A SCLERODERMA PERIFÉRIÁS TÜNETEI ÉS KORSZERŰ KEZELÉSE

Átírás

1 A SCLERODERMA PERIFÉRIÁS TÜNETEI ÉS KORSZERŰ KEZELÉSE HALADÁS A REUMATOLOGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS O S T E O L O G I A TERÜLETÉN BUDAPEST, DR VÉGH JUDIT PHD ORFI I N T E N Z Í V T E R Á P I Á S O S Z T Á L Y AZ ELŐADÁS AZ ACTELION PHARMACEUTICALS HUNGARIA KFT FELKÉRÉSÉRE KÉSZÜLT

2 Az előadás tartalma az előadó önálló szakmai álláspontját tükrözi és nem tekinthető az Actelion Pharmaceuticals Hungary Kft. részéről közzétett szakmai- vagy egyéb tájékoztatásnak illetve állásfoglalásnak. A megemlített készítmények használatakor az érvényes hazai alkalmazási előírások az irányadóak. 2

3 SZISZTÉMÁS SCLEROSIS 3

4 SZISZTÉMÁS SCLEROSIS VASCULARIS TÜNETEK Raynaud sy sclerodactylia o Raynaud szindróma (RP) o Digitális fekély, necrosis o PAH o Renális érintettség o Szív koszorúerek érintettsége o Teleangiectasia o Gastrointestinalis érintettség digitalis ulcus Abdulle et al. necrosis (amputatio) Perifériás vascularis tünetek 4

5 RAYNAUD SY- FUNKCIONALIS ± STRUCTURALIS ELVÁLTOZÁS 5

6 VASCULARIS TÜNETEK - VIDEOCAPILLAROSCOPIA NORMÁL apró bevérzések elágazódás óriáskapilláris tágulatok Rendszertelen 6

7 VASCULARIS TÜNETEK - VIDEOCAPILLAROSCOPIA 7

8 DU (digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban Gyakoriság SSc-ban: %. Recidiva gyakori (66 %) Emelkedett rizikót jelentő tényezők: Férfi nem Raynaud sy korai jelentkezése Anti-scl-70 + PAH jelenléte Dohányzás Emelkedett CRP Szövődmények: Fájdalom Infekció, osteomyelitis Gangraena Spontán mutiláció, amputáció Kéz-funkciók károsodása Korlátozott életminőség Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

9 DIGITALIS FEKÉLY (DU) SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN

10 PERIFÉRIÁS VASCULARIS TÜNETEK - prognosztika PubMed zanatta, nailfold avascular Format: Abstract Autoimmun Rev Feb;18(2): doi: /j.autrev Epub 2018 Dec 18. Nailfold avascular score and coronary microvascular dysfunction in systemic sclerosis: A newsworthy association Zanatta E, Famoso G, Boscain F, Montisci R, Pigatto E, Polito P, Schiavon F, Iliceto S, Cozzi F, 4 2 Doria A, Tona F. Author information Full text links Abstract BACKGROUND AND AIMS: We aimed to assess the relationship between nailfold PubMed videocapillaroscopy (NVC) abnormalities and coronary flow reserve (CFR), a marker of coronary microvascular dysfunction (CMD) in patients with systemic sclerosis (SSc). Format: Abstract Full text links METHODS: We studied 39 SSc patients (33 females, mean ± SD age 54 ± 12 years, median Arthritis Care disease Res (Hoboken). duration years, Aug range 21. doi: 6-22) /acr and 22 controls [Epub (matched ahead of for print] age and sex) without any evidence of cardiovascular disease. Clinical assessment was performed by modified Rodnan Evolving skin score symptoms (mrss) and EUSTAR of Raynaud's score. Coronary phenomenon flow velocities in the in left systemic anterior descending sclerosis coronary are artery associated were measured with by transthoracic physician echocardiography. and patient-reported Average peak flow assessments velocities, CFR of and disease microvascular severity. resistance at baseline (BMR) and in hyperaemic (HMR) condition 1,2 were 2assessed. 3 CFR was considered marker of CMD. Six NVC-abnormalities Pauling JD, Reilly E, Smith T, Frech TM. were evaluated by a semi quantitative scoring system: enlarged and giant capillaries Author (diameter information > 20 µm and >50 µm, respectively), hemorrhages, disarray, capillary ramifications and loss of capillaries (avascular score). Statistic was performed using SPSS. Abstract OBJECTIVES: RESULTS: Assessment CFR was lower of Raynaud's in SSc patients phenomenon than in controls (RP) in (2.6 systemic ± 0.5 vs sclerosis 3.3 ± 0.5). (SSc) CMD was is reliant on detected self-report. in 24 patients The Raynaud's (61.5%) Condition vs 0 controls Score (p <.0001). (RCS) CFR diary was assumes inversely discrete correlated episodic with NVCavascular although score not all (rho SSc =-0.750, patients p < identify.0001). Avascular with this paradigm. and capillary We ramifications investigated scores the clinical (p =.001 RP attacks, associations and p = of.03, SSc-RP respectively), symptom mrss characteristics (p =.003) and and EUSTAR evolution score of (p SSc-RP =.01) were symptoms higher in patients with with disease CMD progression. than in those without. At multivariable analysis, avascular score was independently associated with CMD (p =.01). HMR was directly correlated with avascular score (rho = 0.416, METHODS: A cross-sectional study at UK and US sites captured digital colour changes of SScp =.008). 39 SSc beteg 22 kontroll mrss CFR coronaria flow rezerv Kapillármikr. 6 mintázat avascularitás score CMD (coronaria microvascularis dysfunctio) 107 SSc-s beteg Raynaud condition score -betegség fennállás,súlyosság RCS: attack száma, súlyossága A-D SHAQ

11 DU (digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban 60 SSc 16 dcssc 44 lcssc Periferiás endothel functio (nitrát med dilatatio) 11

12 DU (digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban 60 SSc 16 dcssc 44 lcssc Periferiás endothel functio (nitrát med dilatatio) prediktív 12

13 SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Pathogenesis VACULARIS BETEGSÉG BioMed Research International 13

14 SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Pathogenesis VACULARIS BETEGSÉG BioMed Research International

15 VASCULOPATHIA - SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Kezdeti trigger? infectio környezeti faktorok anti-ec-antitest reaktív oxigén gyökök.. EC károsodás Apoptosis Integritás elvesztése ( korai esemény ) Kóros EC aktiváció Intima fibrosis Myofibroblast differenciácio, extracell mátrix felszaporodás Adventitia fibrosis ( előrehaladott stádium )

16 SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Pathogenesis Thrombocytak 16

17 SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Pathogenesis Oxidatív stresz 17

18 SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Pathogenesis Oxidatív stresz 18

19 Matrix Biol Apr;51: doi: /j.matbio Epub 2016 Jan 22. Endothelial to mesenchymal transition (EndoMT) in the pathogenesis of Systemic Sclerosis-associated pulmonary fibrosis and pulmonary arterial hypertension. Myth or reality? Jimenez SA1, Piera- Velazquez S2. EndoMT.SSC Endothelialis mesenchymalis sejt átalakulás

20 VASCULOPATHIA SSC Intravascularis abnormalitások Thrombocyta aktiváció Csökkent fibrinolysis vascularis biomarkerek + Leukocyta-aktiváció Csökkent vvt-flexibilitás vwfag, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb. Vasodilatatio Vasoconstrictio Csökkent vasodilatatio endothelium-dependens vasodilatatio Vasodilatatorok termelődése (NO) NOS3 gén expresszió (enos kódolás) az EC-ben Fokozott vasoconstrictio ET-1, angiotensin Angiostaticus faktorok Proangiogen faktorok

21 VASCULARIS TÜNETEK, MANIFESZTÁCIÓK SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN Vasoconstriction/Vasodilation Intima hyperplasia Media hypertrophia Fibrosis In situ thrombosis Obliterative vasculopathy o Raynaud szindróma (95 %) o Digitális fekély (30-40%) o PAH o Renális érintettség o Szív koszorúerek érintettsége o Teleangiectasia o Gastrointestinalis érintettség

22 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

23 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés RAPIDS-1 16 hét alatt 48%-kal RAPIDS-2 24 hét alatt 30%-kal Csökkent az új ulcusok kialakulása Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

24 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

25 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Aspyrin o Clopidogrel o LMWH Thr aggregatio Vasoconstrictio (ThromboxanA2) Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

26 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o Nifedipine, Amlodipin +antiplatlet, antithromboticus hatás o RP epizódok 33%-kal csökkennek, DU nem tisztázott Thomson AE et al: Threumatology.2005;44: o Gyakori mh: flush, fejfájás, hypotonia o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

27 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o Nifedipine, Amlidipin o +antiplatlet, antithromboticus hatás o RP epizódok 33%-kal csökkennek, DU nem tisztázott Thomson AE et al: Threumatology.2005;44: o Gyakori mh: flush, fejfájás, hypotonia o ARB, ACEi o DU-ban nem vizsgálták, Raynaud-ban nem olyan hatékony mint accb o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

28 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o Nifedipine, Amlidipin o +antiplatlet, antithromboticus hatás o RP epizódok 33%-kal csökkennek, DU nem tisztázott Thomson AE et al: Threumatology.2005;44: o Gyakori mh: flush, fejfájás, hypotonia o ARB, ACEi o DU-ban nem vizsgálták, Raynaud-ban nem olyan hatékony mint accb o Alfa blockolók o Prazozin- RP epizódokat csökkenti, DU-ban nincs adat Colerio B et al. Rheumatology.2001;40: o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

29 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o Sildenafil 12,5 mg-100 mg/nap o RP csökkent, DU gyógyul 30-80% o Gore J et al. Ann Rheum Dis. 2005; 64(9):1387 o Kumar K et al. J Rheumatol.2006;33(9): o Vardenafil 2x10 mg/nap o Csak RP, DU nem volt o Caglayan E et al. Arch Intern Med.2006:166(2): o Tadalafil 10 mg/nap o RP csökken, DU gyógyul 70% o Shenoy PD et al. Rheumatology.2010;49(12): Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351: Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

30 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o Sildenafil 12,5 mg-100 mg/nap o RP csökkent, DU gyógyul 30-80% o Gore J et al. Ann Rheum Dis. 2005; 64(9):1387 o Kumar K et al. J Rheumatol.2006;33(9): o Vardenafil 2x10 mg/nap o Csak RP, DU nem volt o Caglayan E et al. Arch Intern Med.2006:166(2): o Tadalafil o RP csökken, DU gyógyul 70% o Shenoy PD et al. Rheumatology.2010;49(12): Max beteg, Phase III vizsgálat nincs Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351: Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

31 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351: o Iloprost ng/kg/min- 5 napig o RP 39%-kal csökkent, o DU szignifikánsan jobban gyógyult Wigley FM et al.ann Intern Med.1994;120: Muticentr.placebokontrollált, kettősvak o Per os prostacyclin sok mh Wigley FM et al. Arthritis Rheum.1998;41; o Epoprostenol o SSc PAH DU gyógyulás nem jobb Badesch D et al. Ann Intern Med.2000;132: Muticeter, placebokontrollált, kettősvak o Treprostinil o o Per os készítmény Statisztikai előny nem mutatkozott o Selexipag IP Receptor agonista o Jól tolerálható, jó mh profil, per os o RP - nem egyértelmű o Denton et al. Arth and Rheum. 2017,69: Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

32 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o BOSENTAN o Per os készítmény o 2x62,5 mg 4 hétig, majd 2x125 mg o RAPIDS-1 16 hét alatt 48%-kal o RAPIDS-2 24 hét alatt 30%-kal o Bosentan+Macitentan Ambrisentan ET A ET A és ET B CSÖKKENT AZ ÚJ ULCUSOK KIALAKULÁSA o o o A gyógyulás üteme nem változott szignifikánsan ORFI ITO: 9 beteg egyedi engedély alapján Folyamatban 2 beteg Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351: Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

33 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o Glyceryl trinitrate o Helyi hatása van, szisztémás kevéssé, jól tolerálható o MQX-503- új forma RP esetén jó hatás o DU-t nem értékelték o Anderson ME et al. Rheumatology.2002;41(3): o NAC o Antioxidáns o Simaizomrelaxáló o Thr aggr gátló o RP javult, DU esetén ellentmondó eredmények o Sambo P et al. J Rheumatology.2001;28(10): Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351: o Atorvastatin o 84 beteg, 40 mg, RP csökkent és DU javult o Abou-Raya A et.al. J.Rheumatol.2008;35.: ;

34 DU kezelési algoritmus SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban Kritikus ujj ischaemia kezelési algoritmus SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban Michael Hughes et.al Consensus best practice pathway of the UK Systemic Sclerosis Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis Rheumatology (Oxford) Nov;54(11): doi: /rheumatology/kev201. Epub 2015 Jun 26.

35 Raynaud-sy: PDE5 inhibitor Iv iloprost Fluoxetin SSC - EVIDENCE-BASED TERÁPIÁS AJÁNLÁS EUSTAR, 2009 Ujjak keringészavara Ca-csatorna blokkolók, prosztanoidok Raynaud epizódok számának, súlyosságának csökkentése Prosztanoidok ujjfekélyek gyógyulása DU: PDE5 inhibitor Iv iloprost Bosentan Bosentan újabb ujjfekélyek kialakulásának gátlása 35

36 SZISZTÉMÁS SCLEROSIS VASCULOPATHIA ÚJABB THERAPIÁK Tracleer, Stayveer, Opsumit Letairis Uptravi Adempas 36

37 Front. Immunol. 9:2013. doi: /fimmu

38 20 SSc Refrecter DU Im inj

39 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! Matucci-Cerinic M et al. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism

40 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!