Endokrinológia-Bevezetés. Rosta Judit

Átírás

1 Endokrinológia-Bevezetés Rosta Judit

2 Többsejtű szerveződés alapja: Sejtek közötti kommunikáció Sej-sejt Neuronális Paracrin Endocrin - nagy hatótávolság - vs. exocrin (Starling) - hormon-gr. mozgásba hozom

3 Tanulási Támpontok nr.71., Az endokrin szabályozás alapelvei. Csoportosítsa a hormonokat kémiai szerkezetük alapján Csoportosítsa a hormonreceptorokat Mit jelent az intrakrin hatás? A hormonszintek mérésének alapjai A plazma hormonkötő fehérjéinek szerepe Hormonszekréciós mintázatok Permisszív hatások 72. A hypothalamo-hypophysealis (neuroendokrin) rendszer általános jellemzése. Hypothalamicus faktorok (releasing és inhibiting hormonok) Az elülső hypophysislebeny-hormonok felszabadulásának negatív visszacsatolásos szabályozása

4 Endokrin Rendszer Elülső hipofízislebeny Hátulsó hipofízislebeny VESE Inzulin Glukagon Noradrenalin Adrenalin Renin 1,25-dihydroxycholecalciferol From: Costanzo, Physiology, 5th Edition Elsevier

5 Hormonok Csoportosítása Kémiai szerkezet alapján Fehérje és peptid hormonok Szteroid Hormonok Amin-származékok Somatostatin Growth Hormone aminosav Hypothalamus (releasing és inhibiting hormonok) Hipofízis (trofikus hormonok) Mellékpajzsmirigy (PTH) Pancreas (inzulin, glukagon) Szerkezet: cholesterol Mellékvesekéreg (kortizol, aldoszteron) Ovarium (ösztrogén, progeszteron) Testis (tesztoszteron) Placenta (pl. hcg) Tyrosin származékok Pajzsmirigy (T3,T4) Mellékvesevelő (nor/adrenalin)

6 Hormon szekréció és transzport I. Plazmabeli hormonkoncentrációk: 1 picogr- - 1 microgram/ ml TRH-receptor TRH Proteinek, polipeptidek szekretoros vezikulákban tárolódnak, melyek exocytosissal szabadulnak fel plazmában oldva, szabad formában szállítódnak Steroid Hormonok Released TSH prekurzorból (cholesterol) szükség szerint szintetizálódnak (cholesterol eredete: plazma LDL, v. de novo szintézis) kevés raktározott mennyiség- szintetizáló enzimek készenlétben lipophil tulajdonság- felszabadulás diffúzióval, carrier proteinekkel szállítódik

7 Hormon szekréció és transzport II. Plazmabeli hormonkoncentrációk: 1 picogr-1 microgram /ml Szekréciós ráta: microgram-milligram/nap Amin-származékok Catecholaminok: vezikulákban tárolódnak, plazmában szabadon Thyroid homonok: Folliculus lumenben thyroglobulin (TG)-hoz kötődve tárolódnak felszabadulás carrier mediált transzport, v. diffúzió plazmában carrier fehérjéhez kötődve szállítódnak (TBG) Thyroglobulin- TG TBG: Thyroxine Binding Globulin

8 A plazma hormonkötő fehérjéinek szerepe Oldékonyság: szteroid és thyroid hormonok carrier fehérjékhez kötődve szállítódnak Transzport: specifikus plazma globulinok vagy albuminhoz kötve T3,T4: Thyroxine Binding Globulin (TBG) Kortizol: Transcortin Ösztrogén, Tesztosteron: Sex hormone binding proteins Aldoszteron: nincsen kötő fehérjéje (20min t 1/2 ) Metabolizmus késleltetése- a keringésben hormontartalékot képez (pl. enzim degradáció elleni védelem) Féléletidő (t½): Catecholaminok-sec; Peptid hormonok-min; Szteroid és thyroid hormonok-órák/napok Kötött vs. Szabad forma: 90%-ban kötötten, de szabad forma a biológiailag aktív

9 Hormon Receptorok I. oldékonyság: lipophil vs. hydrophil 1. Membrán receptorok: proteinek, peptidek, és catecholamin hormonok Szignál transzdukciós útvonal (sec.messengerek) aktiválása- gyors hatások Enzim-aktivitású receptorok: az aktivált receptor enzimaktivitással bír (intrinsic enzim aktivitás)/vagy asszociált enzimek aktivitását közvetlenül befolyásolja (e.g. JAK) pl. növekedési hormon (GH) receptor, inzulin, IGF-1, Leptin, Prolactin receptor Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13rd

10 Hormon Receptorok II. oldékonyság: lipophil vs. hydrophil 2. Intracellulárisan-citoplazmában: steroid hormonok receptora, hormon-receptor komplex diffundál a sejtmagba 3. Intracellulárisan-sejtmagban: thyroid hormonok receptora Transzkripciós hatások, lassabban kialakuló válaszok Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13rd Costanzo, Physiology, 5th Edition Elsevier

11 Hormonszekréciós mintázatok I. Gardner DG, Shoback D.: Greenspan Basic & Clinical Endocrinology, 9th Edition Szekréciós ráta: microgram-milligram/nap Konstans: stabil, állandó hormonkoncentráció beállítása, ritka (thyroid hormonok) Pulzatilis szekréció: feedback szabályozás és gyors metabolizmus következménye epizodikus hormonfelszabadulás Tesztoszteron és LH 24-órás szekréciós mintázata napi ritmus: pl. Tesztoszteron óránként jelentkező szekréciós csúcsok: pl. luteinizáló hormon (LH), növekedési hormon ciklikus: pl. női nemi hormonok a szekréciós pulzusok eltérő amplitúdóval és frekvenciával jelentkeznek a reproduktív ciklus különböző szakaszaiban

12 Hormonszekréciós mintázatok II. Növekedési Hormon (GH): pulsatilis mintázata 2 óránként jelentkező szekréciós csúcsokkal napi ritmus (éjjeli csúcs) nemi különbségek életkor szekréciót növeli: stressz, fizikai munka, éhezés, ghrelin Plasma GH: adult ng/ml child 6 ng/ml starvation 50 ng/ml 24-órás GH szekréciós mintázat sleep sleep Klinikai vonatkozás: GnRH szekréciós ritmusának gátlása (pl. GnRH agonistával stabl hormonszint kialakítása)- nemi hormonok csökkent produkciója (alklamazás:fogamzásgátlás,endometriosis) Growth Hormone in Aging Lila S Chertman, MD, George R Merriam, M.D., and Atil Y Kargi, M.D. Endotext 2015

13 Plazma Hormonkoncentráció mérése 1 picogr-1 microgram per m Radioimmunoassay (RIA) Berson and Yellow 1960, Nobel díj 1977 Szenzitivitás: ug/ml ELISA Mérési módszerek: total hormon koncentráció vs. szabad hormon koncentráció

14 Intrakrin hatás szabályozó faktor a sejten belül hat intrakrin hatás: szabályozó faktorok intracelluáris receptorokon keresztül kiváltott hatása a szintetizáló sejten belül / vagy internalizációt követően Intrakrinek: szteroidok, peptid hormonok, növekedési faktorok és egyéb faktorok (Angiotenzin II, prolactin, GH, EDF,PDGF,NGF-, interferon-γ, endogén opiátok) Tartós intrakrin hatás modulálhatja a sejfunkciókat, részt vehet a hormonhatások fenntartásában- (a hormon visszahathat saját elválasztására) A kifejezés intracrine eredete: Re RN, Bryan SE. Functional intracellular renin-angiotensin systems may exist in multiple tissues. Hypertens Clin Exp Theory Pract. 1984;A6(suppl 10 & 11):

15 egy hormon szükséges egy másik hormon hatásának kifejeződéséhez Permisszív hormonális hatás Permisszív : egy hormon jelenléte, meghatározott koncentrációban, szükséges egy másik hormon hatásának kifejeződéséhez a target sejten Permisszív hormonok pl. thyroid hormonok, kortizol: Szinergista hatás: hormonok együttes jelenléte plusz hatást eredményez adrenalin+noradrenalin hatása a szívritmusra- együttes jelenlétük nagyobb növekedést vált ki, mint a kettő összegéből adódna (additív) tesztoszteron+fsh- a spermatogenezis különböző stádiumait stimulálják, mindkettő szükséges a spermiumok kialakulásához (complementer)

16 Permisszív hormonális hatás egy hormon szükséges egy másik hormon hatásának kifejeződéséhez...nem váltja ki az érintett változásokat, de jelenléte engedélyező a lejátszódó folyamatok számára: Thyroxin szükséges az adrenalin szabad zsírsavak felszabadításában játszott funkciójához (adrenerg receptorok szintézisét indukálja) Ösztrogén- fokozza a progeszteron uteruson kifejtett hatását (progeszteron receptorok szintézisét stimulálja) Thyroid hormonok exert permissive effect upon the anabolic and metabolic effects növekedési hormon Kortizol catecholaminok által kiváltott vazoaktív válaszok potencírozása D-vitamin permisszív szerepe van a parathyroid hormon foszfátürítést okozó hatásának kifejeződésében

17 Permisszív hormonális hatás egy hormon szükséges egy másik hormon hatásának kifejeződéséhez Glucocorticoidok Permisszív hatása: KORTIZOL nem váltja ki az érintett változásokat, de jelenléte engedélyező a lejátszódó folyamatok számára; glucocorticoidok hiányában számos funkció károsodik -interakció glucagonnal (gluconeogenezis) és a catecholaminokkal (vasoconstrikció, bronchodilatio, lipolysis) A glucocorticoidok nélkülözhetetlenek a túléléshez komoly stressz esetén (pl. éhezés)

18 Hypothalamicus faktorok HYPOTHALAMUS Iaz elülső hipofízis lebeny hormonok szekréciójáért felelősek ANTERIOR PITUITARY HYPOTHALAMUS: Növekedési hormon releasing hormon (GHRH), Növekedési hormon inhibitor hormon (Somatostatin) Thyrotropin-releasing hormon (TRH) Corticotropin-releasing hormon (CRH) ELÜLSŐ HIPOFÍZISLEBENY: Növekedési hormon (GH) Thyroid-stimuláló hormon (TSH) Adrenocorticotrop hormon (ACTH) Dopamine vagy prolactin-inhibitor factor (PIH) Prolactin (PRL) Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) Folliculus-stimuláló hormon (FSH) Luteinizáló hormon (LH)

19 Hypothalamikus faktorok transzportja az hipofízisbe HYPOTHALAMO-HYPOPHYSEALIS PORTÁLIS RENDSZER tápanyagok víz sup.hypophys.art hormonok fájdalom Olfactorikus rendszer IIIrd agyamra eminencia mediana Hypothalamus neuronok által szekretált hormonok az interstitiális térbe kerülnek, abszorbeálódnak a portális vénákba és közvetlenül az elülső hipofízis lebeny sinusaiba szállítódnak Fenesztrált kapillárisok (hormonok kibelépése) hypothalamichypophyseal portal vessels Gyors kommunikációt biztosít a gyors sinusok transzport Kis mennyiségű hormon szükséges véna hormontermelő sejek

20 Az elülső hipofízislebeny hormonszekréciójának hypothalamus általi szabályozása GHRH Somatostatin PIH TRH CRH GnRH HYPOTHALAMUS GH PRL TSH ACTH FSH,LH PITUITARY GLAND T 3, T 4 Kortizol, Aldoszteron, DHEA Ösztrogén Guyton and Hall Textbook of Medicine Ösztrogén, Progeszteron, Tesztoszteron

21 A hormonszekréció visszacsatolásos szabályozása- Feedback mechanizmus Negatív Feedback Endokrin szerv: Szekretált Hormon szabályozott változó Endokrin szervek pl. pancreas, mellékpajzsmirigy- hormon felszabadulása a szabályozott változó által regulált (pl. glükóz, calcium) Calcium feedback- PTH szekréció szabályozása Calcium-szint csökkenése Parathyroid Hormon (PTH) plazma calcium Gardner DG, Shoback D.: Greenspan Basic & Clinical Endocrinology, 9th Edition

22 Hypothalamo-hypophyseális tengely: A hormonszekréció feedback szabályozása NEGATÍV FEEDBACK túlzott hormon felszabadulás megelőzése Hypothalamus (releasing és inhibiting hormonok) Adenohypophysis Célszövet (perifériás hormonok) + + POZITÍV FEEDBACK További hormonfelszabaduláshoz vezetmeghatározott koncentrációig Rövid-hurok, Hosszú hurok Szabályozott tényezők: hormonszintézis, szekréciós ráta, célszövet aktivitásának szabályozása

23 Hypothalamo-hypophyseális tengely: A hormonszekréció feedback szabályozása + Prolactin szekréció szabályozása Az ösztradiol LH és FSH szekréciós mintázata POZITÍV FEEDBACK Az ösztradiol tartósan magas koncentrációja a késői folikuláris fázisban váltja ki az LH-csúcsot, amely megelőzi az ovulációt emlő Prolactin gátolja a saját szekrécióját a dopamin szekréció fokozásával

24 Hypothalamo-hypophyseális tengely: A hormonszekréció feedback szabályozása NEGATÍV FEEDBACK Szomatosztatin HYPOTHALAMUS GHRH TRH GH PITUITARY GLAND TS H Stimulates protein synthesis and overall growth of most cells and tissues Thyroid hormonok szintézisét és szekrécióját serkenti Somatomedinek (IGF) T3, T4 Metabolikus hatások Metabolizmus, növekedés, fejlődés serkentése

25 Hypothalamo-hypophyseális tengely: A hormonszekréció feedback szabályozása NEGATÍV FEEDBACK HYPOTHALAMUS CRH ACTH Mellékvesekéreg hormonok szintézisét és felszabadulását serkenti Glükózszint emelése Növekedés segítése Immunszupresszív hatás Kortizol Aldosterone Na + -retenció

26 Hypothalamo-hypophyseális tengely: A hormonszekréció feedback szabályozása NEGATÍV HYPOTHALAMUS FEEDBACK GnRH inhibin FSH LH Ösztrogén 1.embryology.med.unsw.edu.au; Enc Britannica, Inc.; 3.,4.Mouse models of male infertility-cooke and Saunders Nature Reviews Genetics 3(10): November 2002/; 5.radiologykey.com

27 The Endokrin Szervek VÉKONYBÉL Secretin pancreas acinus sejtek bikarbonát és víz szekrécióját stimulálja, Peptid Cholecystokinin epehólyagkontrakciót okoz,pancreas enzimek felszabadítását stimulálja, Peptid ADIPOCYTA Leptin étvágyat csökkenti, thermogenezist stimulálja, Peptid VESE Renin angiotenzinogén angiotenzin I átalakulást serkenti; enzimaktivitás, Peptid 1,25-Dihydroxycholecalciferol a calcium bélből történő felszívását serkenti, csontok mineralizációját, Szteroid Erythropoietin erythrocyta termelődést sekrentési, Peptid BŐR: hormonok metabolizmusa aktiválása(tesztoszteron) és inaktiválása (estradiol) zajlik (CRH/propiomelanocortin tengely, szteroidogenezis, vitamin D); TSH and CRH receptorok a keratinocytákban; nemi hormonok-intracrin funkció

28 Az endokrin rendszer megbetegedései Hormon túlzott mennyisége tumor következménye pl. Phaeochromocytoma -mellékvese-catecholaminok túlzott mennyisége hormonszintézis rendellenes stimulálása pl.(auto)antitesttel-thyroid stimulating immunoglobulin- Graves- (Basedow-)kór diseae -hyperthyroid a hypothalamo-hypophyseális traktus folytonosságának megszakadása pl. a tónusos dopamin gátlást felfüggesztése vezethet megnövekedett prolactin szekrécióhozinfertilitás Hormon hiánya Pancreas beta sejtek autoimmun pusztulása Diabetes TI Nincs hormontermelés/ biológiailag inaktív hormon termelése (pl. thyroid hormonok-jód deficiencia) kreténizmus,myxoedema hormon receptor diszfunkció (hormon-rezisztencia) Diabetes TII, Diabetes Insipidus /renális/

29 Az endokrin rendszer megbetegedései Adrenokortikális hormonok: Cushing-szindróma: túltermelés; (hipofízis tumor, szteroid) Addison-kór: deficit (mellékvesekéreg szövetének pusztulása-pl.autoimmun) Növekedési Hormon: Törpeség: GH alulműködés növekedési fázisban Gigantizmus: GH hyperszekréció növekedési fázisban Acromegália: GH hyperszekréció felnőttkorban