Súlyos aplasticus anaemia

Átírás

1 Súlyos aplasticus anaemia Dr. Masszi Tamás Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika ÁOK V. évfolyam 2018/2019. tanév II. szemeszter Agnolo Bronzino: a vágy allegoriája London National Gallery ( )

2 Szerzett aplasticus anaemia Életveszélyes betegség, melyet a periférián perzisztens bi-/pancytopenia, csontvelőben hypo-/aplasia jellemez Az ok nem nyilvánvaló, nincs specifikus marker SÜRGŐSSÉGI ÁLLAPOT! ( infekció, sepsis, vérzés)

3

4 Diagnózis SAA Hypocellularis velő (<30%) és még legalább 2 perifériás kritérium: ANC <0.5x10 9 /L vérlemezke <20x10 9 /L Reticulocyta <20x10 9 /L vsaa ANC <0.2x10 9 /L moderate AA ANC >0.5x10 9 /L

5 Idiopathiás SAA elkülönítő diagnosisa Csontvelő hypocellularis Szerzett AA Örökletes csontvelő elégtelenség Fanconi anaemia, Dyskeratosis congenita, Diamond-Blackfan syndroma, Schwann Diamond syndroma stb. Hypoplasticus MDS PNH LGL-leukaemia

6 SAA differential diagnosis

7 SAA Etiológiai sokszínűsége Young ASH 2018

8 Gyógyszerek Chloramphenicol Quinacrine, chloroquine NSAID (indomethacin, piroxicam, diclofenac) Anticonvulsivumok Antithyreoid szerek Furosemid Arany Sulfonamidok D-penicillamin Oestrogenek

9 Gyógyszerek Ritkábban: AB: tetracyclinek, methicillin, mebendazol H2 recelptor antagonisták: cimetidine, ranitidine Sedativumok/tranquillansok: chlorpromazine, chlordiazepoxide, meprobamate Allopurinol Methyldopa Quinidine Lithium Káliumium perchlorate Ticlopidine

10 Young ASH 2018

11 Young ASH 2018

12 Young ASH 2018

13 SAA - T-sejtek által mediált csontvelői károsodás A T-sejt proliferációt kiváltó trigger ismeretlen!

14 Patofiziológia T-sejt mediálta organspecifikus destructio (Th1 typusú T-sejtválasz): solubulis inhibitiós factorok excessiv termelése (TNF, IFN, IL-2) Aberrans immunválasz, melyet triggerelhetnek: Gyógyszerek Kemikáliák Vírusok Genetaikailag alterált csontvelői sejtek által generált endogén antigenek

15 TERT mutációk Telomerák: a chromosomák végén lévő nucleoprotein structuralis elemek (ismétlődő TTAGGG sequentiák) a DNS károsodás ellen védenek minden sejtoszlásnál rövidülnek Egy bizonyos hossz elérésekor a sejt nem oszlik tovább, majd a sejt apoptotizál A telomerák integritását a telomerase ribonucleoprotein complex tartja fenn, melyet a telomerase reverse transcriptase (TERT), RNS componens (TERC) és több egyéb fehérje alkot A telomerase felel a telomerahossz fenntartásáért

16 Components of telomere maintenance implicated in human disease. Townsley D M et al. Blood 2014;124:

17 Components of telomere maintenance implicated in human disease. Townsley D M et al. Blood 2014;124:

18 TERT mutációk Az AA betegek kb. 1/3-ában a perifériás vér leukocytáiban telomera rövidülés észlelhető a normál kontrollokéhoz viszonyítva különösen jellemző a terápia refrakter esetekben A TERT mutációkat hordozó leukocyták alacsonyabb telomerase activitásúak A telomerahossz fenntartásának károsodása csökkenti a haemopoeticus őssejt compartment-et és fokozza annak vulnerabilitását környezeti behatásokra (Yamaguchi, Blood, 2005)

19 Townsley D M et al. Blood 2014;124: Mechanisms of telomere attrition.

20 Incidentia, kor, nemi megoszlás 2/ lakos/év (Európa+Izrael) Geográfiai variációk: távol keleten 2-3x gyakoribb Környezeti faktorok szerepe vs. nagyobb, mint a genetikai tényezőké Bimodalis: 15-25, ill. >60 év Férfi : nő = 1:1

21 Young ASH 2018

22 Diagnostic procedures in patients with pancytopenia. Andrea Bacigalupo Blood 2017;129:

23 Terápia Specifikus Non specifikus Őssejt transzplantáció Immunszuppresszió Eltrombopag Androgének Isolatio (!) Szupportiv terápia Vérkészítmények Antibiotikus védelem Antifungalis prophylaxis

24

25

26 Az első publikációk az eredményes immunszupresszióról

27 Young ASH 2018

28

29

30

31 8 sikertelen terápiás kisérlet a standard ATG kezelés megjavítására SAA-ban

32

33

34 Eltrombopag

35

36

37

38

39

40

41 Uptodate 2019

42 The age effect in patients receiving first-line IST. Data from the EBMT registry. Andrea Bacigalupo Blood 2017;129:

43 A strong age effect in patients with aplastic anemia, after transplantation from an HLA identical sibling. Andrea Bacigalupo Blood 2017;129:

44 The age effect in UD transplants: best outcome is seen for very young patients, for whom firstline UD BMT may be considered. Andrea Bacigalupo Blood 2017;129:

45 The main problems are - GVHD and Rejection related to age

46 Csontvelői graft jobb mint a pbsc

47 A ló ATG jobb, mint a nyúl! Scheinbeg et al NEJM :430

48 ATG mellékhatásai Súlyos: anaphylaxia (<3%) Kp. súlyos: Hypotensio / hypertensio non ischaemiás mellkasi fájdalom reverzibilis oxigén desaturatio Enyhe: láz urticaria meghűléses panaszok Hányás Izommerevség Folyadék retentio

49 Szérum betegség Típusosan a nap közt Láz, ízületi fájdalom, myalgia, bőrtünet, enyhe proteinuria, thrombocyta consumptio Th: steroid, thr support

50 Treatment strategy in patients with acquired aplastic anemia. Andrea Bacigalupo Blood 2017;129:

51 Primer terápia választási stratégiája HLA-identikus rokon donor elérhető-e Életkor A betegség súlyossági foka Allo-BMT választandó, ha: SAA vagy very severe forma Van HLA-identikus testvér 50 év alatti ( 60 év?) IS therapia: egyéb, transfusio dependens esetekben

52

53 Köszönöm a figyelmet! A meluni diptichon Madonnája (Antwerpen, Musée Royal des Beaux-Arts) körül festette Jean Fouquet.