Az autonóm idegrendszeri működés eltérései krónikus hepatitis C-vírus fertőzött betegekben

Átírás

1 Az autonóm idegrendszeri működés eltérései krónikus hepatitis C-vírus fertőzött betegekben Doktori tézisek Dr. Osztovits János Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Szalay Ferenc egyetemi tanár, az MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr. Lengyel Gabriella egyetemi docens, Ph.D. Dr. Pár Gabriella egyetemi adjunktus, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Schaff Zsuzsa egyetemi tanár, az MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Pár Alajos egyetemi tanár, az MTA doktora Dr. Zsemberi Ákos egyetemi adjunktus, Ph.D. Budapest 2011

2 Bevezetés A hepatitis C-vírus (HCV), amelyet először 1989-ben azonosítottak, a Flaviviridae családba, a Hepacivírus törzsbe tartozik. Örökítőanyaga, a 9,6 kb nagyságú RNS-genom egy 3000 aminosavból álló poliproteint kódol, amelyről enzimatikus hasítással számos vírus protein szabadul fel. Ezek szerepet játszanak a vírusreplikációban és az immunstátus módosításában. Parenteralis terjedése miatt felfedezése előtt főként iatrogén úton terjedt, fertőzött transzfúziós készítménnyel és nem kellően sterilizált invazív eszközökkel. A fejlett országokban, így hazánkban is 1992 óta kötelező a véradók HCV szűrése. Ennek köszönhetően megszűnt a poszttranszfúziós fertőzés, az új esetek 40%-ért már az intravénás kábítószerezés a felelős. Ugyanakkor a fejlődő országokban még mindig évente 3 millió új akut C- hepatitis fordul elő a nem sterilizált újrahasznált fecskendők, antibiotikus kezelések, vitamininjekciók, valamint a szakképzetlen egészségügyi személyzet beavatkozásai miatt. A WHO 2000-es adata szerint 170 millió a világon a HCV fertőzöttek száma, azonban egy újabb, 2008-as közlemény ezt már 200 millióra becsüli. Hazánkban a fertőzés prevalenciája 1,5%, amely az európai átlagnak felel meg. A HCV fertőzés klinikai jelentőségét mutatja, hogy mintegy 80%-ban krónikus hepatitist okoz, amely évek, évtizedek alatt a betegek 20%-ban májcirrhosishoz vezet. A HCV fertőzés a hepatocellularis carcinoma kialakulásának kockázatát tízszeresére emeli, így ez kórkép a fejlett országokban a májrák kialakulásának leggyakoribb oka. A krónikus HCV fertőzés évtizedekig tünetmentes lehet. Gyakran más okból végzett vérvétel és laboratóriumi vizsgálat során felfedezett transzamináz emelkedés hívja fel rá a figyelmet. Emellett a fertőzés első jele lehet a HCV-okozta extrahepatikus szövődmény. 2

3 A krónikus HCV fertőzés kóros immunválaszon keresztül, elsősorban autoimmiun vasculitist és cryoglobulinemiát indukál. Ennek nyomán változatos extrahepatikus szövődmények jelenhetnek meg akár komolyabb májeltérések nélkül is. Ismertek a HCV-asszociált bőrjelenségek, glomeruloés nephropathiák, ízületi gyulladások, endokrin betegségek és idegrendszeri szövődmények. Az idegrendszeri szövődmények között kisebb arányban jelentkezhetnek a központi idegrendszer károsodásai, az alábbi klinikai formákban: depresszió, krónikus fáradtság szindróma, kognitív zavarok. Gyakoribb a perifériás idegrendszer károsodása: szenzoros neuropátia az alsó végtagokon, motoros rostok károsodásával vagy anélkül. A tünetek az enyhe, panaszt nem okozó formáktól kezdve az alsó végtagok teljes bénulásáig terjedhetnek, és reverzibilisek: antivirális terápia mellett jelentős javulás figyelhető meg. A változatos központi és perifériás idegrendszeri károsodások mellett nem ismert, hogyan hat a krónikus HCV fertőzés az autonóm (vegetatív) idegrendszerre. Az autonóm idegrendszeri működés, a szimpatikus és paraszimpatikus tónus kóros eltéréseinek klinikai következményeit számos nagy esetszámú vizsgálat igazolta. Ismert, hogy a károsodott autonóm funkció, a szívfrekvencia variabilitás (heart rate variability, HRV) és a baroreflex érzékenység (baroreflex sensitivity, BRS) csökkenése a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás független rizikófaktora. Krónikus májbetegekben kimutatták, hogy autonóm neuropátia esetén a mortalitás négy év alatt ötszörös, függetlenül a májbetegség okától és súlyosságától. Az autonóm neuropátia szerepe ismert a hiperdinámiás keringés és a portális hipertónia kialakulásában is. 3

4 Célkitűzéseink 1. Van-e különbség egészséges felnőttek és krónikus HCV fertőzött betegek autonóm idegrendszeri funkciója között? 2. Kimutatható-e összefüggés krónikus HCV fertőzött betegek autonóm idegrendszeri funkciója és a májsejtpusztulás markerei (hepatikus transzaminázok), a máj szintetizáló képessége (albumin), a cryoglobulinemia, valamint a szérum HCV RNS szintje között? 3. Hogyan hat a kombinált antivirális terápia a krónikus HCV fertőzött betegek autonóm idegrendszeri funkciójára a kezelés során? 4. Kimutatható-e összefüggés krónikus HCV fertőzött betegek kombinált antivirális kezelése során az autonóm idegrendszeri funkciója és a betegek antropometriai és különböző szérum értékei (kor, testtömeg index, cryoglobulinemia, HCV RNS szint, transzaminázok, albumin, glükóz), valamint az antivirális terápia eredményessége (virológiai válasz) között? Módszerek Első, keresztmetszeti vizsgálatunk során 45 krónikus HCV fertőzött, korábban antivirális kezelést nem kapott beteg (kor: év között, átlag: 48,2 év), és 40 egészséges felnőtt (kor: év között, átlag: 44,6 év) autonóm idegrendszeri funkcióját hasonlítottuk össze, és vizsgáltuk a lehetséges összefüggéseket antropometriai és laboratóriumi jellemzőkkel. Második, hosszmetszeti vizsgálatunk során 22 krónikus HCV fertőzött beteget (kor: év között, átlag: 44,9 ± 10,1 év) követtünk az antivirális kezelés során, és mértük az autonóm idegrendszeri funkciót, valamint laboratóriumi paramétereket a kezelés előtt, valamint a kezelés 12., 24. és 48. 4

5 hetében. A betegeket a Semmelweis Egyetem 1. és 2. Belgyógyászati Klinikájáról és a Szent László Kórházból vontuk be vizsgálatunkba, míg az egészséges felnőttek az 1. Belgyógyászati Klinika és a Központi Laboratórium munkatársai voltak. Minden résztvevő önkéntesen csatlakozott, részletes tájékoztatás és beleegyező nyilatkozat aláírását követően. A vizsgálatokat a Semmelweis Egyetem etikai bizottsága engedélyezte. A szerológiai vizsgálatokat az autonóm idegrendszeri funkció vizsgálatát megelőző napon végeztük. Ennek során vénás vérmintából rutin laboratóriumi módszerekkel meghatároztuk a szérum hepatikus transzaminázok (GOT, GPT), albumin és glükóz szintjét, valamint a cryoglobulin jelenlétét. A HCV fertőzött betegek HCV RNS szintjét valós idejű polimeráz láncreakcióval (real-time PCR) határoztuk meg (COBAS TaqMan, Roche Diagnostics, Meylan, France). A genotípus meghatározását reverz hibridizációs módszerrel végeztük (INNO-LiPA HCV II, Innogenetics, Ghent, Belgium). Az autonóm funkciót a szívfrekvencia variabilitás (HRV) és a baroreflex érzékenység (BRS) lineáris és spektrális indexeinek non-invazív meghatározásával jellemeztük. A mérés során nyugalmi, fekvő testhelyzetben 10 percen keresztül szimultán rögzítettük a szívfrekvencia változásait (R-R intervallumokat) EKG-val, valamint a vérnyomás szívciklusonkénti változásait tonométer segítségével az a. radialison (Colin CBM-7000; Colin Corp., Komaki City, Japán). A vizsgálatokat minden esetben délelőtt, standard körülmények között végeztük. A szívfrekvencia variabilitást (HRV) lineáris és spektrális indexekkel jellemeztük, ezeket a 10 perces EKG regisztrátumból számítógépes szoftver számolta ki (WINCPRS program; Absolute Aliens Oy, Turku, Finnország). Az alábbi HRV indexeket határoztuk meg: az R-R intervallumok standard deviációját (NNSD), az egymást követő RR távolság különbségek átlagának a négyzetgyökét (RMSSD), az egymást követő RR távolságok legalább 50ms-mal való eltérésének arányát százalékban (pnn50), valamint a R-R 5

6 intervallumok variabilitásának alacsony frekvenciájú (0,05 0,15 Hz) és magas frekvenciatartományú (0,15 0,4 Hz) komponenseit (LF és HF). A baroreflex érzékenységét (BRS) a szisztolés vérnyomásváltozás hatására bekövetkező szívfrekvencia-változás mértéke adja meg. A WINCPRS szoftver a BRS indexek számolásához összeveti az EKG regisztrátum R-R intervallum változásait és az a. radialison szimultán detektált szisztolés vérnyomásváltozásokat, és kikeresi azokat a szakaszokat, ahol a vérnyomásváltozás hatására következetes R-R intervallum-változás történik legalább három szívcikluson keresztül. A változás mértéke adja meg a BRS szekvencia indexet (BRS seq ). A spektrális BRS index (LF gain ) meghatározásához a szoftver a két jel keresztspektrumának és a szisztolés vérnyomás teljesítményspektrumának hányadosát adja meg alacsony frekvenciatartományban (0,05 0,15 Hz). A követéses vizsgálatban résztvevő betegek az antivirális kezelést a nemzetközi és hazai szakmai ajánlásnak megfelelően kapták. Ennek megfelelően peginterferon alfa-2a (40kd, 180μg) vagy peginterferon alfa-2b (12kd, 1,5 µg/kg) készítményt kaptak hetente egyszer szubkután adagolással, és ribavirint (1000 mg 75 kg alatt és 1200 mg 75 kg felett) naponta tabletta formájában. A terápia hosszát a kezelőorvosok egyénileg bírálták el a szakmai protokoll alapján. A terápia eredményességét a virológiai válaszok alapján határoztuk meg: korai virológiai válasznak tekintettük a szérum HCV RNS szint csökkenését a terápia 12. hetére <50 IU/mL értékre vagy legalább 2 logaritmusnyi csökkenését. Tartós virológiai válasznak tekintettük, ha a szérum HCV RNS nem volt kimutatható a kezelés végén és a kezelés utáni hatodik hónapban. A betegek és egészséges kontrollok összehasonlítása során kétmintás t- tesztet, a vizsgált változók csoporton belüli összefüggéseinek vizsgálatához maximális valószínűségi regresszió alapú többváltozós analízist végeztünk. A követéses vizsgálat során a különböző időpontokban mért változók közötti különbségeket variancia analízissel (ANOVA), post-hoc Tukey teszttel 6

7 vizsgáltuk. A statisztikai elemzést az SPSS 14 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) és az Mplus 5.2 (Muthen and Muthen, Los Angeles, CA, USA) programokkal végeztük. Szignifikáns különbségként a p<0,05 állapotot értelmeztem. Eredmények A keresztmetszeti vizsgálatban részt vevő krónikus HCV fertőzött betegek és az egészséges kontroll csoport között nem volt különbség korban, testtömegindexben, szisztolés és diasztolés vérnyomásban, szérum albumin és glükóz szintekben. A HCV fertőzött betegek csoportjában a szérum transzamináz szintek (GOT, GPT) szignifikánsan magasabbak voltak (p<0,001). Ahogy az 1. táblázatban látható, minden általunk vizsgált autonóm funkció (HRV és BRS) index szignifikánsan alacsonyabb volt a krónikus HCV fertőzött betegekben, az egészséges kontrollokhoz képest (p<0,01). Beteg Kontroll NNSD (ms) 30,5 ± 10,7 * 42,7 ± 19,2 RMSSD (ms) 21,7 ± 12,2 * 32,9 ± 22,7 pnn50 (%) 4,4 ± 6,8 * 13,4 ± 18,0 LF (ms 2 ) 168,5 ± 160,9 * 370,7 ± 349,4 HF (ms 2 ) 182,6 ± 198,1 * 388,9 ± 361,3 BRS seq (ms/mmhg) 7,1 ± 3,4 * 11,5 ± 6,5 LF gain (ms/mmhg) 5,2 ± 3,3 * 7,9 ± 5,3 1. táblázat. Autonóm funkció indexek a keresztmetszeti vizsgálatban Átlag ± szórás. NNSD: az R-R intervallumok standard deviációja; RMSSD, az egymást követő RR távolság különbségek átlagának a négyzetgyöke; pnn50: az egymást követő RR távolságok legalább 50ms-mal való eltérésének aránya százalékban; LF: alacsony frekvenciatartományú komponens; HF: magas frekvenciatartományú komponens; BRS seq : baroreflex érzékenység szekvencia index; LF gain : baroreflex érzékenység alacsony frekvenciás transzfer funkció. * p <0,01 a kontroll csoporthoz viszonyítva. 7

8 Kezelés előtt A kezelés 12. hetében A kezelés 24. hetében A kezelés 48. hetében betegek száma (férfi) 22 (11) 22 (11) 21 (11) 19 (10) GOT (IU/l) 92,1 ± 56,2 45,7 ± 27,7 * 39,5 ± 26,7 * 42,2 ± 23,8* GPT (IU/l) 113,3 ± 71,5 37,8 ± 26,1 * 33,2 ± 27,8 * 33,7 ± 21,8* Albumin (g/l) 45,8 ± 7,1 43,8 ± 4,3 45,6 ± 3,7 43,9 ± 4,3 Glükóz (mmol/l) 5,1 ± 0,5 5,1 ± 0,7 5,1 ± 0,6 5,0 ± 0,5 Cryoglobulinemia (%) 8 (35%) 5 (22%) 2 (8%) 1 (5%) Szívfrekvencia(1/min) 73,1 ± 6,0 76,2 ± 7,5 73,4 ± 8,1 75,2 ± 9,2 NNSD (ms) 36,8 ± 11,9 27,5 ± 10,8 31,3 ± 16,1 34,1 ± 11,3 RMSSD (ms) 28,0 ± 14,7 19,9 ± 13,5 29,9 ± 23,8 30,2 ± 17,3 pnn50 (%) 5,5 ± 6,2 1,4 ± 2,3 3,4 ± 4,4 4,4 ± 4,9 LF (ms 2 ) 253,0 ± 156,1 111,6 ± 81,9 183,4 ± 169,6 211,6 ± 149,1 HF (ms 2 ) 230,1 ± 165,1 105,0 ± 97,9 254,5 ± 333,4 251,8 ± 290,4 BRS seq (ms/hgmm) 8,1 ± 3,9 5,6 ± 2,0 8,3 ± 4,1 8,8 ± 2,9 LF gain (ms/hgmm) 6,8 ± 3,6 5,0 ± 2,2 5,9 ± 2,6 6,7 ± 2,4 2. táblázat. Laboratóriumi és autonóm idegrendszeri funkció paraméterek változásai krónikus HCV fertőzött betegek antvirális kezelése során. Átlag ± szórás. Szignifikáns különbségek: *p<0,001 a kezelés előtti csoporthoz viszonyítva; p< 0,01 a kezelés előtti csoporthoz viszonyítva; p< 0,05 a kezelés 12. hetében vizsgált csoporthoz viszonyítva. 8

9 Az autonóm funkció és az egyéb vizsgált paraméterek közötti lehetséges összefüggések elemzése a következő eredményeket adta: sem az antropometriai paraméterek (kor, testtömeg-index), sem a szisztolés és diasztolés vérnyomás, sem a szérum cryoglobulin, albumin, glükóz, HCV RNS szintek nem mutattak összefüggést az autonóm funkcióval a krónikus HCV betegekben. A szérum GPT szint volt az egyetlen, amely független negatív korrelációt mutatott az RMSSD, a pnn50 és a HF indexekkel [standard koefficiens (β) = -0,58; -0,649; -0,642, p<0,05]. A követéses vizsgálatunkba bevont 22 krónikus HCV betegben a genotípus analízis HCV 1b szubtípust igazolt 21 esetben (95%), HCV 1a szubtípust 1 betegben (5%). Az antivirális kezelés és a vizsgálat megszakadt egy betegnél a 14. héten gyengeség és ájulásos rosszullétek miatt, egy beteg autóbalesetben elhunyt a kezelés 31. hetében, és egy beteg elutasította a vizsgálatokat a kezelés 48. hetében. A 22 betegből 15 (68%) mutatott korai virológiai választ a 12. héten, 19 betegből 11 (58%) ért el tartós virológiai választ. A betegek laboratóriumi és autonóm idegrendszeri funkció paramétereinek időbeli változásait a 2. táblázatban tüntettük fel. A kezelés kezdetekor emelkedett szérum GOT/GPT értékek közel normálisak lettek a kezelés 12. hetére (p<0,001), és így maradtak a 24. és 48. héten is. A glükóz és albumin értékek változatlanok maradtak a kezelés során. Mind a szívfrekvencia variabilitás (NNSD, pnn50, LF és HF), mind a baroreflex érzékenység indexek (BRS seq, LF gain ) szignifikánsan csökkentek a kezelés 12. hetére (p<0,01), majd növekedtek a 24. hétre (p<0,05), és a 48. hétre elérték a kezelés kezdetekor mért értékeket. Többváltozós regressziós analízis nem igazolt összefüggést az autonóm indexek változása, és a vizsgált antropometriai és laboratóriumi változók (kor, testtömeg-index, cryoglobulinemia, HCV RNS szint, GPT, albumin, glükóz) között az 9

10 antivirális kezelés során. Az autonóm funkciók változása a terápiára adott virológiai válasszal sem mutatott összefüggést. Következtetések 1. Keresztmetszeti (eset-kontroll) vizsgálatunkban a krónikus HCV fertőzött betegekben csökkent szívfrekvencia variabilitást és baroreflex érzékenységet mutattunk ki, autonóm diszfunkciót igazoltunk. 2. A vizsgált klinikai paraméterek közül a szérum GPT szint független korrelációt mutatott az autonóm funkció csökkenés mértékével krónikus HCV fertőzött betegekben. A szérum GPT szint a HCV fertőzés májsejt károsító hatását tükrözi, a kapott összefüggés így a HCV fertőzés szerepére utal az autonóm funkció csökkenésében. 3. Követéses vizsgálatunk során a szívfrekvencia variabilitás és a baroreflex érzékenység értékei csökkentek a kezelés 12. hetére, majd növekedtek a 24. hétig, és növekedő tendenciát mutattak a 48. hétig. A kezelés során igazolt szignifikáns autonóm funkció tehát reverzibilis volt, és a kezelés folytatásával az autonóm funkciók ismét javultak, a kezelés végére elérték a kezelés előtti szintet. A reverzibilis autonóm funkció csökkenés nem járt klinikai tünetekkel. 4. Az antivirális kezelés során igazolt autonóm funkció változások függetlenek voltak a betegek antropometriai és laboratóriumi jellemzőitől (kor, testtömeg-index, cryoglobulinemia, HCV RNS szint, GPT, albumin, glükóz). Az autonóm idegrendszeri működés mért változásai függetlenek voltak a terápiára adott virológiai választól is. 10

11 Köszönetnyilvánítás Hálásan köszönöm témavezetőmnek, Prof. Dr. Szalay Ferencnek, hogy meghívott munkacsoportjába, minden segítséget megadott a kutatáshoz az évek során, és betekintést adott az orvosi és kutatói élet minden területére. Nagy köszönettel tartozom az 1. Belgyógyászati Klinikán dolgozó kollégáimnak sok segítségükért és együttműködésükért a kutatásaim során: Dr. Abonyi Margitnak, Dr. Bekő Gabriellának, Dr. Csák Tímeának, Csihi Leventének, Czermák Zoltánnak, Dr. Folhoffer Anikónak, Gulyásné Gáspár Erikának, Dr. Horváth Andreának, Dr. Horváth Evelinnek, Prof. Dr. Kempler Péternek, Dr. Lakatos Péter Lászlónak, Dr. Németh Nórának, Dr. Tax Juditnak, Dr. Tóth Tamásnak, Dr. Visnyei Zsoltnak. Külön köszönöm a Központi Laboratórium (Pest) munkatársainak, hogy rendkívül segítőkészen részt vettek a vizsgálatokban, mint egészséges kontroll felnőttek. Nagy köszönettel tartozom Prof. Dr. Kollai Márknak a munkacsoportjában tudományos diákkörösként töltött évekért, hogy megtanított a tudományos kutatás legfontosabb alapjaira, és hogy jelen vizsgálatainkhoz minden támogatást és segítséget megadott. Köszönöm munkacsoportjának tagjaival a kitűnő együttműködést: Balogh Ibolyának, Dr. Horváth Tamásnak, Dr. Studinger Péternek. Nagyon köszönöm Dr. Littvay Leventének a statisztikai elemzések során nyújtott fontos segítségét, tanácsait és készséges együttműködését. Különösen nagy szeretettel és hálával gondolok néhai Prof. Dr. Fehér Jánosra, aki rendkívül készségesen együttműködött vizsgálatunkban, és nagy bizalommal bevont az Orvosi Hetilap szerkesztői munkájába. Köszönetemet fejezem ki Dr. Ibrányi Endre főorvos úrnak, a vizsgálatunkhoz nyújtott igen készséges segítségéért és együttműködésért. 11

12 Nagyon köszönöm Prof. Dr. Hubert Blumnak kedves segítőkészségét, fontos tanácsait a tanulmányok megírásához, és a felejthetetlen ösztöndíjas hónapjaimat a Freiburgi Egyetemen. Nagy köszönettel és hálával tartozom Prof. Dr. Jermendy Györgynek és a Bajcsy-Zsilinszky Kórház 3. Belgyógyászati Osztályán dolgozó valamennyi kollégámnak, hogy minden támogatást és segítséget megadtak ahhoz, hogy a klinikai munka mellett be tudjam fejezni jelen doktori munkámat. Köszönöm feleségemnek, édesanyámnak, édesapámnak és testvéreimnek szeretetüket, amely minden munkám háttere és alapja. Saját közlemények jegyzéke Az értekezés témájában írt közlemények: 1. Osztovits J, Horváth E, Tax J, Csihi L, Horváth T, Littvay L, Tóth T, Abonyi M, Lakatos PL, Kollai M, Fehér J, Szalay F, Blum HE: Reversible autonomic dysfunction during antiviral treatment in patients with chronic hepatitis C virus infection. Hepat Mon 2011; 11(2): IF: 0, Osztovits J, Horváth T, Abonyi M, Tóth T, Bekő G, Csák T, Lakatos PL, Fehér J, Littvay L, Kempler P, Kollai M, Szalay F: Chronic hepatitis C virus infection associated with autonomic dysfunction. Liver Int 2009; 29: IF: 3,840 12

13 Az értekezés témájától eltérő közlemények: Osztovits J, Horváth T, Littvay L, Steinbach R, Jermendy A, Tárnoki A, Tárnoki D, Métneki J, Kollai M, Jermendy G.: Effects of genetic vs. environmental factors on cardiovascular autonomic function: a twin study. Diabet Med Jun 16 IF: 3,036 Jermendy G, Littvay L, Steinbach R, Jermendy A, Tárnoki A, Tárnoki D, Métneki J, Osztovits J: A metabolikus szindróma összetevőinek genetikai meghatározottsága: ikervizsgálatok eredményei. Orv Hetil. 2011; 152(32): Papp M, Norman GL, Vitalis Z, Tornai I, Altorjay I, Foldi I, Udvardy M, Shums Z, Dinya T, Orosz P, Lombay B Jr, Par G, Par A, Veres G, Csak T, Osztovits J, Szalay F, Lakatos PL. Presence of anti-microbial antibodies in liver cirrhosis - a tell-tale sign of compromised immunity? PLoS One Sep 23;5(9):e IF: 4,351 Altorjay I, Vitalis Z, Tornai I, Palatka K, Kacska S, Farkas G, Udvardy M, Harsfalvi J, Dinya T, Orosz P, Lombay B Jr, Par G, Par A, Csak T, Osztovits J, Szalay F, Csepregi A, Lakatos PL, Papp M. Mannose-binding lectin deficiency confers risk for bacterial infections in a large Hungarian cohort of patients with liver cirrhosis. J Hepatol Sep;53(3): IF: 7,818 Beko G, Hagymasi K, Szentmihalyi K, Banyai E, Osztovits J, Fodor J, Feher J, Blazovics A. Sex-dependent alterations in erythrocyte trace element levels and antioxidant status after a month of moderate daily red wine consumption. Eur J Gastroenterol Hepatol Feb;22(2): IF: 1,662 Osztovits J, Balázs C, Fehér J. H1N1-influenza pandémia, 2009 Orv Hetil 2009 Dec 13;150(50):

14 Fischer S, Lakatos PL; Hungarian IBD Study Group, Lakatos L, Kovacs A, Molnar T, Altorjay I, Papp M, Szilvasi A, Tulassay Z, Osztovits J, Papp J, Demeter P, Schwab R, Tordai A, Andrikovics H: ATP-binding cassette transporter ABCG2 (BCRP) and ABCB1 (MDR1) variants are not associated with disease susceptibility, disease phenotype response to medical therapy or need for surgeryin Hungarian patients with inflammatory bowel diseases. Scand J Gastroenterol Jun;42(6): IF: 1,790 Lakatos PL, Hitre E, Szalay F, Zinober K, Fuszek P, Lakatos L, Fischer S, Osztovits J, Gemela O, Veres G, Papp J, Ferenci P.: Common NOD2/CARD15 variants are not associated with susceptibility or the clinicopathologic characteristics of sporadic colorectal cancer in Hungarian patients. BMC Cancer Mar 27;7:54. IF: 1,869 Folfoffer A, Ferenci P, Csak T, Horvath A, Hegedus D, Firneisz G, Osztovits J, Kosa JP, Willheim-Polli C, Szonyi L, Abonyi M, Lakatos PL, Szalay F: Novel mutations of ATP7B gene among 109 Hungarian patients with Wilson disease. Eur J Gastroenterol Hepatol Feb;19(2): IF: 1,890 Csák T, Folhoffer A, Horváth A, Osztovits J, Papp J, Görög D, Kóbori L, Szalay F: Xanthomatosis and extreme hypercholesterolemia after laparoscopic cholecystectomy. Total reversibility following surgical treatment of iatrogenous stenosis of the common bile duct. Orv Hetil Apr 16;147(15): Csák T, Folhoffer A, Horváth A, Osztovits J, Halász J, Diczházi Cs, Schaff Zs, Szalay F: Autoimmun hepatitis, coeliakia and Holmes-Adie syndroma. A case report. Magy Belorv Arch 2006; 59: Urbancsek J, Hauzman E, Lagarde AR, Osztovits J, Papp Z, Strowitzki T. Serum CA-125 levels in the second week after embryo transfer predict clinical pregnancy. Fertil Steril May;83(5): IF: 3,970 14