Hemopoetikus õssejt-átültetés gyermekkori malignus és nem-malignus betegségekben

Átírás

1 Hemopoetikus õssejt-átültetés gyermekkori malignus és nem-malignus betegségekben Klinikai és immunológiai szempontok EGYETEMI DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Dr Kriván Gergely Témavezetõ: Dr Falus András, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Budapest, 2003.

2 Összefoglaló kezeléssel kezelt súlyos aplasztikus anaemiás betegek túlélési eredményeit. Elsõként végzett transzplantációkat számos veleszületett és szerzett malignus és nem malignus kórképben (Fanconi anaemia, Diamond-Blackfan anaemia, mucolipidosis II (I-cell disease), mucopolysaccharidosis I (Hurler kór), histiocytosis X, juvenilis rheumatoid arthritis, X-adrenoleukodystrophia, infantilis osteopetrosis, juvenilis CML). Bevezette, és rendszeresen alkalmazta hazánkban a nem-rokon donoros átültetéseket, a CD34 + szelekcióval végzett transzplantációkat, és az allogén perifériás õssejt átültetéseket gyermekekben. Magyarországon gyermekbetegekben elõször alkalmazott nem myeloablatív kondicionáló kezelést idegen donorral végzett õssejtátültetés során, továbbá elsõként végzett nem rokon donorból származó köldökvér õssejt-átültetést. A transzplantációs tevékenység során tett számos megfigyelés közül kiemeli és elemzi a CMV antigenaemia nélkül jelentkezõ CMV colitises eseteket, valamint három EBV indukált poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség jellegzetességeit. A neurodegeneratív betegségekkel foglalkozó laboratóriumi kutatómunkája során az antigén bemutatásban kiemelt szerepû sejtfelszíni MHC II molekulák és a gyulladásos immunválaszban fontos szerepet játszó IL-6 egymásra hatását vizsgálta. Egér microglia sejttenyészeteken, az MHC II promoter 5 deléciós mutánsait tartalmazó plazmidok felhasználásával igazolta, hogy az IL-6 ugyan egy 456 hatását a promoter régió további szakasza leregulálja. Így az IL-6 önmagában nem fokozza az MHC II expressziót microglia sejteken, sõt az IFN-γ indukált MHC II expressziót sem növeli. 2

3 1. Bevezetés A hemopoetikus õssejt átültetés mintegy 40 éves története során a gyermekbetegekben végzett átültetések jelentõsége nagyobb, mint az a puszta számokból következne. Súlyos kombinált immundefektusban szenvedõ gyermekbetegben végezte el Gatti 1968-ban az elsõ sikeres átültetést, majd gyermekkorú recipiensekben történt az elsõ magzati máj, HLA-identikus idegen donoros, T sejt mentesített haploidentikus, valamint a köldökvér átültetés is. Magyarországon az elsõ csontvelõ-átültetést nemzetközi viszonylatban is igen korán, 1975-ben végezte Kelemen Endre a SOTE I. Belklinikáján, majd szervezett keretek között 1984-ben az Országos Hematológiai és Vértranszfúziós Intézetben Hollán Zsuzsa irányításával indult transzplantációs program. A Poros Anna által vezetett munkacsoport elsõsorban felnõtt betegekben végzett átültetéseket, gyermekek transzplantációjára (összesen 11 betegben) csak kivételes esetekben kerülhetett sor. További néhány gyermeket a kezelõorvos vagy a szülõk aktivitása és áldozatkészsége révén külföldi centrumokban transzplantáltak. A sürgetõ igénynek köszönhetõen 1991 decemberében a Szent László Kórházban Tímár László vezetésével megnyílt az elsõ olyan transzplantációs központ, amely gyermekbetegek átültetését vállalta. Az elmúlt 11 évben hazánkban elsõként osztályunkon végeztünk idegen donorból (élõ vagy köldökvér) származó-, CD34 szelektált-, és perifériás õssejt-átültetéseket gyermekekben. Az õssejt-átültetések indikációs körét a legkülönbözõbb új kórképekkel (tárolási és anyagcsere betegségek /MPS I, mucolipidosis, adreno-leukodystrophia/, egyéb genetikai betegségek /Fanconi anaemia, Diamond-Blackfan anaemia, infantilis osteopetrosis, súlyos kombinált immundefektus/, autoimmun betegség) bõvítettük. Jelen munka elsõ részében az közötti 11 éves periódusban elvégzett több mint száz gyermekkori transzplantáció tapasztalatait foglalom össze, különös tekintettel a nem malignus hematológiai és a genetikai betegségekben végzett átültetésekre tól lehetõségem nyílt arra, hogy klinikusi tevékenységem mellett laboratóriumi kutatómunkát is végezhessek. A Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Molekuláris Biológiai Laboratóriumában, az interleukin-6 hatását tanulmányoztam mikroglia sejtek MHC-II expressziójára. Jelen munka második részében e kutatás eredményeit összegzem. 3

4 2. Célkitûzések 1. Gyermekkori súlyos aplasztikus anaemia csontvelõ-transzplantációs és immunszuppresszív kezelésével nyert tapasztalatok összehasonlítása és 2. Öröklõdõ hematológiai és egyéb genetikai betegségek átültetésének elvégzése, és az eredmények értékelése 3. A gyermekkori allogén õssejt-átültetés újabb technikai lehetõségeinek és indikációinak hazai bevezetése 4. A transzplantációs tevékenység során megfigyelt klinikai érdekességek 5. Az interleukin-6 hatásának vizsgálata az MHC-II expressziójára egér mikroglia sejteken 3. A gyermekkori õssejt-átültetés eredményei és tapasztalatai 3.1 Az átültetések jellemzõi 1992 januárjától március végéig 108 gyermekbetegben 112 õssejtátültetést végeztünk a Szent László Kórház Csontvelõ-átültetõ Osztályán. Az átültetések diagnózis és típus szerinti megoszlását az mutatja be. 4

5 1. az átültetés típusa szerint Diagnózis Átültetés típusa Allogén* Autológ Akut lymphoid leukémia 25 (2) Súlyos aplasztikus anémia 12 Akut myeloid leukémia 11 1 Krónikus myeloid leukémia 11 Neuroblasztoma 11 Súlyos primer immundefektus 8 (2) Myelodysplasia 6 Non-Hodgkin lymphoma 2 5 Tárolási betegségek 4 Hodgkin-kór 4 Ewing sarcoma 3 Fanconi anaemia 2 Diamond-Blackfan anaemia 1 Histiocytosis X 1 Medulloblastoma 1 Juvenilis rheumatoid arthritis 1 Rhabdomyosarcoma 1 Infantilis osteopetrosis 1 Juvenilis CML 1 Összesen 85 (4) 27 *Zárójelben: retranszplantációk száma A donorok és az õssejtforrás szerinti megoszlást a 2. és a 3. Táblázat összegzi. 2. Táblázat Az õssejt-átültetések megoszlása donorok szerint Donorok megoszlása HLA identikus testvér 54 HLA identikus egyéb családi 2 Identikus vagy 1 ag. MM idegen donor 16 Haploidentikus családi 9 Összesen 81 5

6 alapján Õssejt forrás Átültetés típusa* Allogén Autológ Csontvelõ 70(11) 4 Perifériás vér 14(7) 22(9) Kevert 1 Köldökvér 1 Összesen 85(18) 27(9) *Zárójelben: CD34 szelekció történt 3.2. és immunszuppresszív kezelésével nyert tapasztalatok összehasonlítása január február 28. között a Magyarországon diagnosztizált súlyos aplasztikus anaemiás gyermekbetegek transzplantációs és immunszuppresszív kezelését túlnyomó többségében (29 beteg) a Szt. László Kórházban végeztük. Immunszuppresszív kezelésként osztályunkon csak az ATG/CSA kombinációt alkalmaztunk, de a betegek egy része nem közvetlenül a diagnózist követõen, hanem a megkezdett szteroid kezelés kudarcát követõen került kórházunkba. A nagy dózisú methylprednisolon kezelés egyetlen esetben sem eredményezett komplett remissziót, az esetek túlnyomó többségében (14/19) eredménytelennek bizonyult, és csak a fertõzésekre való hajlamot fokozta. A szteroid kezelésre nem reagáló betegeket másodlagos immunszuppresszív kezelésben vagy csontvelõ-átültetésben részesítettük, és a 18 betegbõl 12 klinikailag gyógyult. Az ATG/CSA terápia 11 esetben komplett hematológiai remissziót, 3 esetben részleges választ eredményezett, és csak 5 esetben bizonyult eredménytelennek (medián követési idõ: 65 hónap). Összességében az immunszuppresszív kezeléssel kezelt betegek 5 éves túlélése 82%-os, míg a betegségmentes túlélés mindössze 47%. Az ered egyeznek a nemzetközi adatokkal. A HLA-identikus testvérdonorral végzett átültetéseink eredményessége igen jó, az elõzetes immunszuppresszív kezelés nélkül, azonnal transzplantált betegek betegségmentes túlélése anyagunkban 100% volt. A diagnózis és a transzplantáció közötti eltelt idõtartam testvér donorok esetén medián 2 (1-12) hónap volt, amely túlságosan hosszú, és felesleges kockázatot jelent az igen jó eséllyel meggyógyítható beteg számára. Ha a betegek az átültetés elõtt 6

7 immunszuppresszív kezelést kaptak, a betegségmentes túlélés esélye romlik (57%). Összességében az átültetett betegek 73%-a betegségmentesen él (HLA identikus családi donorral: 89%, idegen donorral 33%). átültetések (4. Táblázat) 4. Táblázat Õssejt átültetések veleszületett nem malignus betegségekben a Szent László Kórházban Diagnózis Él Meghalt Összesen Fanconi anaemia Diamond-Blackfan anaemia 1-1 Súlyos primer immundefektus Tárolási betegségek 4-4 Infantilis osteopetrosis 1-1 Összesen Az interleukin-6 hatásának vizsgálata az MHC-II expressziójára egér mikroglia sejteken 4.1. Bevezetés degeneratív, demyelinizációval járó betegségek, mint az adrenoleukodystrophia vagy a globoid sejtes leukodystrophia idejében végzett õssejt átültetéssel meggyógyíthatók. E kórképekben kóros MHC II antigén expresszió figyelhetõ meg, hasonlóan más neurodegeneratív betegségekhez (sclerosis multiplex, Parkinson kór, Huntington betegség, amyotrophiás lateralsclerosis, leukoencephalopathiák,alzheimer kór). Míg azonban az MHC II jelenéte multiplex sclerosisban és experimentális autoimmun encephalomyelitisben az autoreaktív MBP (myelin bázikus protein) specifikus T sejteket aktiválja, addig más neurodegeneratív kórképekben az MHC II megjelenésének jelentõsége nem tisztázott. Felmerül a kérdés, hogy genetikai eredetû neurodegeneratív betegségekben mi, és milyen módon aktiválja mikroglia sejteken az MHC II-t? Az MHC II expressziójának szabályozásában számos citokin és egyéb faktor is részt vesz. A citokinek közül az IFN-γ hatása 4, TNF-α fokozza, míg az IL-10 és TGF-β gátolja az MHC megjelenését. Nem 7

8 tisztázott azonban az IL-6 szerepe e tekintetben. Egyes megfigyelések szerint Alzheimer betegségben szenvedõ személyek agyában magasabb IL-6 szint mérhetõ. Továbbá az IL-6 megjelenése elsõsorban azokban a plakkokban volt jellemzõ, amelyekben a neurológiai elváltozások még nem jelentek meg, azaz az IL-6 megjelenése megelõzi a neurológiai elváltozásokat, és nem azok következménye. Mindez az IL-6 pathogenetikai szerepét támasztja alá a neurodegeneratív központi idegrendszeri betegségekben. Az IL-6-nak az MHC II kifejezõdésre vonatkozó negatív hatását figyelték meg B sejteken, valamint egyes tumorsejt vonalakon. Ezek után felmerül a kérdés, hogy miként hat az MHC II regulációjára az IL-6 a mikroglia sejteken, tekintetbe véve azt, hogy egyes neurodegeneratív és autoimmun betegségekben az IL-6 emelkedése és a fokozott MHC II expresszió együtt jelenik meg. Az alábbi kísérletek során erre Az MHC II génszekvencia elemzésekor az MHC II promoter 5 végén két potenciálisan IL-6 reszponzív elemet fedeztünk fel, a -156 és a -224-es nukleotid pozíciótól kezdõdõen. Az IL-6 hatás vizsgálata elõtt arra a kérdésre kellett válaszolni, hogy az egér mikroglia sejtek képesek-e az IL-6-ra reagálni, azaz rendelkeznek-e IL-6 receptorral és a gp130-al. A kísérletek során igazoltuk, hogy a mikroglia sejtek konstitutív módon expresszálják e receptorokat. Késõbb megvizsgáltuk, hogy az IL-6 receptor birtokában a mikroglia egyáltalán reagál-e IL-6 kezelésre. Eredményeink szerint az IL-6 nemcsak saját receptorának expresszióját (gp130) stimulálja, hanem a C3, C5 és C5a szekréciója is fokozódik. A tenyészetek további jellemzése során kiderült az is, hogy a stimulált egér mikroglia (pl lypopolysaccharid hatására) IL-6 termelésre képes. Az irodalomból közismert, hogy az MHC II expressziója számos sejtrendszerben vizsgálva transzkripcionálisan szabályozódik. A transzkripcionális szabályozás mechanizmusának részletes vizsgálatára rendelkezésemre állt az egér MHC II gén 1200 bp hosszúságú promoter szakasza, ill. annak különbözõ hosszúságú 5 deléciós mutánsai, CAT riporter plazmidba szubklónozva. Az irodalomban leírt nehézségek ellenére a plazmidokat elektroporációval juttattuk be a mikroglia sejtekbe, majd meghatároztuk a CAT aktivitást. A vizsgálataink szerint az IL-6 ugyan egy 456 bázispár hosszúságú szakaszon elõsegíti az MHC II expressziót, azonban e hatását a promoter régió további szakasza leregulálja. Így az IL-6 önmagában nem fokozza az MHC II expressziót microglia sejteken, sõt az IFN-γ indukált MHC II expressziót sem növeli. 8

9 összefoglalása 1. Magyarországon egyedülálló számú súlyos aplasztikus anaemiában szenvedõ gyermekben (29) végeztem allogén õssejt-átültetést és/vagy korszerû immunszuppresszív kezelést. A betegek túlélése eléri, sõt egyes csoportokban meghaladja a nemzetközi irodalomban közölt eredményeket. 2. Elõször végeztem Magyarországon õssejt-átültetéseket veleszületett nem malignus hematológiai kórképekben, így Fanconi anaemiában és Diamond- 3. Magyarországon a legnagyobb számban, a nemzetközi eredményeknek megfelelõen végeztem csontvelõ-átültetéseket súlyos primer immundefektusban szenvedõ gyermekekben. 4. Elõször végeztem hazánkban õssejt-átültetéseket különbözõ ritka tárolási és anyagcsere betegségekben, autoimmun és hematológiai kórképekben. (Mucolipidosis II /I-cell disease/ 1995, mucopolysaccharidosis I /Hurler kór/ 1997, histiocytosis X 1997, X-adrenoleukodystrophia 1999, juvenilis rheumatoid arthritis 1999, infantilis osteopetrosis 2002, juvenilis CML 2002). legnagyobb számban végeztem (16 beteg) Magyarországon idegen donorból származó õssejt-átültetéseket gyermekekben. 6. Idegen donorból származó köldökvér õssejt átültetést végeztem elsõként Magyarországon. Tumoros betegségben szenvedõ gyermekek számára megszerveztük az elsõ hazai rokon-donoros köldökzsinórvér bankot is. 7. Elsõként alkalmaztam gyermek betegben non-myeloablatív kondicionáló kezelést idegen donorból származó õssejtek átültetésére, így lehetõvé vált az egyébként nem transzplantálható állapotú beteg átültetése. 8. Bevezettük, és elsõként alkalmaztuk a CD34 + szelekciót gyermekbetegek rokon és nem rokon donoros allogén átültetéseiben, valamint autológ 9. Magyarországon elsõként végeztem 1996-ban gyermek betegben allogén perifériás õssejt-átültetést, amely azóta további 13 esetben alkalmaztam. 10. A 11 éves transzplantációs tevékenység során szerzettt számos értékes tapasztalat és érdekes megfigyelés közül kiemelendõ, hogy 3 esetben diagnosztizáltunk EBV-indukált poszttranszplantációs lymphomát. Elemeztem a kórképre hajlamosító tényezõket, és felhívtam a figyelmet a donor 9

10 nélkül zajló CMV colitist figyeltem meg, és kezeltem eredményesen. 11. A neurodegeneratív betegségekre vonatkozó laboratóriumi kutatómunkám során az antigén bemutatásban kiemelt szerepû sejtfelszíni MHC II molekulák és a gyulladásos immunválaszban fontos szerepet játszó IL-6 egymásra hatását vizsgáltam. Egér microglia sejttenyészeteken, az MHC II promoter 5 deléciós mutánsait tartalmazó plazmidok felhasználásával igazoltam, hogy az IL-6 ugyan egy 456 bázispár hosszúságú szakaszon elõsegíti az MHC II expressziót, azonban e hatását a promoter régió további szakasza leregulálja. Így az IL-6 önmagában nem fokozza az MHC II expressziót microglia sejteken, sõt az IFN-γ indukált MHC II expressziót sem növeli. Az értekezés alapját képezõ saját közlemények Közlemények: I. Kriván Gergely, Timár László, Walcz Erzsébet, Cser Ágnes, Révész Tamás: Fatális lefolyású súlyos kombinált immundefektus (SCID). Gyermekgyógyászat, 38: , II. Kriván Gergely, Gács Gábor, Walcz Erzsébet: Hyperimmunglobulinaemia E (Jób) szindróma. Orv Hetil, 132: , III. Szirmai Zsuzsa, Kardos Gabriella, Kriván Gergely, Pejtsik Petra, Német Katalin, Mihalik Rudolf, Timár László: Súlyos kombinált immundefektus ritka formája (LFA-1, MAC-1 hiány). Orv Hetil, 134: , IV. Kriván Gergely: Három hónap a jeruzsálemi csontvelõtranszplantációs központban. Gyermekgyógyászat, 44: , V. Timár László, Kriván Gergely, Kövesdi Rita: Immunglobulinok profilaktikus és terápiás alkalmazása csontvelõtranszplantált betegekben. Orv Hetil, 135: , VI. Kriván Gergely: A primer immundeficienciákról., 3:14-18, VII. Pintér Erzsébet, Kriván Gergely: CRP meghatározások diagnosztikus értéke csontvelõ-transzplantált gyermekekben. Orv Hetil, 137: ,

11 VIII. Krivan G, Timar L, Goda V, Réti M, Reményi P, Masszi T: Bone marrow transplantation in non-malignant disorders. Bone Marrow Transplant, 22(S4):80-83, IX. Reményi P, Masszi T, Kriván G, Goda V, Réti M: Autologous stem cell transplantation for malignant lymphomas. Bone Marrow Transplant, 22(S4): , X. Masszi T, Reményi P, Kriván G, Goda V, Réti M: Allogeneic bone marrow transplantation for acute leukemia in adults. Bone Marrow Transplant, 22(S4):77-79, XI. Ph. Guardiola, G. Socié, R. Pasquini, I. Dokal, JJ. Ortega, M. van Weel-Sipman, J. Marsh, F. Locatelli, G. Souillet, JY. Cahn, P. Ljungman, R. Miniero, J. Shaw, Ch. Vermylen, E. Archimbaud, AN. Bekassy, G. Kriván, P. Di Bartolomeo, A. Bacigalupo, E. Gluckman: Allogeneic stem cell transplantation for Fanconi anaemia. Bone Marrow Transplant, 21(S2): S24-S27, XII. Kriván Gergely: A primer immundefektusokról. Kórház, 6(11):19-23, XIII. Guardiola P, Pasquini R, Dokal I, Ortega JJ, vanweel-sipman M, Marsh JC, Ball SE, Locatelli F, Vermylen C, Skinner R, Ljungman P, Miniero R, Shaw PJ, Souillet G, Michallet M, Bekassy AN, Krivan G, Di Bartolomeo P, Heilmann C, Zanesco L, Cahn JY, Arcese W, Bacigalupo A, Gluckman E: Outcome of 69 allogeneic stem cell transplantation for Fanconi anemia using HLA-matched unrelated donors: a study on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood, 95(2):422-9, XIV. Kriván Gergely: Allogén csontvelõ átültetés gyermekkori nem malignus betegségekben. Focus medicinae, 2(3):18-25, Könyvrészletek: XV. Absztraktok: XVI. XVII. Kriván Gergely, Fekete Sándor: A hemopoetikus rendszer betegségeinek diétája. Táplálkozás - diéta. (szerk.: dr Barna Mária) Medicina, Budapest, L. Timár, G Kriván: Bone marrow transplantation in children in Hungary. Bone Marrow Transplant, 15(S2):S77, Kriván Gergely, Nikolova Radka, Masszi Tamás, Timár László, Fekete Sándor: A surveillance vizsgálatok értéke a neutropéniás idõszakban, csontvelõtranszplantált betegekben. Magyar Belorv Arch, 48(S1):25,

12 XVIII. Kriván Gergely, gyermekkorban. Hazai tapasztalatok. Magyar Belorv Arch, 50(S1):14, XIX. Réti Marienn, Reményi Péter, Kriván Gergely, Masszi Tamás: Allogén perifériás õssejt feretizálás és transzplantáció. Magyar Belorv Arch, 50(S1):14, XX. L. Timár, G. Kriván: Early relapse of ALL after BMT: Treatment with donor buffy coat. Bone Marrow Transplant, 19(S1):S142, XXI. G. Kriván, L. Timár, V. Goda, M. Réti, A. László: Successful haploidentical bone marrow transplantation in Hurler syndrome. Bone Marrow Transplant, 21(S1): S126, XXII. Kriván G, Réti M, Goda V, Reményi P, Bátai Á, Medek S, Balogh Zs, Masszi T: Autológ T sejt mentesített CD34+ szelektált perifériás õssejt átültetés juvenilis rheumatoid arthritisben. MHTT XVII. Kongresszusa. Összefoglalók 24. old., XXIII. Reményi P, Kriván G, Timár L, Bátai Á, Réti M, Masszi T: Allogén csontvelõátültetés súlyos aplasztikus anémiában. MHTT XVII. Kongresszusa. Összefoglalók 88. old., XXIV. T. Masszi, G. Kriván, P. Reményi, Á. Bátai, M. Réti: Conditioning with cyclophosphamide and ATG might be sufficient for hypoplastic MDS. Bone Marrow Transplant, 23(S1):S75, XXV. G. Kriván, J. Csomor, L. Timár, V. Goda, P. Reményi, M. Réti, T. Masszi: Uncommon manifestation of EBV-associated lymphoproliferative disorder in a SCID patient. Bone Marrow Transplant, 23(S1): S108, XXVI. M. Réti, T. Masszi, P. Reményi,, V. Goda: Bone marrow processing by different methods. Bone Marrow Transplant, 23(S1):S207, XXVII. Réti M, Kriván G, Masszi T, Tremmel, A, Bátai Á, Reményi P: CD34+ selection using thr ISOLEX 300i device. Bone Marrow Transplant, 25(S1):254, XXVIII. Krivan G, Réti M, Goda V, Reményi P, Bátai Á, Medek S, Balogh Zs, Masszi T: Autologous CD34+ peripheral stem cell transplantation in juvenile rheumatoid arthritis. Bone Marrow Transplant, 25(S1):112, XXIX. Bátai Á, Csomor J, Sinkó J, Reményi P, Réti M,, Masszi T: Scabies - unusual differential diagnostic problem after allogeneic 12

13 bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant, 25(S1):202, XXX. Masszi T, Bátai Á, Reményi P, Réti M, : ABMT patients benefit from glutamine supplementation of total parenteral nutrition. Bone Marrow Transplant, 25(S1):240, XXXI. P. Hermann, G. Kriván, T. Masszi, Zs. Berek, T. Vörös-Balog, G. Nagy, F. Rozgonyi: Evaluation of fungal colonization of oral cavity before and after stem cell transplantation (SCT) in the context of basal saliva secretion. Bone Marrow Transplant, 27(S1):S337, XXXII. M. Réti, T. Masszi, G. Kriván, A. Tremmel, Á. Bátai, S. Lueff, P. Reményi: Preliminary experience with the new software version 2.5 CE+ of Isolex 300i. Bone Marrow Transplant, 27(S1):S348, XXXIII. Réti M., Masszi T., Kriván G., Tremmel A., Bátai Á., Lueff S., Reményi P.: CD34 positive selection of bone marrow with Isolex 300i. 7 th Annual International Meeting of ISHAGE, Quebec City, Canada, June 14-17, 2001 (P21), abstract in: Cytotherapy XXXIV. Masszi T., Bátai Á., Reményi P.,., Lueff S.: A teljes parenterális táplálás glutamin szupplementációjával szerzett tapasztalataink haemopoetikus õssejt-átültetés során. LAM, 11(S1):19, XXXV. Masszi T., Reményi P., Kriván G., Réti M., Bátai Á., Lueff S., Tremmel A., Papp E: Õssejt transzplantáció a Szent László Kórházban. Hol tartunk mi? Hol tart a világ? Magyar Belorv Arch, 54(S1):29-30, XXXVI. Müller J., Koós R., Kriván G., Poros A., Garami M., Kovács G.: Aplasztikus anémia miatt sikeres testvérdonoros csontvelõ-átültetés után 12 évvel donor eredetû juvenilis myelomonocyter leukémia kialakulása. Magyar Belorv Arch, 54(S1):71, XXXVII. Reményi P., Bátai Á., Lueff S., Réti M.,, Tremmel A., Masszi T.: Autológ õssejt átültetés myeloma multiplexben. Magyar Belorv Arch, 54(S1):39, XXXVIII. Bátai Á., Reményi P., Lueff S., Réti M., Tremmel A., Masszi T.: Autológ õssejttranszplantációs eredményeink non-hodgkin lymphomában. Magyar Belorv Arch, 54(S1):8, XXXIX. Lueff S., Reményi P., Bátai Á., Réti M.,., Tremmel A., Masszi T.: Hodgkin kóros betegek sorsa autológ õssejt-átültetést 13

14 követõen salvage terápiás lehetõségek. Magyar Belorv Arch, 54(S1):29, XL. Réti M., Kriván G., Tremmel A., Bátai Á., Lueff S., Reményi P., Masszi T.: CD34 pozitív szelekció ISOLEX 300i készülékkel. Magyar Belorv Arch, 54(S1):40, XLI. Kriván G., Réti M., Bátai Á., Lueff S., Reményi P., Tremmel A., Masszi T.: Õssejt átültetés CD34 pozitív szelekciót követõen klinikai tapasztalatok. Magyar Belorv Arch, 54(S1):27-28, XLII. Pozsonyi É., Rajczy K., Garaczi K., Pénzes M., Keresztury L., Barta A., Kriván G., Masszi T., Nagy K., Gyódi É., Pálóczi K., Petrányi Gy.: A DNS szintû HLA meghatározások szerepe a nem teljesen egyezõ csontvelõdonorok kiválasztásában. Az eltérések összefüggése a transzplantációs szövõdményekkel. Magyar Belorv Arch, 54(S1):38, XLIII. P. Hermann, G. Krivan, K. Forgacs, L. Majoros, A. Gyetvai, F. Rozgonyi, T. Masszi: Correlation between antifungal resistance and extracellular virulence factors of oropharyngeal Candida norvegensis isolates from stem cell transplant patients. Bone Marrow Transplant, (közlésre elfogadva) XLIV. G. Krivan, M. Sarvari, J.P. Kosa, A. Lehotzky, T. Pazmany: The effect of IL-6 IL-6 on MHC class II expression on mouse microglial cells. Brain Res., (elküldve) 14