôleg a nôgyógyászati daganatok területén is a sejtkapcsoló szerkezetek egyes proteinjeinek je len tô sége, gyakorlati haszna mind a kórmegállapítás, mind a kezelés szempontjából felértékelôdik. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Munkánkhoz az AVON-EAGC, valamint az NKFP-07-A1/2007 számú pályázatok nyújtottak támogatást. IRODALOM 1. Balda MS, Matter K. Tight junctions and the regulation of gene expression. Biochim Biophys Acta 2008;1788: Furuse M, Fujita K, Hiiragi T, Fujimoto K, Tsukita S. Claudin-1 and -2: novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin. J Cell Biol 1998;141: Sobel G, Szabó I, Páska Cs, Kiss A, Kovalszky I, Schaff Zs. Changes of cell adhesion and extracellular matrix (ECM) components in cervical intraepithelial neoplasias. Pathol Oncol Res 2005;11: Morin PJ. Claudin proteins in human cancer: promising new targets for diagnosis and therapy. Cancer Res 2005;65: Hewitt KJ, Agarwal R, Morin PJ. The claudin gene family: expression in normal and neoplastic tissues. BMC Cancer 2006;6: Szabó I, Kiss A, Schaff Zs, Sobel G. Claudins as diagnostic and prognostic markers in gynecological cancer. Histol Histopathol 2009;24: Santin AD, Zhan F, Bellone S, Palmieri M, Cane S, Bignotti E, et al. Gene expression profiles in primary ovarian serous papillary tumors and normal ovarian epithelium: identification of candidate molecular markers for ovarian cancer diagnosis and therapy. Int J Cancer 2004;112: Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, CA Cancer J Clin 2005;55: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int J Cancer 2010 Jun 17; Epub ahead of print. 10. Kásler M, Ottó Sz. Európai és hazai kihívások az onkológiában. Magy Onkol 2008;52: Schwarz E, Freese UK, Gissmann L, Mayer W, Roggenbuck B, zur Hausen H. Structure and transcription of human papillomavirus type 18 and 16 sequences in cervical carcinoma cells. Nature 1985;314: zur Hausen H. Perspectives of contemporary papillomavirus research. Vaccine 2006;24:Suppl 3:iii iv. 13. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356: Bahnassy AA, Zekri ARN, Saleh M, Lotayef M, Moneir M, Shawki O. The possible role of cell cycle regulators in multistep process of HPV-associated cervical carcinoma. BMC Clin Pathol 2007;7: Lee JW, Lee SJ, Seo J, Song SY, Ahn G, Park CS, et al. Increased expressions of claudin-1 and claudin-7 during the progression of cervical neoplasia. Gynecol Oncol 2005;97: Vázquez-Ortíz G, Ciudad CJ, Pina P, Vazquez K, Hidalgo A, Alatorre B, et al. Gene identification by cdna arrays in HPV-positive cervical cancer. Arch Med Res 2005;36: Silverberg SG, Kurman RJ, Nogales F, Mutter GL, Kubik-Huch RA, Tavassoli FA. Epithelial tumours and related lesions. In: Tavassoli FA, Devilee P (eds) Tumours of the breast and female genital organs. World Health Organization Classification of Tumours, IARC Press, Lyon 2003: Mutter GL, Matias-Guiu X, Lax SF. Endometrial adenocarcinoma. In: Robboy SL, Mutter GL, Prat J, Bentley RC, Russel P, Anderson MC (eds) Robboy s pathology of the female reproductive tract. 2nd ed. Chapter 16. Churchill Livingstone Elsevier Limited, UK, USA 2009: Sherman ME, Bur ME, Kurman RJ. P53 in endometrial cancer and its putative precursors: evidence for diverse pathways of tumorigenesis. Hum Pathol 1995;26: Lax SF, Kurman RJ. A dualistic model for endometrial carcinogenesis based on immunohistochemical and molecular genetic analyses. Verh Dtsch Ges Pathol 1997;81: Santin AD, Belione S, Marizzoni M, Palmieri M, Siegel ER, McKenney JK et al, Overexpression of claudin-3 and claudin-4 receptors in uterine serous papillary carcinoma: novel targets for a type-specific therapy using Clostridium perfringens enterotoxin (CPE). Cancer 2007;109: Pan XY, Li X, Weng ZP, Wang B. Altered expression of claudin-3 and claudin-4 in ectopic endometrium of women with endometriosis. Fertil Steril 2008;91: Hough CD, Shermann Baust CA, Pizer ES, Montz FJ, Im DD, Rosenshein NB, et al. Large-scale serial analysis of gene expression reveals genes differentially expressed in ovarian cancer. Cancer Res 2000;60: Rangel LB, Agarwal R, D Souza T, Pizer ES, Alo PL, Lancaster WD, et al. Tight junction proteins claudin-3 and claudin-4 are frequently overexpressed in ovarian cancer but not in ovarian cystadenomas. 2003;9: Choi YL, Kim J, Kwon MJ, Choi JS, Kim TJ, Bae DS, et al. Expression profile of tight junction protein claudin 3 and claudin 4 in ovarian serous adenocarcinoma with prognostic correlation. Histol Histopathol 2007;22: Kulka J, Szász AM, Németh Zs, Madaras L, Schaff Zs, Molnár IA, et al. Expression of tight junction protein claudin-4 in basal-like breast carcinomas. Pathol Oncol Res 2009;15: Szász AM, Nyírády P, Majoros A, Szendrôi A, Szûcs M, Székely E, et al. Beta catenin expression and claudin expression pattern as prognostic factors of prostatic cancer progression. BJU Int 2009;105: Sobel G, Németh J, Kiss A, Lotz G, Szabó I, Udvarhelyi N, et al. Claudin 1 differentiates endometrioid and serous papillary endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 2006;103: Soini Y. Expression of claudins 1, 2, 3, 4, 5 and 7 in various types of tumours. Histopathology 2005;46: Soini Y, Talvensaari-Mattila A. Expression of claudins 1, 4, 5, and 7 in ovarian tumors of diverse types. Int J Gynecol Pathol 2006;25: Huang YH, Bao Y, Peng W, Goldberg M, Love K, Bumcrot DA, et al. Claudin-3 gene silencing with sirna suppresses ovarian tumor growth and metastasis. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106: Bignotti E, Tassi RA, Calza S, Ravaggi A, Romani C, Rossi E, et al. Differential gene expression profiles between tumor biopsies and shortterm primary cultures of varian serous carcinomas: identification of novel molecular biomarkers for early diagnosis and therapy. Gynecol Oncol 2006;103: Nôgyógyászati Onkológia 2010; 15: