Szűcs Gabriella DE ÁOK/KK Reumatológiai Tanszék

Átírás

1 Szűcs Gabriella DE ÁOK/KK Reumatológiai Tanszék ORFI február 23.

2 Patogenezis Tünetek Diagnosztika Terápia

3

4

5

6 Th17 Centr. memória sejtek NK Th1 CD4+CD25+ Treg Tr1 NKT

7 mrodnan skin score Tr1, CD4+CD25+Treg C3 C4

8 Vasculopathy in SSc EPCs AT II ET-1 ECs Myofibroblasts VSMCs Pericyte Adhesion molecules VEGF IL-33 CCXL4 Epithelial cells

9 Endothelium - EC Érfal VSMCs Pericyták Angiogenesis/vasculogenesis EC-k fibrosis

10 Landmesser U et al. Circulation. 2004;109:II-27-II-33

11 SSc EC károsodás és apoptosis korai esemény Kezdeti trigger? Kóros EC aktiváció infectio környezeti faktorok anti-ec-antitest reaktív oxigén gyökök..

12 Intravascularis abnormalitások Thrombocyta -aktiváció csökkent fibrinolysis vascularis biomarkerek - vwfag, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb. + Leukocyta-aktiváció Csökkent vvt-flexibilitás Csökkent vasodilatatio endothelium-dependens vasodilatatio Vasodilatatorok termelődése (NO) NOS3 gén expresszió (enos kódolás) az EC-ben Fokozott vasoconstrictio ET-1, angiotensin Vasodilatatio Vasoconstrictio

13 Myofibroblastok központi szerep SSc-ben EMT EndoMT Abraham D J et al. Rheumatology 2009;48:iii3-iii7 Manetti et al. Arthritis Rheum 2011, 63(8):

14 Angiostatin Endostatin CXC chemokin ligand 4 (CXCL4) Thrombospondin IL-4 VEGF PDGF TGF-β1 FGF-2 PIGF ET-1 MCP-1 TNF-α IL-8 E-selectin P-selectin Endothelial cells Epithelial cells VSMCs Fibroblasts Mononuclear cells Platelets Urokinase plasminogen activator receptors Proangiogen faktorok Angiostaticus faktorok

15 Defektív vasculogenesis EPC depletio: Manetti et al. J Cell Mol Med 2010, 14(6A):

16 Az endothel sejtektől a fibrosisig VEGF overexpresszáló egérmodell: Új molekuláris kapcsolat a fibrosis és vasculopathia között Invers gene-dosing hatás az angiogenesis hatékonyságában VEGF fibrosist indukál Maurer B et al. Ann Rheum Dis 2014, 73(10):

17 Ő E T M L E T É K E Z

18

19 Matucci-Cerinic M et al. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism

20

21 Very early systemic sclerosis - diagnózis Raynaud phenomen Puffy fingers (sclerodactylia-ba forduló) Antinuclearis antitest + Specifikus SSc antitest + (anticentromer és antitopoisomerase-i - antiscl70) Kóros capillaroscopos kép - scleroderma pattern

22 ACR/EULAR A szisztémás sclerosis klasszifikációs kritériumai 2013 SSc 9 pont

23 Érrendszer A scleroderma szervi tünetei Tüdő Bőr Nyelőcső-gyomor -bélrendszer Szív Vese Egyéb

24

25 ACA+!

26 Arthritis Rheumatol Aug 5. doi: /art [Epub ahead of print] Interpretation of an extended auto-antibody profile in a well characterised Australian systemic sclerosis (scleroderma) cohort utilising Principle Components Analysis. Patterson KA 1,2, Roberts-Thomson PJ 1,3,4, Lester S 5,6, Tan JA 4, Hakendorf P 7, Rischmueller M 5,8, Zochling J 9, Sahhar J 10,11, Nash P 12, Roddy J 13, Hill C 6,8, Nikpour M 14,15, Stevens W 14, Proudman SM 8,16, Walker JG 1,4,17 Anti-RNA polymerase III: dcssc Izületi kontraktúrák GAVE Renalis krízis (nincs oesophagus dismotilitás)

27 mrodnan >20

28 DU

29 ILD prevalenciája szisztémás sclerosisban

30 Goh, Desai, Veeraraghavan, et al.: Simple Staging System in SSc-ILD Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp , 2008

31

32 SSc túlélés V.McLaughlin et al: Pulmonary arterial hypertension : the most devastating vascular complication of systemic sclerosis (Rheumatology 2009)

33

34

35

36 Független rizikófaktorok

37

38 Patogenezis Tünetek Diagnosztika Terápia

39

40 S.I. Nihtyanova, V.H. Ong, C.P. Denton Clin Exp Rheumatol 2014; 32 (Suppl. 81): S156-S164.

41

42

43

44 Collagen depositio

45

46

47

48 SSc - Evidence-based terápiás ajánlás EUSTAR, 2009 III. Bőrtünetek 8. methotrexate I. Ujjak keringészavara II. 1. Ca-csatorna blokkolók, Raynaud-sy: prosztanoidok PDE5 Raynaud inhibitor epizódok számának, súlyosságának Iv csökkentése iloprost 2. Prosztanoidok Fluoxetin ujjfekélyek gyógyulása DU: 3. Bosentan újabb ujjfekélyek kialakulásának PDE5 inhibitor gátlása Iv iloprost bosentan PAH 4. Bosentan 5. (Sitaxentan) 6. Sildenafil 7. Prosztanoid (epoprostenol) intravénásan SSc-PAH: ERA:+macitentan PDE5 inhibitor riociguat Iv epoprostenol IV. Pulmonalis fibrosis, AHSCT alveolitis 9. Cyclophosphamid V. Veseérintettség renalis krízis VI. 10. ACE-gátlók 11. Szteroid vesekrízis rizikó! Gyomor-bélrendszeri tünetek 12. Protonpumpa gátlók 13. Bélmozgást fokozó szerek (prokinetikumok) 14. Antibiotikum felszívódási zavar, bakteriális colonisatio

49 Új terápia

50

51 Ann Rheum Dis Apr 9. pii: annrheumdis doi: /annrheumdis [Epub ahead of print] Nintedanib inhibits fibroblast activation and ameliorates fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis. Huang J 1, Beyer C 1, Palumbo-Zerr K 1, Zhang Y 1, Ramming A 1, Distler A 1, Gelse K 2, Distler O 3, Schett G 1, Wollin L 4, Distler JH 1.

52 Pirfenidone (Esbriet) Antifibrotikus Gátolja a TGF-β, a fibrogenézis potens mediátorának szintézisét és aktivitását 1,2,4 Gátolja a fibroblast proliferációt 1,2 Csökkenti a kollagén szekréciót 1,2,4,7 expressziója a profibrotikus géneknek, a fibrotikus stimuláció hatására 1,4 Gyulladáscsökkentő TGF-α szekréció az endotoxin stimulált sejtekben 3,5,6 Profilaktikus pirfenidone megvédi az egereket az endotoxikus sokktól Proinflammatorikus citokin szintek 5 Antiinflammatorikus citokin szintek 5 Antioxidáns Potens antioxidáns és antifibrotikus aktivitás kíséreti cirrózisban 8 TGF-β: transforming growth factor-β; TNF-α: tumour necrosis factor-α. 1. Di Sario A et al. J Hepatol 2002;37: ; 2. Schaefer CJ et al. Eur Respir Rev 2011;20:85 97; 3. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2008;590: ; 4. Nakayama S et al. Life Sci 2008;82: ; 5. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2002;446: ; 6. Grattendick KJ et al. Int Immunopharmacol 2008;8: ; 7. Iyer SN et al. J Pharmacol Exp Ther 1999;289: ; 8. Salazar-Montes et al. Eur J Pharmacol 2008;595:69 77.

53

54

55

56

57

58 Scleromyxoedema éves korban, férfi:nő = 1:1 monoclonalis gammopathia (IgG lambda könnyű lánc) ritkán daganatos betegség/infectiohoz társul arc, törzs, végtagok bőre érintett belszervi tünetek potenciálisan súlyosak (oesophagus dysmotilitás, veseelégtelenség, izomgyengeség) Raynaud phenomen hiányzik Mucin depositumok az érfalban és a dermisben Terápia: prednisolon melphalan cyclophosamid chloroquin PUVA, fotopheresis plasmapheresis IVIG

59 Scleredema adultorum Buschke Diabetes mellitus Gyerekekben infectiohoz társul monoclonalis gammopathia gyakori Nyak, hát (ujjak nem) Collagen, kevés mucin lehet Terápia: prednisolon D-penicillamin PUVA, fotopheresis

60 Nephrogen systemas fibrosis 2000-ben írták le először dializált betegekben a bőr megvastagodása, hyperpigmentáció, de az ujjak megkíméltek!) narancsbőr jellegű belszervek fibrosisa: izom, myocardium, tüdő trigger: nagy dózisú erythropoetin, gadolínium tartalmú kontrasztanyag (MR angio!) dg alapja a szövettan: bőr teljes vastagságára kiterjedő fibrosis, csillag alakú és osteclast-szerű óriássejtek

61 Boin F, Hummers LK. Rheum Dis Clin North Am February ; 34(1): 199 ix. doi: /j.rdc

62 Köszönöm a figyelmet!