Farmakodinámia. - Szerkezetfüggő és szerkezettől független gyógyszerhatás. - Receptorok és felosztásuk

Átírás

1 Farmakodinámia A gyógyszer hatása a szervezetre - Szerkezetfüggő és szerkezettől független gyógyszerhatás - Receptorok és felosztásuk - A gyógyszer-receptor kölcsönhatás összefüggései

2 Szerkezetfüggő és szerkezettől független gyógyszerhatás A gyógyszer hatása négy alapvető mechanizmus révén alakul ki és változtatja meg a szervezet szöveteinek, sejtjeinek élettani funkcióját: (A) Interakcióba lép receptorokkal (B) Enzimek aktivitását változtatja meg (C) Antimetabolit hatású (D) Nem specifikus kémiai és fizikai interakciót fejt ki

3 (A) Interakciók a receptorral (gyógyszer-receptor interakciók) A/1 - Ligand-aktivált ioncsatornák A/2 - G-protein kapcsolt receptorok A/3 - Receptor-aktivált tirozinkinázok A/4 - Intaracelluláris sejtmag receptorok

4 A/1 Ligand-aktivált ioncsatornák Az acetilkolin (Ach) kapcsolódása a nikotinos receptorral.

5 Neuromuscularis junctio - ACh kapcsolódás (nikotinos receptor) -Na + beáramlás - membrán depolarizáció - akciós potenciál - sarcoplasmaticus reticulum (Ca 2+ kiáramlás) - izom (összehúzódás) - ACh hidrolízise (AChE=acetilkolinészteráz) - izomsejt repolarizáció

6 Az inhalációs és intravénásan alkalmazható narkotikumok hatása: -GABA A -receptor kloridion csatorna, az anaestheticumok elősegítik a GABA(γaminobutyric acid)-közvetített klorid ion (Cl - ) bejutást és ezáltal hiperpolarizációt okoznak, ami gátolja az idegsejt membránjának további aktiválódását. - Ligand szabályzott kálium (K + ) csatornák, az anesztetikumok fokozzák a kálium bejutását ezáltal hiperpolarizációt okoznak és gátolják az idegsejt membránjának további aktiválódását.

7 A/2 G-protein kapcsolt receptorok Gα s (Gα stimulatory )-kapcsolt receptorok (A/2/1) Gα i (G inhibitory )- kapcsolt receptorok (A/2/2) G q (és G 11 )- kapcsolt receptorok (A/2/3)

8 A/2/1 - Gα s -kapcsolt receptorok β-adrenoceptor Ligand: epinephrine=adrenalin Gα s (Gα stimulatory ) (AC) adenilátcikláz (PKA) proteinkináz A

9 Hisztamin (H 2 )-receptorok: agy, szív, a vascularis simaizom, leukociták, parietális sejtek H 2 -receptor aktiválódás (Gα s ) - ciklikusamp (camp) koncentráció nő - növeli a gyomor sósav termelődését - vasodilatio - simaizom sejtek relaxációja

10 β-adrenoceptorok (postjunctionalis) Gα s β 1 -receptor (főleg excitátoros) - fokozza a contractilitást és az ingerületvezetés sebességét (szív), a zsírsejtek lipolízisét, és a vese renin szekrécióját - isoproterenol > epinephrine (adrenalin)= norepinephrine (noradrenalin) és a szelektív antagonista: atenolol β 2 -receptor (elsődlegesen inhibitoros) - vasodilatio, a bél, a bronchusok, az uterus simaizom elemeinek relaxatiója - isoproterenol = epinephrine (adrenalin) >> norepinephrine (noradrenalin)

11 A/2/2 - Gα i (G inhibitory )-kapcsolt receptorok Ligand (szomatosztatin) Gα i (Gα inhibitory ) (AC) adenilátcikláz

12 Szomatosztatin receptor (SSTR1 SSTR5) - különbség a szöveti megoszlásban - gátolja a növekedési hormon és a TSH agylapi mirigyből történő felszabadulását - gátolja a glukagon, inzulin felszabadulást a pancreas sejtjeiből - gátolja számos bélpeptid szekrécióját (VIP) - gátolja számos sejt növekedését, proliferációját. - gátolja - különösen a bélben - a vasodilatator hatású hormonok szekrécióját

13 Hisztamin (H 3 )-receptor: központi idegrendszer (CNS), perifériás idegrendszer (PNS), preszinaptikus idegvégződések G i/o - (emelkedik az intracellularis Ca 2+, csökken a camp koncentráció) -idegsejtek, H 3 -receptor stimulálás, hisztamin felszabadulás csökken - CNS, H 3 stimulálás megváltoztatja a dopamin, acetilkolin, szerotonin, és norepinephrine (noradrenalin) felszabadulást - n. vagus, H 3 -receptor aktiváció csökkenti az acetilkolin (ACh) felszabadulást Hisztamin (H 4 )-receptor: hematopoieticus sejtek, lép, thymus, colonban G i/o - (emelkedik az intracellularis Ca 2+, csökken a camp koncentráció) -H 4 receptorok stimulálás, a leukociták kemotaktikus aktivitása nő

14 A/2/3 G q (és G 11 )-kapcsolt receptorok ligand (pl. szerotonin) (PLC) foszfolipáz C (PIP2) foszfatidilinozit 4,5-bifoszfát (DAG) diacilglicerol (IP3) inozit 1,4,5-trifoszfátra (PKC) protein kináz C

15 α-adrenoceptorok - α 1 -receptorok posztszinaptikus (postjunctionalis) effector sejteken (vascularis simaizom) - excitátoros hatású - α 2 -receptorok preszinaptikus (prejunctionalis) adrenerg idegvégződéseken, vérlemezkéken, pancreas béta sejtjeiben - gátlás - stimulálás: vasoconstrictiót (α 1 ), gastrointestinalis relaxáció (α 2 ), mydriasis (α 1 ), a norepinephrin (noradrenalin) és más neurotranszmitter prejunctionalis felszabadulásának gátlását (α 2 ), inzulin szekréció gátlását (α 2 ), vérlemezkék aggregációja (α 2 ) - epinephrine(adrenalin) = norepinephrine(noradrenalin >> isoproterenol, antagonista a phentolamin - α 1 -receptor aktiválja a Gq-t, intracellularis Ca 2+ nő, protein kináz C aktiválódik - α 2 -receptor aktiválja a G i -t, csökkenti a camp szintjét és a camp-dependens protein kináz aktivitást

16 A/3 Receptor-aktivált tirozin kinázok (IRS) inzulin receptor szubsztrát

17 A/4 Intracelluláris magreceptorok (NR) ligand (pl. kortizol) (HSP90) hősokk fehérje (CoA) koaktivátor

18 Gyógyszerhatás (B) Enzimek aktivitását változtatja meg Számos gyógyszer közvetlenül enzimekre hat, mint szubsztrát analóg, vagy kompetitív inhibitor. Revezibilis kompetitív inhibitor a neosztigmin acetilkolin észtáráz inhibitor, irreverzibilisen hat az aszpirin (ciklooxigenáz inhibitor). Enzymes Inhibitors False substrate Acetylcholin-esterase Neostigmine Cyclooxygenase Aspirin Xanthine oxidase Allopurinol Dihydrofolate reductase Trimethoprim Methotrexate Methotrexate DNA polymerase Cytarabine Cytarabine Choline acetyltransferase Hemicholinium

19 Gyógyszerhatás (C) Antimetabolit hatást fejt ki Daganatellenes szerek : S-fázis specifikusak melyek a DNS szintézisben szerepet játszó molekulák szerkezeti analógjai. Methotrexate Cytarabine Fluorouracil Mercaptopurine Thioguanine

20 Gyógyszerhatás (D) Nemspecifikus kémiai és fizikai interakciót fejt ki Antacidok: nátrium bikarbonát, kálcium karbonát, magnézium hidroxid Ozmózist fokozó szerek: magnézium szulfát (p.o.), lactulose, mannit Kelátorok: EDTA (Ca 2+ ), Deferoxamine (vaskötő, vas túladagolás esetén adható)

21 Gyógyszerhatás Ioncsatornák gátlása

22 Dózis-válasz görbe

23 Dózis-válasz görbe válasz nagysága (magnitude of response) ED 50 belső aktivitás (intrinsic activity) hatékonyság (potency) meredekség (slope)

24 Agonisták - Teljes agonisták - Részleges agonisták

25 Antagonisták - Kompetitív antagonisták

26 Antagonisták - Nem kompetitív antagonisták

27

28 Specificitás és szelektivitás Specifikus: egy receptor Szelektív: több receptor (affinitás és belső aktivitás) Példa: A gyógyszer két különböző receptorhoz kötődik eltérő aktivitással és azokon eltérő hatást is fejt ki. Receptor # 1: K D = 0,4 pl. nm; belső aktivitás 1,0; hatás - az artériás vérnyomás csökkentése. Receptor # 2: K D = 40,0 pl. nm; belső aktivitás 1.0; hatás halálos ventrikuláris aritmia.

29 Terápiás index TI = ED 50 (toxikus) ED 50 (terápiás) = 40.0 nm 0.4 nm = 100 Terápiás szélesség: LD50-ED50

30 Kvantális dózis-válasz görbe kvantális dózis válasz görbe (kumulatív frekvencia eloszlás) frekvencia eloszlás