Allogén hemopoetikus őssejt transzplantáció

Átírás

1 Allogén hemopoetikus őssejt transzplantáció Dr. Szomor Árpád PTE KK I.Belklinika Belgyógyászati Szintentartó tanfolyam

2 Orvosi Nobel Díj 1990 E. Donnall Thomas Első sikeres allogén- HSCT acut leukaemiában: ALL: TBI + szingén BMT: 2 hét múlva megtapadás relapsus hónapok múlva - tumor eradikáció Thomas ED, Lochte HL, Lu WC, Ferrebee JW. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N. Engl. J. Med. 1957; 257:

3 Őssejt- transzplantáció hazánkban Prof. Kelemen Endre 1. BMT Jelenleg 5 transzplantációs központban történik HSCT Budapest (felnőtt, gyermek) Miskolc (gyermek) Pécs (1999), Debrecen (2003), Szeged (2011) 3

4 ŐSSEJT FORRÁSOK (szöveti őssejt) Csontvelő Perifériás vér koraibb megtapadás kevesebb szövődmény Neonatális sejtek köldökvér 4 4

5 5

6 6 6

7 7

8 HLA rendszer 8

9 HLA öröklődés 9

10 Donor ellátottság Gyakran nincs alkalmas donor nincs: 54% szingén: 1% rokon donor: 25% nem rokon (MUD): 80% Egyéb okok: recipiens életkora a recipiens alapbetegségének helyzete szövődmények, társbetegségek 10 10

11 Donor- regiszterek BMDW: 13 millió donor 50% amerikai december: USA megállapodás Magyarország: 5000 donor/2005. Nemzetközi donorkeresés megoldott, jelentős eredmények!! 11

12 Legújabb adatok: 2010 szeptember 44 ország 64 őssejt donor regisztere és 26 ország 44 köldökvér regisztere donort illetve köldökvér egységet tart nyilván. USA: 14 központ 12 12

13 Magyar Csontvelődonor Regiszter (HBMDR) HLA-tipizált önkéntes csontvelődonorok : 4979 donor

14 Magyar betegek részére őssejtet adó donorok megoszlása országonként 56 ( május N:94) Németország Anglia Franciaország Hollandia Olaszország Csehország USA Magyarország Ausztria Belgium Spanyolország Finnország Ciprus 14 14

15 Őssejt transzplantáció indikációi ALLOGÉN SAA AML (1.CR) ALL (HR, 2.CR) CML MDS SCID, Thalassaemia Sarlósejtes anaemia AUTOLÓG NHL Myeloma Hodgkin Solid tumorok Autoimmun kórképek AL (1.CR, későbbi)

16 Allogén BMT (korábban) Supralethalis dózisú KT +/- RT (TBI) a malignoma kezelésére BMT: szupportív terápia a haemopoesis helyreállítására 16

17 Allogen BMT (jelenleg) A nagydózisú kezelés önmagában biztos, hogy eradikálja a tumort nem A terápiás előny jelentős része a GVM (graft versus tumor) hatásból adódik Autológ SCT-nél ez elmarad 17

18 Európai transzplantációs adatok HSCT-s aktivitás Európában 1990 HSCT-s aktivitás Európában 2000

19 SCT 2005-ben Európában Összes Allogén Autológ 19

20 2007 Összes SCT 2007-ben Összes allo myeloid Összes allo 1. CR myeloid Összes auto myeloid 20

21 Európai transzplatációs adatok indikációk

22 22

23 23

24 24

25 Allogén SCT 25

26 Magyar gyermek autológ és allogén transzplantációs adatok Egyesített Sz I László Kh auto Egyesített Sz I László Kh allo Miskolc auto Miskolc allo (terv)

27 Lymphoma transzplantáció Európában Autológ Allogén EBMT adatok Hervé Finel jóvoltából 27

28 GVM hatás bizonyítékai GVHD jelenlétekor csökken a relapsus esélye Szingen vagy T sejt depletált BMT- nél nő a relapsus esélye SCT után relabált betegeknél DLI-vel remisszió indukálható MRD eltűnik T sejt visszaadáskor 28

29 Mini-allo-SCT elve Alternatív stratégia: nem a nagydózisú kemoterápia a lényeg, hanem a GVM hatás indukálása 29

30 Kondicionáló kezelések HD KT +/- RT: - fiatal betegek (< 50év) - nincs komorbiditás - a betegek jelentős része nem alkalmas Csökkentett intenzitású kondicionálás: 1. immuntolerancia indukció!! engraftment : BM, PBSC 2. GVM hatás fokozása DLI-vel!! hónapokat vesz igénybe 30

31 RIC BMT RIC Donor D D D SCT Donor D D D DLI R R R R Recipiens R D D R Kevert kiméra D D D D Donor kiméra 31

32 RIC előnyei Csökken a gyógyszerek okozta toxicitás Csökken a súlyos acut GVHD (tünetek egy része a HD KT-val és cytokin release- zel függ össze) Csökken az infekciók száma RIC nem teljesen eliminálja a recipiens immunkompetens Csökken a transzplantációs költség sejtjeit 32

33 Donor lymphocyta infúzió (DLI) GVHD alakul ki GVM hatás jöhet létre CML: relapsus esetén 70%-ban CR jön létre Lassú folyamat a leukaemia eradikáció (ált. 3-4 hónap) Donor- eredetű haemopoesis Aplasia alakulhat ki, donor progenitor számtól függően 33

34 Betegségek és a GVM hatás Szenzitív GVM-re: CML, CLL, NHL (low grade, MCL) Kp. szenzitív GVM-re: AML, NHL (intermediaer grade), MM, Hodgkin kór Kevésbé szenzitív GVM-re: ALL, NHL (high grade) 34

35 Allogén őssejtátültetés aplasticus anaemiában <40 év, HLA azonos testvér: SCT <40 év, nincs HLA azonos testvér: ISU év között, HLA azonos testvér: egyedi mérlegelés 455 beteg SAA, 421 HSCT 365-nél stabil megtapadás (87%) 13-nál 2. HSCT 3-nál PR, 5-nél autolog recovery Javasolt kondicionálás: ATG + Cyclophosphamid Javasolt őssejtforrás: csontvelő Javasolt időpont: olyan korán, amennyire csak lehet 35 35

36 ALL Acut Lymphoid Leukemia: Allo-SCT eredmények Low risk: nincs kromoszóma eltérés nincs hyperleukocytosis B phenotypus nincs KIR-i érintettség > 6 hónap CR HSCT 2. CR-ben elegendő High risk: előző ellentétei HSCT 1. CR-ben indokolt 36 36

37 ALL: Allo-SCT eredmények TRM: 43 vs. 50% DFS 37 37

38 ALL: Allo-SCT eredmények OS (5 év): 28% Konklúzió: Minél előbb kell transzplantálni Eredmények hasonlók sibling vagy MUD SCT-nél 38

39 Allogén transzplantáció AML-ben 39

40 Nagy rizikójú AML kezelési eredményei 40

41 AML-ben az 1. CR-ban végzett allogén tx eredményei családi vagy idegen donorral 41

42 Halálokok allogén transzplantációnál 42

43 t(8;21) Transzplantációs eredmények inv 16 43

44 CML csontvelőátültetés Autológ őssejtátültetés: Genova Philadelphia negatív őssejtátültetés előkezelés (ICE) után Allogén hemopoeticus őssejtátültetés HLA identitkus testvérdonoros (sibling) HLA identikus idegen donoros (matched) HLA mismatced sibling HLA mismatced idegen donoros Mini-allogén transzplantáció (csökkentett dózisú kondicionáló kezelést alkalmazva) Kelemen protokoll (Myelobromol) 44

45 CML csontvelőtranszplantáció Transzplantáció kimenetelét megjósló Gratwohl score Transzplantációk száma csökkent a Glivec éra óta Transplant related mortality (TRM) az évek során javult Graft versus host reakció, betegség (GVHD) Infekciók (baktérium, gomba, vírus, parazita) Veno-occlusive betegség Graftgyengeség, graft rejekció 45

46 CML transzplantáció 46

47 CML transzplantáció 47

48 CML transzplantáció 48

49 CML csontvelőtranszplantáció A donor típus HLA identikus sibling 0 Nem rokon/nem identikus 1 Betegség stádium Chronicus phasis 0 Acceleralt phasis 1 Blastos crisis 2 Kor < 20 év év 1 > 40 év 2 Donor/recipiens nem Minden más 0 kombináció Női donor férfi recipiens 1 Dg-transzplant. idő < 12 hónap 0 > 12 hónap 49 1

50 Túlélés transzplantáció után rizikó szerint 50

51 TRM transzplantáció során rizikó szerint 51

52 Allogén HSCT komplikációi Korai: < 100 nap Infekció (bacterium, gomba, vírus) Vérzés Acut GVHD Graft elégtelenség (AA) Haemorrhagiás cystitis Interstitialis pneumonitis VOD Szívelégtelenség 52 52

53 Infekciók kialakulás HSCT-t követően 53 53

54 Acut GVHD klinikai stádiumai Stád. Bőr Máj Bél (kiütés) (Bi, umol/l) (l/nap) I. < 25% II % III. Erythrod IV. Bulla > 150 > 2.5 Hámlás ileus 54 54

55 HSCT komplikációi 2. Késői: > 100 nap Infekció: baktérium, CMV, VZV Chronicus GVHD (arthritis, malabs., sicca syndroma, scleroderma, lichen planus, folyadék gyülemek, tüdő bet.) Chr. tüdő betegségek Autoimmun betegségek Cataracta Infertilitás Secundaer malignitások 55 55

56 PROPHYLAXIS: gomba Fluconazol 400 mg/nap csökkenti az invazív gombás fertőzések, különösen a CANDIDÁK előfordulását Kisebb dózisokról nem bizonyosodott be, hogy hatékony Aspergillosist nem védi ki Aspergillosis prevenció: LD iv. ampho B, itrakonazol, posaconasol 56 56

57 PROPHYLAXIS: egyéb fertőzések Pneumocystis carinii: fatalis fertőzések mk. BMT típusban pneumocystis pneumonia trimetoprim-sulfametoxazol vs. pentamidin!!! Toxoplasma gondii: allogén HSCT esetén acut KIR fertőzés, acut pneumonitis pyrimethamin!!! 57 57

58 PROPHYLAXIS: vírus HSV: prophylaxis mindkét HSCT típusban szükséges (aciclovir, valaciclovir) CMV: allogén HSCT CMV -/- legyen!! leukocyta depletált készítmények!! gancyclovir nem javítja a túlélést HD. iv. Ig nagyon drága valgancyclovir is rendelkezésre áll 58 58