SCLERODERMA - PAH pulmonalis artériás hypertensio ÉS EGYÉB KARDIOVASCULARIS SZÖVŐDMÉNYEK

Átírás

1 SCLERODERMA - PAH pulmonalis artériás hypertensio ÉS EGYÉB KARDIOVASCULARIS SZÖVŐDMÉNYEK Végh Judit ORFI Intenzív Terápiás Osztály HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN BUDAPEST,

2 Az előadást az Actelion támogatta. Az itt közölt információk az előadó nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az Actelion álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó. 2

3 A szisztémás sclerosis pathogenezise Genetikai háttér Epigenetika Környezeti faktorok Medicine» Immunology, Allergology and Rheumatology» "Systemic Sclerosis", book edited by Mislav Radic, ISBN , Print ISBN , Published: October 4, 2017 under CC BY 3.0 license. The Author(s). Chapter 7: Biological Therapy in Systemic Sclerosis By Joana Caetano, Susana Oliveira and José Delgado Alves DOI: /intechopen.69326

4 Kardiális manifesztáció SSc-ben SZIV KOSZORÚEREI (acceleralt atherosclerosis) INGERKÉPZŐ ÉS VEZETŐ RENDSZER PERICARDIUM MYOCARDIUM BILLENTYŰ - ENDOCARDIUM PULMONALIS ÉRRENDSZER (PAH) Schwartz T, et al. RMD Open 2016;2:e doi: /rmdopen

5 ATHEROSCLEROSIS Sci Rep Feb 4;6: doi: /srep The Prevalence of Atherosclerosis in Those with Inflammatory Connective Tissue Disease by Race, Age, and Traditional Risk Factors. Alenghat FJ1. KÓRKÉP Betegszám (afro-amerikai) OD Betegszám (fehérbőrű) RA < SLE < scleroderma < Sjögren sy < DM/PM < UCTD/MCTD < Gyull.arthropathia < A szisztémás autoimmun betegek rizikója coronariasclerosisra az átlagpopulációhoz képest OD p

6 PERICARDIALIS ÉRINTETTSÉG PERICARDITIS sicca exsudativ bármely kórképben tamponád! (SLE-ben 16 %) serosus-fibrinosus-purulens-haemorrhagiás constrictiv páncél sziv (PSS, SLE, RA, Sjögren sy) PERICARDITIS SLE % RA (anti-tnf th!) % MCTD % PSS % (33-72 %) PM 5-8 % SS 5-10 %

7 MYOCARDIUM ÉRINTETTSÉG MYOCARDITIS MYOCARDIALIS FIBROSIS MYOCARDITIS klinikai megjelenés Változatos Angina, AMI, szívelégtelenség Általános tünetek Gyulladásos labor paraméterek Szívizom ellenes AT MR Endomyocardialis biopszia Terapia: steroid, IVIG AT esetén: cyclophosphamid, RTX MYOCARDITIS - KIS LYMPHOCYTAS INFILTRÁCIO

8 MYOCARDIUM ÉRINTETTSÉG MYOCARDITIS MYOCARDIALIS FIBROSIS MYOCARDIALIS FIBROSIS ritmuszavar (HLA B27) Malignus Szívelégtelenség tünetei (restrictiv diastoles dysfunctio) Echocardiographia MR Endomyocardialis biopszia Terapia: MMF, rituximab, antifibroticus kezelés MYOCARDIALIS FIBROSIS

9 INGERKÉPZŐ ÉS VEZETŐ RENDSZER PSS myocarditis myocardialis fibrosis kis coronariaartériák laesioja (obliteratív vasculopathia) változatos ingerképzési és vezetési zavarok hirtelen halál Holter EKG, rendszeres szűrés

10 Kardiális manifesztáció Ssc-ben Imm.szuppr. Th, szteroid, IVIG, CYC, RTX MMF, RTX Antifibroticus th The Rheumatologist -

11 A SZISZTÉMÁS SCLEROSIS KLASSZIFIKÁCIÓS KRITÉRIUMAI ACR / EULAR (2013) SSc 9 pont

12 PAH GYAKORISÁGA SZISZTÉMÁS KÓRKÉPEKBEN PULMONALIS ÉRINTETTSÉG PAH PSS % % 1 MCTD % % 2 SLE % 5-14 % 2 RA 8-10 % 0,5-4 % PM % 1-2 % SS 6-10 % 1-2 % 1: RHC, 2: Echocardiographia L.Chung et al: Characterisation of connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension from the reveal registry: identifying systhemic sclerosis as a unique phenotype. Chest, Chest May 27. [Epub ahead of print] M.C.Vonkk:Pulmonary arterial hypertension in connective tissue diseases- a devastating complication. Pulmonary arterial hypertension, 2007, pp:69-73.

13 KÓRKÉP SZISZTÉMÁS KÓRKÉPEK ARÁNYA PAH ESETÉN PSS 259 (76%) MCTD 28 (8%) SLE 28 (8%) DM/PM 7 (2%) RA 12 (3%) NDC 6 (2%) Ss 3 (1%) Összes PAH 343 Condliffe et al: connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in the moderm treatment area. Am Jrespir Crit care med. Vol:179, pp

14 PAH SSC (2017 MÁRC) 1636 canadai sclerodermás beteg adatai Arthritis Res Ther Mar 7;19(1):42. doi: /s z. Epidemiology and disease characteristics of systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension: results from a reallife screening programme. Morrisroe K1,2, Stevens W2, Sahhar J3, Rabusa C2, Nikpour M4,5, Proudman S6,7; Australian Scleroderma Interest Group (ASIG).

15 PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO PULMONALIS HYPERTENSIO mpap > 25 Hgmm nyugalomban mpap > 30 Hgmm terhelésre PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO mpcwp < 15 Hgmm PVR 3Wood

16 PULMONALIS HYPERTENSIO KLASSZIFIKÁCIÓ (IV) DANA POINT Pulmonarlis artériás hypertensio Idiopathiás PAH Hereditaer PAH BMPR2 ALK-1, endoglin (+/- HHT) társult: Kötőszöveti betegségek HIV Portalis hypertensio Congenitalis szivbetegségek Chistosomiasis Chronicus haemolyticus anaemia PPHN 1' Pulmonalis venoocclusive disease (PVOD) és pulmonalis kapilláris haemangiomatosis (PCH) G. Simonneau et al. JACC PH bal szivfél elégtelenséggel szivelégtelenség billentyű betegségek 3. PH with Lung Diseases/Hypoxemia COPD Interstitial lung diseases Sleep-disordered breathing Developmental abnormalities 4. PH due to chronic thrombothic and/or embolic disease TE obstruction of proximal PA TE obstruction of distal PA Non thrombotic P embolism 5. PH with unclear multifactorial mechanism haematologic disorders systemic disorders metabolic disorders Others

17 TÚLÉLÉS : PAH és. SZISZTÉMÁS SCLEROSIS V.McLaughlin et al: Pulmonary arterial hypertension : the most devastating vascular complication of systemic sclerosis Nincs, tüdő-, szív -, veseérintettség UIP PAH Risk factors for death and the 3-year survival of patients with systemic sclerosis: the French ItinérAIR-Sclerodermie study. Kaplan Meier estimate of survival vs time stratified according to PAH at baseline. Eric Hachulla, et al. Rheumatology (Oxford). 2009March;48(3):

18 VASCULOPATHIA SSC Kezdeti trigger? infectio környezeti faktorok anti-ec-antitest reaktív oxigén gyökök.. EC károsodás és apoptosis (korai esemény) kóros EC aktiváció OBLITERTÍV VACULOPATHIA o o o o Raynaud szindróma (95 %) Digitális fekély (30-40%) PAH (18-32%) Renális érintettség

19 PAH OBLITERATÍV VASCULOPATHIA Intima hyperplasia Media hypertrophia Plexiform laesio In situ thrombusképződés

20 PAH OBLITERATÍV VASCULOPATHIA Intima hyperplasia Media hypertrophia Plexiform laesio In situ thrombusképződés Vegh J, Szodoray P, Kappelmayer J, Csipo I, Udvardy M, Lakos G, Aleksza M, Soltesz P, Szilagyi A, Zeher M, Szegedi G, Bodolay E.Scand J Immunol. 2006;64(1):69-76 Végh J, Csípő I, Aleksza M, Zeher M, Szegedi Gy, Bodolay E.Magy Immunol 2006;5(2):37-48.

21 A PAH molekularis patogenezisében szerepet játszó faktorok Gyulladás-infectio HIV,Schistisomiasis,Scleroderma és egyéb CTD FAKTOROK: elastase, Treg deficiencia, eosinophyl sejtesk, fibrocytak, fibroblastok, complement Gyógyszerk-toxinok Serotonerg anyagok Amphetamin cocain Genetikai meghatározottság -mutatio-polymorph. BMPR2, Smad9,, Alk1,SERT, Endoglin,CYP1B1,TGF-b1 -epigenetikai változások SOD2 metilatio HDAC1 Megváltozott anyagcsere Glycolysis Oxidatív stresszés ER stressz Inzulin rezisztencia K csatornák redukciójamegnövekedett Ca csatornák Eltérő oestrogen metabolizmus Mitochondrialis hyperpolarisatio Megváltozott haemodinamika Oxigén és NO hiány

22 Intravascularis abnormalitások Thrombocyta aktiváció Csökkent fibrinolysis vascularis biomarkerek + Leukocyta-aktiváció Csökkent vvt-flexibilitás vwfag, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb. Vasodilatatio Vasoconstrictio Fokozott vasoconstrictio ET-1, angiotensin angiostaticus faktorok Proangiogen faktorok Csökkent vasodilatatio endothelium-dependens vasodilatatio Vasodilatatorok termelődése (NO) NOS3 gén expresszió (enos kódolás) az EC-ben

23 VEGF -----FIBROSIS..SSC Az endothel sejtektől a fibrosisig VEGF overexpresszáló egérmodell: Új molekuláris kapcsolat a fibrosis és vasculopathia között Invers gene-dosing hatás az angiogenesis hatékonyságában VEGF fibrosist indukál Ann Rheum Dis Oct;73(10): doi: /annrheumdis Epub 2013 Aug 5. Vascular endothelial growth factor aggravates fibrosis and vasculopathy in experimental models of systemic sclerosis. Maurer B1, Distler A2, Suliman YA3, Gay RE1, Michel BA1, Gay S1, Distler JH2, Distler O1.

24 EndoMT-----SSC Endothelial mesenchymalis sejt átalakulás Matrix Biol Apr;51: doi: /j.matbio Epub 2016 Jan 22. Endothelial to mesenchymal transition (EndoMT) in the pathogenesis of Systemic Sclerosis-associated pulmonary fibrosis and pulmonary arterial hypertension. Myth or reality? Jimenez SA1, Piera-Velazquez S2.

25 SCLERODERMA.PAH 1636 canadai beteg Arthritis Res Ther Mar 7;19(1):42. doi: /s z. Epidemiology and disease characteristics of systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension: results from a reallife screening programme. Morrisroe K1,2, Stevens W2, Sahhar J3, Rabusa C2, Nikpour M4,5, Proudman S6,7; Australian Scleroderma Interest Group (ASIG).

26 PAH SCREENING - DIAGNOSIS Magas rizikójú csoportok rendszeres szűrővizsgálata ECHOCARDIOGRAPHIA Tág jobb kamra Kisebb bal kamra Septum abnormalitások Tricuspidalis regurgitatio PAP Tei index JOBB SZÍVFÉL KATÉTEREZÉS

27 PAH KIVIZSGÁLÁS Clin Exp Rheumatol Nov- Dec;32(6 Suppl 86):S Epub 2013 Dec 2. Recognition of pulmonary hypertension in the rheumatology community: lessons from a Quality Enhancement Research Initiative. Khanna D1, Tan M, Furst DE, Hill NS, McLaughlin VV, Silver RM, Steen VD, Langer A, Seibold JR; QuERI-SSc Investigators. Fig. 1. Algorithm for evaluating patients with suspected pulmonary arterial hypertension (PAH). HRCT: high-resolution computed tomography; ILD: interstitial lung disease; mpap: mean pulmo- nary artery pressure; mpcwp: mean pulmonary capillary wedge pressure; PA, pulmonary artery; PFT: pulmonary function test; PVR: pulmonary vascular resistance; RHC: right heart catheterisation; SSc: systemic sclerosis; V/Q: ventilation/perfusion.

28

29

30 Független rizikófaktorok

31 PAH SZŰRŐVIZSGÁLATOK JG Coghlan et.al: Evidencebased detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis centrum 646 beteg betegsége legalább 3 éve fennáll DLCO <60 % 112 paraméter vizsgálata klinikai laboratóriumi Echocardiographiás

32 JG Coghlan et.al: Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis STEP1 Risk > 300 pont ECHOCARDIOGRAPHIA STEP2 Risk > 35 pont JOBB SZÍVFÉL KATÉTEREZÉS

33 PAH ECHOCARDIOGRAPHIA ECHOCARDIOGRAPHIA Tág jobb kamra Kisebb bal kamra Szisztoles D jel Tricuspidalis regurgitatio, PAP

34 JOBB SZÍVFÉL KATÉTEREZÉS SWAN-GANZ KATÉTER Intracardialis nyomásviszonyok

35 PAH-OS BETEGEK ÁLLAPOTÁT JELLEMZŐ ADATOK Funkcionális stádium (NYHA I-IV) 6 perces séta teszt (6MWT) (m) Echocardiographiás paraméterek (JK, BK, TR, mpap, septum mozgása-d jel, Tei index, PF) Haemodinamikai adatok (RHC- Swan Ganz katéter) (mpap, PCWP, PVR, CO) Légzésfunctios vizsgálatok (DLCO) Biomarkerek BNP, NP probnp (húgysav ) (Eng, ET-1, PDGF, TNFα, TGFβ2, IL-8, IL-6, ICAM-1) Génexpresszios vizsgálatok

36 PAH-OS BETEGEK ÁLLAPOTÁT JELLEMZŐ ADATOK WHO FC Tünetek Class Funkcionális I Igazolt stádium PAH, de (NYHA nem korlátozott I-IV) a fizikai aktivitás. A 6 perces mindennapi/szokásos séta teszt (6MWT) (m) terhelés mellett nem jelentkezik fulladás, fáradtság, mellkasi fájdalom. Echocardiographiás paraméterek Class II Igazolt PAH, a fizikai aktivitás kis mértékű korlátozottságával. (JK, BK, Nyugalomban TR, mpap, septum nincs panasz, mozgása-d de a szokásos jel, Tei index, terhelés PF) mellett Haemodinamikai enyhe tünetek adatok jelentkeznek. (RHC- Swan Ganz katéter) (mpap, PCWP, PVR, CO) Class III Igazolt PAH, a fizikai aktivitás jelentős korlátozottságával. Légzésfunctios Nyugalomban vizsgálatok nincs (DLCO) panasz, de más kis fizikai terhhelés mellett Biomarkerek is fulladás, BNP, mellkasi NP probnp fájdalom, gyengeség, esetleg eszméletvesztés jelentkezik. (Eng, ET-1, PDGF, TNFα, TGFβ2, IL-8, IL-6, ICAM-1) Génexpresszios vizsgálatok Class IV Igazolt PAH, fizikai aktivitásra nem képes a tünetek jelentkezése nélkül. Gyakran még nyugalomban is panaszos, manifeszt jobb szívfél elégtelenség tünetei állhatnak fenn.

37 TÚLÉLÉS : PAH és. A FUNKCIONÁLIS OSZTÁLY

38

39 Ambrisentan, Bosentan TRACLEER, STAYVEER Macitentan OPSUMIT Sildenafil tadalafil Riociguat (tbl) adenilatcikláz agonista (ADEMPAS) Epoprostenol (iv)- VELETRI) Iloprost treptostinil selexipag (tb)- IP receptor agonista UPTRAVI Marc Humbert et al 2004 NEJM p1425

40

41 LEHETŐSÉGEINK...SSC PAH-OS BETEGEINKNÉL 1. PDE5 GÁTLÓK sildenafil tadalafil 2. Kombináció ERA bosentan (TRACLEER, STAYVEER), macitentan (OPSUMIT) IP rec agonista selexipag (UPTRAVI) guanilátcikláz stim. - riociguat (ADEMPAS) 3. Hármas kombináció 4. Állapotrosszabbodás folyamatos iv adagolás iloprost, epoprostenol (VELETRI) inhalatív iloprost, NO

42 LEHETŐSÉGEINK...SSC PAH-OS BETEGEINKNÉL 1. PDE5 GÁTLÓK sildenafil tadalafil 2. Kombináció ERA bosentan (TRACLEER, STAYVEER), macitentan (OPSUMIT) IP rec agonista selexipag (UPTRAVI) guanilátcikláz stim. - riociguat (ADEMPAS) 3. Hármas kombináció 4. Állapotrosszabbodás folyamatos iv adagolás iloprost, epoprostenol (VELETRI) inhalatív iloprost, NO lépcsőzetes felépítés Induló kombinációs kezelés?

43 IDIOPATHIAS PULMONALIS FIBROSIS ÚJ LEHETŐSÉGEK

44 Ann Rheum Dis Apr 9. pii: annrheumdis doi: /annrheumdis [Epub ahead of print] Nintedanib inhibits fibroblast activation and ameliorates fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis. Huang J1, Beyer C1, Palumbo-Zerr K1, Zhang Y1, Ramming A1, Distler A1, Gelse K2, Distler O3, Schett G1, Wollin L4, Distler JH1. NINTEDANIB IDIOPATHIAS PULMONALIS FIBROS

45 Pirfenidone (Esbriet) Antifibrotikus Gátolja a TGF-β, a fibrogenézis potens mediátorának szintézisét és aktivitását1,2,4 Gátolja a fibroblast proliferációt1,2 Csökkenti a kollagén szekréciót 1,2,4,7 expressziója a profibrotikus géneknek, a fibrotikus stimuláció hatására1,4 Gyulladáscsökkentő TGF-α szekréció az endotoxin stimulált sejtekben3,5,6 Profilaktikus pirfenidone megvédi az egereket az endotoxikus sokktól Proinflammatorikus citokin szintek5 Antiinflammatorikus citokin szintek5 Antioxidáns Potens antioxidáns és antifibrotikus aktivitás kíséreti cirrózisban8 TGF-β: transforming growth factor-β; TNF-α: tumour necrosis factor-α. 1. Di Sario A et al. J Hepatol 2002;37: ; 2. Schaefer CJ et al. Eur Respir Rev 2011;20:85 97; 3. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2008;590: ; 4. Nakayama S et al. Life Sci 2008;82: ; 5. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2002;446: ; 6. Grattendick KJ et al. Int Immunopharmacol 2008;8: ; 7. Iyer SN et al. J Pharmacol Exp Ther 1999;289: ; 8. Salazar-Montes et al. Eur J Pharmacol 2008;595:69 77.

46 S.I. Nihtyanova, V.H. Ong, C.P. Denton Clin Exp Rheumatol 2014; 32 (Suppl. 81): S156-S164.

47 A szisztémás sclerosis pathogenezise Genetikai háttér Epigenetika Környezeti faktorok Medicine» Immunology, Allergology and Rheumatology» "Systemic Sclerosis", book edited by Mislav Radic, ISBN , Print ISBN , Published: October 4, 2017 under CC BY 3.0 license. The Author(s). Chapter 7: Biological Therapy in Systemic Sclerosis By Joana Caetano, Susana Oliveira and José Delgado Alves DOI: /intechopen.69326

48 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!