Szteroid hormonok Fajtái

Átírás

1 Szteroid hormonok Fajtái C21: Aldoszteron Kortizol Kortikoszteron Deoxykortikoszteron Progeszteron C19: Androgének Tesztoszteron DHEA DHEAS Androszténdion C18: Ösztrogének ösztradiol Ösztriol Ösztron C27: calcitriol Szteroid hormonok Képződésük helye: Mellékvesekéreg zona glomerulosa, fasciculata, reticularis Petefészek theca interna, granulosa sejtek Here Leydig féle interstitialis sejtek Placenta trophoblast sejtek Máj, vese calcitriol 1

2 Szteroid hormonok bioszintézise Szintézis forrása : Koleszterin» LDL felvétel vérből LDL receptorhoz kötődés után endocitózissal (70-80%)» de novo szintézis acetil-coa, koleszerin észter raktár (20-30%) Kolestterin => pregnenolon (mitokondriumban) =>ER Nincs raktár 2

3 3

4 Szállítás Fehérjéhez kötve Metabolizmus Máj inaktiválás glükuronsav konjugáció Vese: ürülés Hatásmechanizmus Lipid oldékonyak Génátírás szabályozása Hormonkötő domén hormonspecificitás DNS kötő domén Hatásspecificitás =>fehérjeszintézis változás 4

5 Mellékvese (glandula suprarenalis: kéreg + velő) 5

6 2x 5 g Életfontosságú a kéreg! Kéregállomány: zona glomerulosa Aldoszteron, deoxikortikoszteron zona fasciculata kortizol kortikoszteron zona reticularis Androgének (DHA, DHAS, androsztendion) Velőállomány : chromaffin sejtek Adrenalin, noradrenalin, dopamin 6

7 Steroids Average Plasma Concentration (free and bound, µg/100 ml) Average Amount Secreted (mg/24 hr) Glucocorticoid Activity Mineralocorticoid Activity Adrenal Steroids Cortisol Corticosterone Aldosterone Deoxycorticosterone Dehydroepiandrosterone Synthetic Steroids Cortisone Prednisolone Methylprednisone Dexamethason α-fluorocortisol Hatásmechanizmus: Receptor: I. tipusú steroid receptor (vese, bél, verejték mirígy, nyálmirígy, agy/nucl. tractus solitarii) Szállítás: albumin kortikoszteroid kötő globulin= transzkortin Szabályozás: Stimulál: ACTH, magas Se K +, alacsony Se Na +, angiotensin II Gátol: ANP dopamin Aldoszteron 7

8 8

9 Na + -reabszorpció K + -szekréció, H + -szekréció, sóétvágy Hatásai hatás helyei: vese distalis és gyüjtőcsatorna, colon, nyálmirigy, verejtékmirigyek principal sejt 9

10 Glükokortikoidok Hatásmechanizmus Receptor: II. tipusú (máj, izom, nyiroksejtek, KIR) Gén transzkripció 10

11 Szállítás kortikoszteroid kötő globulin= transzkortin (90% kötődik) Albumin máj Metabolizmus Szekréció szabályozás CRH-ACTH (camp) (AVP) Gyors hatás fokozza a MVK vérátáramlását fokozza az LDL felvételt fokozza a koleszterin felszabadítását (koleszterin észterből) fokozza a koleszterin szintézisét fokozza a koleszterin mitokondriumba jutását fokozza a koleszterinből pregnenolon szintézisét Lassú hatás fokozza a szintetizáló enzimek szintjét fokozza az LDL receptorok szintézisét fokozza a mitokondriumba transzportáló fehérje szintézisét trofikus hatás 11

12 12

13 13

14 Kortizol hatásai az intermedier anyagcserére Glükóz szint növelés Permissziv hatás Biztosítja a tápanyagokat mobilizáló hormonok (noradrenalin, adrenalin, glukagon, GH) hatásához az enzimhátteret Glükagon szekréció fokozás Glükoneogenezis fokozása Növeli a májban a glükoneogenezis enzimeinek szintjét Csökkenti az izom és zsírszövetek IRS-1 (inzulinreceptor szubsztrát) szintjét Csökkenti az aminosavak izomzatba való beépülését => csökkent fehérje szintézis => glükoneogenezis Fokozza az izomfehérjék lebomlását Fokozott lipolízis =ketontestek Csökkenti az izom és zsírszövetek glükózfelvételét (GLUT endosomába helyezés=> inzulin antagonista) => csökkent lipogenezis az adipocitákban Kardiovaszkuláris rendszeri hatások A normális vérnyomás fenntartásában fontos!!! Keringésben permisszív hatás az adrenoceptorokon Noradrenalin/adrenalin kötődés fokozása Adrenoceptorok kötődése fokozódik a G-proteinhez Fokozzák és megnyújtják a Na/A hatását a simaizomban Gátolják a prosztanoidok szintézisét (vazodilatáció gátlás) Szükséges az angiotenzinogén májbeli szintéziséhez Csökkenti az angiotenzin receptor érzékenységét Renin szintézisben permisszív 14

15 Só- és vízháztartási hatások Csökkentik az ADH képződését a hypothalamusban Kortizol kell az ANP szintézishez Szükséges a normális GFR-hez Csontra való hatások Osteoblast működés gátlás => csontképződés csökken Osteoprotegerin (osteoklasztokat gátolja) képzés gátlása ODF (osteoklaszt differenciálódási faktor) génátírás fokozása => osteoklaszt működés fokozás Túlműködés: OSTEOPOROSIS Kalcium felszívás csökken a bélből Kalcium ürítés fokozódik a vesében 15

16 Kötőszöveti sejteken való hatások Gátolják a fibroblaszt sejtekben a makromolekulák szintézisét => kevesebb kollagénrost elhúzódó sebgyógyulás 16

17 Immunrendszer Immunszupresszív hatások Citokinek szintézisének, felszabadulásának és hatásosságának csökkentése => immunsejtek vándorlása, aktiválódása, szaporodása csökken=> elhúzódó sebgyógyulás Gátolják az MHCII expressziót és antigén prezentációt Immunsejt prekurzorok apoptózisának fokozása (nyirokcsomókban, thymusban) =>Lymphocyták számának csökkenése ellenanyag szint csökkenés Ly-k elhagyják az érpályát Gyulladáscsökkentő hatások Citokin szintézis gátlás Arachidonsav szintjét csökkenti, a PLA 2 gátlása révén (lipokortin révén) Bradikinin, eicosanoidok, hisztamin és NO szintézis gátlása Stabilizálják a lizoszóma membránt Csökkentik a kapilláris permeabilitást 17

18 KIR-i hatások Idegsejteken glukokortikoid receptor (főleg hippocampus) Permisszív hatás a normális neuronális funkciókban Csökkenti a REM fázist Csökkenti az ízérzést, szaglást, hallást és fényingerekre adott választ G-proteines receptor is Anxiolítikus hatás Narkotikus hatás Fájdalomcsillapító hatás 18

19 Gyomor nyh ACTH, CRH gátlás Növekedés permisszív hatás Permisszív hatás a noradrenalin/adrenalin bronchodilatátor hatása tekintetében Magzati életben: fokozza a KIR, a retina, a bőr, a GI és a tüdők (surfactant) érését. 19

20 Kortizol permisszív hatásai Glükóz szint növelés Biztosítja a tápanyagokat mobilizáló hormonok (noradrenalin, adrenalin, glukagon, növekedési hormon) hatásához az enzimhátteret Keringésben permisszív hatás az alfa1-adrenoceptorokon Noradrenalin/adrenalin kötődés fokozása Adrenoceptorok kötődése fokozódik a G-proteinhez Fokozzák és megnyújtják a Na/A hatását a simaizomban Permisszív az angiotenzinogén májbeli szintézisében Permisszív a renin szintézisben Permisszív az ANP szintézisben Permisszív a normális GFR-ben Permisszív a normális neuronális funkciókban Permisszív a növekedésben Permisszív a noradrenalin/adrenalin bronchodilatátor hatása tekintetében a béta 2 -receptorokon Stress Janos Selye

21 Stressz Fogalma: mindenféle olyan hatás, mely stresszválaszt vált ki (eltérő ártalmas ingerekre hasonló válasz). Válasz: a hypothalamo-hypophysealis-adrenal tengely aktivációja => általános adaptációs szindróma Rövid távon hasznos => túlélés Hosszú távon káros Tünetei: mvk megnagyobbodás, thymus, nyirokszervek sorvadása, stb Stresszorok Baleset, sérülés Hideg, meleg, hypoxia, hyperoxia Fertőzés Láz Psychosis Szorongás Fizikai terhelés (munka, sport, tréning) Mérgezés Elégtelen táplálkozás 21

22 Kortizol szerepe a stresszválaszban Permisszív hatások Stimuláló hatások Szupresszív hatások Stresszválasz lépései CRH => ACTH => cortisol Glukagon, GH, katekolaminok (normális basalis cortisol szint mellett) Emelkedett vércukor szint Emelkedett FFA szint Vazokonstrikció => vérnyomás emelkedés Tachycardia Antinocicepció Étvágy csökkenés, táplálékfelvétel szünetel Citokinek gátlása (láz ellenes hatás) 22

23 Hosszútávú eltérések Mellékvesekéreg hipertrófia Magas vérnyomás Diabetes Érelmeszesedés Gyomorfekély Nyirokszervek atrófiája => limfocita, eozinofilek száma csökken => csökkent immunitás Elhúzódó sebgyógyulás Osteoporosis Depresszió Étvágy csökkenés GnRH csökkenés => FSH, LH => sexuális funkciók gátlódnak => halál 23

24 A mellékvesekéreg eredetű androgének/ösztrogének DHEA, DHEAS (gyenge androgén hatás) Hatások: Masculinizáló hatások Fehérje anabolizmus növekedés Magzati életben fontos Életkortól függő szekréció 5-14 (pubertás) éves korig fokozódik: adrenarche 40 év korig stabil szint, utána csökkenés Szabályozás: ACTH (nincs feedback) Ösztrogének az androgénekből keletkeznek a periférián: Öszrogén forrás férfiban és nőben menopauza után Kóros mellékvesekéreg funkciók Conn-szindroma (fokozott aldoszteron szekréció): Se K + Se Na + Metabolikus alkalózis Hypervolemia Hypertenzió Veseszökés 24

25 Addison-kór Primer mvk elégtelenség, Glükokortikoid, mineralokortikoid és androgén hiány POMC, ACTH túltermelés Ok: tbc, autoimmun Kéreg atrófia 25

26 Tünetek Hyponatrémia, hypovolémia (aldosteron) Hyperkalémia (aldosteron) Hypotonia => keringési elégtelenség (aldosteron, cortisol) Renin-angiotenzin rendszer (aldosteron) Adynamia (aldosteron, cortisol) Hypoglykaemia (cortisol) Csökkent stresstűrőképesség (cortisol) éhezést nem tűri, energia deficit (cortisol) GFR csökken (cortisol) ((ADH => vízretenció)) (cortisol) ((ANP csökken => sóretenció)) (cortisol) Növekedés gátlás (cortisol) Allergiás, autoimmun betegségekre hajlamos (cortisol) Libidó, szőrzet (androgének) Pigmentáció fokozódás: barna bőr (ACTH) Szekunder mvk. elégtelenség Alacsony ACTH Nincs barna bőr 26

27 27

28 Cushing-kór/szindróma (sok cortisol) izomzat sorvad, gyengeség fokozott lipolízis végtagokon centrális elhizás, holdvilág arc, Buffaló zsírcsomó Hyperglikémia => szteroid diabetes inzulin szekréció fokozódik, inzulinrezisztencia kötőszövet: bőr elvékonyodik, stria, elhúzódó sebgyógyulás akne hajlom sérülékeny bőr Hypertonia Érelmeszesedés ödéma gyomorfekély osteroporosis, virilizáció, hirsutismus mentális zavarok: depresszió, pszihózis alvásciklus felborul: insomnia szenzoros működési zavarok 28

29 29

30 30

31 Mellékvesevelő (10-20%) chromaffin sejtek Beidegzés érellátás Adrenalin (legtöbb) Noradrenalin Dopamin 31

32 Axoplazmában: hidroxiláció Fenilalanin hidroxiláció Szintézis tirozin Tirozin DOPA (dihidroxifenilalanin) dekarboxiláció DOPA Dopamin Transzport a szinaptikus vezikulákba hidroxiláció Dopamin Noradrenalin (norepinefrin) mellékvesevelőben: metiláció NA Adrenalin (epinefrin) 32

33 Katekolaminok metabolizmusa Rövid félélet idő 1. Katekol-O-metitranszferáz (COMT) NA, Adr, DA lebontás Előfordulás: máj, vese, simaizom, glia sejt, posztszinaptikus neuron 2. Monomamino oxidáz (MAO-A,-B) NA, Adr, DA lebontás Preszinaptikusan (intracellulárisan) Vizeletben: Homovanilinsav (dopamin) Vanililmandulasav (NE, E) AO: aldehyde oxidase 33

34 Receptor Katekolamin érzékenység Hatásmechanizmus α1 NA>A>ISO IP3/DAG α2 NA>A>ISO camp β1 ISO>NA A camp β2 ISO>A>NA camp β3 ISO>A=NA camp Dopamin D1-D5 receptorok D1,D5: camp ; D2, D3, D4: camp 34

35 Adrenalin>noradrenalin Noradrenalin>adrenalin Glycogenolysis Gluconeogenesis (α 1 ) Gluconeogenesis (β 2 ) Glycogenolysis (α 1 ) Lipolysis (β 3 ) (β 2 ) Calorigenesis (β 1 ) Glucose felhasználás Inzulin szekréció (β 2 ) Insulin szekréció (α 2 ) Glucagon szekréci (β 2 ) Izomba K + felvétel (β 2 ) Szívizom kontraktilitás (β 1 ) szív frekvencia (β 1 ) Vezetési sebesség (β 1 ) vazodilatáció: (β 2 ) (izom, máj) vazokonstrikció; BP (α 1 ) (splanchnic, vese, bőr, genitáliák) simaizom relaxáció (β 2 ) Sphincter kontrakció (α 1 ) Bronchus (β 2 ): bronchus tágulat, szekréció csökkenés Trombocita aggregáció (α 2 ) Húgyhólyag (β 2 ) Pupilla tágulat (α 1, α 2 ) 35

36 Hatásai Cannon féle vészreakció Mellékvesevelőből adrenalin, noradrenalin, dopamin felszabadulás Anyagcsere HR, RR Keringési redisztribúció Légzés, légutak tágulnak, szekréció csökken Verejtékezés Pupilla tágul Véralvadás Vércukor szint (máj glikogén lebontás) Izomtónus és izomerő Gondolkodás javul Mucinozus nyálelválasztás Piloerekció GI gátlódik, Sphincterek záródnak (nincs vizelés és székelés) 36