A hisztokompatibilitási rendszer sejtbiológiája és genetikája. Rajczy Katalin Klinikai Immunológia Budapest,

Átírás

1 A hisztokompatibilitási rendszer sejtbiológiája és genetikája Rajczy Katalin Klinikai Immunológia Budapest,

2 A fő szöveti összeférhetőségi génkomplex (Major Histocompatibility Complex) MHC Szinte minden sejt felszínén jelen van. A porcos halaknál jelenik meg Felfedezése: egérben (1937), emberben (1953) Emberben Humán Leukocita Antigén (HLA) az elnevezése

3 Miért olyan fontos a HLA rendszer? Az emberi faj túlélésének egyik legfontosabb meghatározó tényezője (a saját és a nem-saját felismerése) Központi szerepet játszik az immunválasz elindításában Első helyen állnak az immunológiai és nem immunológiai betegségekkel szembeni érzékenységre való asszociációban

4 HLA?

5 HLA?!

6 HLA!!!

7 Domain Involved in the Binding of Antigenic Peptides

8

9

10

11

12 Az ismert HLA allélek száma folyamatosan növekszik HLA Class I HLA Class I Genes Gene A B C Alleles 4,081 4,950 3,685 Proteins 2,853 3,582 2,550 0 alleles HLA Class II Gene DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 Alleles 7 2, , Proteins 2 1, alleles hla.alleles.org

13 A klasszikus HLA gének funkciója A klasszikus HLA gének: HLA-A, C, B, DRB1, DQB1, és DPB1 alapvető szerepet játszanak a T sejtes immunválaszban

14

15

16 HLA molecules also function as ligands for the Natural Killer (NK) cell surface molecules involved in NK cell responses

17 HLA-A*02:07 B*46:01 DRB1*09:01

18 HLA-A*02:05 B*52:01 DRB1*15:02

19

20 Az MHC által kötött peptidek forrása Saját Normál sejtfehérjék Antigén (nem saját) Kórokozók Tumor-asszociált fehérjék Egyéb idegen fehérjék (oltóanyagok, gyógyszerek) Idegen HLA (transzplantáció)

21 A HLA-A allélek öröklődése a családban 4 lehetséges genotípus a gyermekeknél lehet heterozigóta vagy homozigóta 1:4 eséllyel örökli két testvér ugyanazt a két allélt

22 HLA haplotípusok Apai 6. kromoszóma Anyai 6. kromoszóma Haplotípus: az allélek kombinációja egy kromoszómán

23 A haplotípusok elkülönülése a családban Identikus két személy, ha mindkét haplotípusban egyeznek Haploidentikus két személy, ha egy közös haplotípusuk van

24 Rekombináns haplotípusok a családban Rekombináció: a számfelező osztódás fázisában a génszakaszok kicserélődése homológ kromoszómák között.

25 A HLA tipizálás klinikai felhasználása o Populációs vizsgálatok o Betegség-asszociáció o Farmakogenomics o Trombocita transzfúzió o Transzplantáció donorkiválasztás - szerv - vérképzőrendszeri őssejt

26

27 HLA-B53 protects against malaria and its frequency is increased in malaria risk areas. 1% 25-40% 2%

28

29

30 Disease HLA-Specificity/Gene Approximate Relative Risk Autoimmune chronic hepatitis DR3 14 Addison's disease DR3 9 Ankylosing spondylities B Birdshot chorioretinopathy A Celiac disease DQ2 30 Diabetes Mellitus, type I DQ6 10 Graves disease DR3 4 Hemochromatosis HFE (A3) - Multiple sclerosis DR3 10 Narcolepsy DR15/DQB1* Postinfectious arthridites B Rheumatoid arthritis DR1, 4 7 Psoriasis vulgaris Cw6 5 Reiter's disease B27 35

31 A HLA-ellenes antitestek kimutatása és jelentősége

32 HLA immunizációt kiváltó tényezők Terhesség - Primer válasz: anyai keringésbe szüléskor bekerülő, a magzat apai eredetű HLA antigénjei ellen - Szekunder immunválasz: a következő terhességek alatt a placentán átkerülő kis mennyiségű magzati antigén ellen Transzfúzió - A vérkészítményben levő fehérvérsejtjek/trombociták hatására citotoxikus HLA antitestek jöhetnek létre Transzplantáció - Alloimmunizációt befolyásoló tényezők donor és recipiens közötti hisztokompatibilitási különbség recipiens immunválaszadó képessége immunszuppresszió mértéke és minősége

33 Az ellenanyagkimutatás módszerei

34 Hiperimmunizált beteg ellenanyagprofilja

35 A humorális alloimmunitás stádiumai Clin J Am Soc Nephrol 1: 404, 2006

36

37

38

39 Az őssejtátültetés folyamata donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ

40 Őssejt átültetés indikációi

41 1958: A HLA felfedezése 1980 Jean Dausset, FR Rose Payne, US Jon van Rood, NL

42 Csontvelőátültetés - Bone Marrow Transplantation 1968 Az első transzplantáció: egypetéjű ikerpárnál 1968 Az első testvérdonoros átültetés 1973 Az első nem rokon donorral történt átültetés 1990 Blut 1975 Dec;31(6): Bone marrow transplantation for aplastic anaemia from a HL-A and MLC-identical unrelated donor. Lohrmann HP, Dietrich M, Goldmann SF, Kristensen T, Fliedner TM, Abt C, Pflieger H, Flad HD, Kubanek B, Heimpel H. Bone-marrow transplantation (BMT) from an unrelated, HL-A-phenotype-identical, MLC-negative donor was performed in a 31 year old woman with severe long lasting aplastic anemia....

43 Az őssejtátültetés fejlődésének idővonala >2012: 1,000,000 átültetés EBMT 2013

44 Az önkéntes donor regiszterek kezdete 1971 Anthony Nolan Wiskott-Aldrich szindrómával született 1974 Shirley elindította az Anthony Nolan Csontvelődonor Regisztert 1979 Anthonynak nem lett egyező donora és 7 éves korában meghalt

45 Nagyon sok család követte Shirley Nolan példáját 2018 szeptember 11-én a választható donorok száma: 32,360,678 önkéntes donor 961,497 köldökvér-egység A WMDA partnere 134 szervezet 52 országban, amelyek rendelkezésre bocsájtják a donorok adatait a nemzetközi keresés céljára.

46 1994 World Marrow Donor Association E.D. Thomas, US John Goldman, GB Jon J. van Rood, NL

47 Változó trendek Új termékek/ Őssejt-források A csontvelőtől (BM) a perifériás vérsejtekig A köldökvér-felhasználás bevezetése és csökkenése (UCB) A haplo átültetés és a sejtterápiák előretörése 53

48 Változó trendek A HLA tipizálás új módszere: NGS Az ismert allélek számának rohamos emelkedése early class-ii SSO/SSP class-i SSO/SSP Sanger NGS 54 courtesy of Prof. Steve Marsh (hla.alleles.org)

49 Optimising Search, Match & Connect A global search platform facilitates identifying the best possible match for transplant patients: Probabilistic ( predictive ) search algorithm:

50 Supporting Global Development WMDA supports its members to develop and grow, so that more transplant patients find the most suitable match: Improving the donor pool: numbers, typing, age, availability All donors 14,000,000 12,000,000 10,000,000 North America South America Africa/Australia/Pacific East Asia West Asia Europe 8,000,000 6,000,000 4,000,000 2,000, year

51 Honnan jön az önkéntes, nem rokon donor?

52 A donor kiválasztása őssejtátültetéshez Első választás: HLA azonos testvér Ha nincs HLA egyező nem rokon donor Ha nincs 1-2 HLA tulajdonságban eltérő nem rokon donor Köldökzsinórvér (1 vagy több egység) Haploidentikus (50%-ban egyező) családi donor

53 Az átültetés sikerét befolyásoló tényezők a beteg (recipiens) és a donor oldaláról Kondicionálás típusa R Az immunrendszer egyéb génjei D/R Eredeti betegség (stádium és súlyossági fok) R HLA egyezés (A, B, Cw, DR, DQ, DP) Életkor D/R Nem D/R Legyen minél fiatalabb! Legyen férfi! Legyen a CMV státusa egyező a betegével! Virológia státusz (CMV) D/R Időtartam diagnózis -> átültetés D/R Őssejt forrása D Megbízható regiszter, minél közelebb! R= Recipiens D= Donor

54

55 A transzplantációk száma Európában ( ) - a transzplantációk és a donor típusa alapján HLA-egyező testvér/iker Haploidentikus rokon Nem rokon donor Köldökzsinórvér

56

57 Nem rokon donorral történt átültetések Magyarországon (n=661)

58 Őssejtátültetések nem rokon donorral őssejtforrás és betegcsoport szerint 2018-ban csontvelő 17 csontvelő 1 perifériás vér 9 köldökvér 1 perifériás vér 47 Gyermek betegek Felnőtt betegek

59 Donációk magyar donoroktól célország szerint ( ) Görögország 1 USA 3 Magyarország 12 Németország 1 Spanyolország

60 Nemzetközi regiszter 34 millió donor Magyar regiszter: 7114 donor Őssejtet adományozott 18 donorunk Betegeink őssejtet kaptak: 891 donortól

61 67

62 General information for patients and carers considering haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for severe autoimmune diseases (ADs): A position statement from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP), the EBMT Nurses Group, the EBMT Patient, Family and Donor Committee and the Joint Accreditation Committee of ISCT and EBMT (JACIE) Helen Jessop1 Dominique Farge2,3,4,5 Riccardo Saccardi6 Tobias Alexander7 Montserrat Rovira8 Basil Sharrack9 Raffaella Greco10 Nico Wulffraat11 John Moore12 Majid Kazmi13 Manuela Badoglio14 Gillian Adams15 Bregje Verhoeven15 John Murray16 John A. Snowden Bone Marrow Transplantation

63 Mechanism of immune re-setting with autologous HSCT in autoimmune diseases

64 Summary of major categories and types of autoimmune diseases treated with HSCT in the EBMTregistry, as per August 2018