Neurogenetika Sebők Ágnes

Átírás

1 Neurogenetika Sebők Ágnes

2 Öröklődő neurológiai betegségek Példák Felnőttkori kezdet Mozgászavarok: M. Wilson Huntington chorea SCA (spinocerelellaris ataxiák) Polyneuropathia: CMT Porphyria (Fabry) Myopathiák: Duchenne-Becker Myotoniás dystrophia FSHD Pompe Akut zavartság: Urea-ciklus zavarok Juvenilis stroke 2

3 Ritka (öröklődő) betegségek: miért az erőfeszítés? 1. Diagnosztika A felesleges további vizsgálatok elkerülhetőek (fájdalmas, drága) 2. Therápia egyes esetekben lehetséges! Enzimpótlás (Pompe, Fabry) Metabolikud th. (CTX, Wilson, NP-C) Tüneti th. (Dystonia - DBS) 3. Betegségspecifikus gondozás Pl. myotoniás dystrophia multiszisztemás évenkénti szűrés: echocard., Holter, cataracta, stb. rehabilició, gyógytorna 3

4 Figure 2 GeneTests: Growth of laboratory directory From 1993 to 2010 there has been a considerable increase in the number of genetic testing laboratories and the volume of genetic diseases for which testing is available. 20x 2013 American Academy of Neurology Jayadev S et al. Neurol Clin Pract 2011;1:41-48

5 Öröklődő betegség gyermekbetegség Az enyhébb betegség később manifesztálódik: a 7. évtizedig! A késői kezdetű formák speciális tünetekkel járnak Egyre több, korán manifesztálódó betegséggel élő gyermek éli meg a felnőttkort Többet tudunk, könnyebben diagnosztizálunk E.g.: vertikalis tekintésbénulás: Niemann-Pick C Horizontális tekintésbénulás: Gaucher 5

6 Niemann Pick C Milyen idősek a betegek a diagnózis idején? 15 éves kor felett (felnőttként) dg. NPC betegek: 2010, francia Cohort (141 Pat.): 12% 12% , nemzetközi Cohort: (163 Pat.) 28% Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:16 Orphanet Journal of Rare Diseases 2013, 8:12

7 Neurometabolikus betegségek felnőttkorban Attenuált fenotípus Speciális szimptomák Szív CNS/Stroke Acroparaesthesia Vese 40+ [évek] A tünetek kezdete FABRY-TÜNETEK

8 Beispiel: Niemann-Pick C Krankheit Symptome in verschiedenen Altersgruppen

9 Öröklődő neuropathiák Prev.: magas! 17 40: ! Kezdet: 1-7. évtized! Mikor gondoljunk öröklődő formára? Lassan progred. izomgyengeség és atrophia disztálisan Magas lábboltozat, karomállású ujjak Plus-tünetek: Skoliosis, hangszalagbénulás, látászavar, hypacusis, Ataxia, stb. Pozitív családi anamnézis 9

10 Az öröklődő neuropathiák csoportosítása 1. Demyelinizációs vagy axonalis (intermed)? 2. Domináns, recesszíve vagy X? 3. Sensoros, motoros vagy kevert? 4. Plusz-szimptomák? ENG CMT1 : demyelinizációs forma: vezetési sebesség csökken CMT2: axonalis forma: amplitúdó (CMAP) 10

11 CMT1 : demyelinizációs forma CMT1A: a CMT %-a PMP22 duplikáció AD CMT1B: MPZ AD CMT X: Connexin22 XR Kezdet: 3. évtized Vegetatív tünetek Normál élettartam Járóképesség megőrzött 11

12 CMT2 : axonalis forma Lassú progresszió Kevés szenzoros tünet AD, néha AR 12

13 Diagnosztikus algoritmus 13

14 Akut (Paroxismalis) neuropathia Porphyria Hasi tünetek (Kolika): nem mindíg! Sensomotoros (axonalis) Neuropathia Proximalis, felső végtagi túlsúly! Autonom tünetek Javulás hetek-hónapok alatt Centrális tünetek: Delirium, Psychosis, epilepszia, mozgászavar Hyponatraemia AD Paroxismalis tünetek kiváltó: gyógyszer: Oestrogen, Carbamazepine, Valproát ( tiltólista ) Alkohol, diétahiba Hormonális változások - terhesség! 14

15 Akute (Paroxismalis) Neuropathia Porphyria Diagnosis: Vizelet fényben vörös-barnára szineződik Magasabb vizelet porfirinszármazék-szint Therápia: Akut: Glukóz Infuzió, Hamatin Infuzió Chr: Neuropatiás fájdalom: gabapentin 15

16 Polyneropathia fájdalomrohamokkal M. Fabry Acroparaestesia: Fájdalmas paraesthesia a végtagok disztális részein - lancináló fájdalmak Főleg gyermekkorban Később: vese, stroke, demencia Therapia: Enzimpótlás XR 16

17 Mozgászavarok Huntington-Chorea M. Wilson SCA (Spinocerebellaris Ataxia) Öröklődő ataxiák - Friedreich Dystoniák Stb. 17

18 Mozgászavarok Mikor gondoljunk öröklődő/metabolikus zavarra? Dystonia, Ataxia, Myoclonus, Parkinsonismus Már gyermekkorban megjelenő tünetek Több különböző mozgászavar együtt (pl. ataxia és dystonia) Más szervrendszerek is érintettek (korán!) Pozitív családi anamnézis Akut/szubakut kezdet lehetséges!

19 Wilson-kór Neurologiai tünetek - mozgászavar Tremor (nyugalmi-, intenciós-) - 50% Chorea (15%) Parkinsonismus Ataxia stb. Pszichiátriai tünetek (kezdeti tünetként 10-20%) Demencia Viselkedészavar Emotionalis labilitás, depresszió Psychosis Minden 50 alatt kezdődő mozgászavarnál gonduljunk Wilsonra! Hepatopathia 19

20 Wilson-kór Kayser-Fleischer gyűrű A neuropszichitáriai tüneteket mutató betege k 98%-ában réslámpa A: th. előtt B: th. után (rézkelátor: D-Penicillamin) 20

21 Wilson-kór - MRI Face of the giant panda Mesencephalon 21

22 Wilson-kór - Labor Szérum total réz (szabad réz magasabb) Se Coeruloplasmin (transzport-protein) Magasabb rézürítés a 24 h. gyüjtött vizeletben D-Penicillamin adása után megemelkedő rézürítés a 24 h. gyűjtött vizeletben 22

23 Wilson-kór Pathophysiologia Gén: réztranszportáló ATP-áz (főleg májban aktív) A réz májból epébe való, energiafüggő transzportjának zavara Az intracelluláris réz-szint másodlagos megemelkedése: Máj, vese, basalis ganglionok AR 23

24 Wilson-kór Therapia D-Penicillamin - rézkelátor aminósav, a renális rézürítés növelése Cink az intesztinális réz-felszívás csökkentése Trientine keláció (Májtranszplantáció) Prognosis: a tünetek javulása, stabilizálódása várható a kezeléssel 24

25 Eset - Példa Több különböző mozgászavar (Ataxia, Dystonia 35 éves ff. A tünetek kezdete a 30-as években: Keze ügyetlenebb Gyakran félre lép, elbotlik (főleg lépcsőn lefelé) beszédzavar, nyelészavar Memoria-gondok Cerebellaris ataxia, dysarthria, dysphagia, dystonia Vertikalis tekintésbénulás Demencia Anamnesis: Hepatosplenomegalia kisgyermekkorban Speciális tünet Más szervek is érintettek

26 Niemann-Pick C Szimptomák

27 Vertikalis tekintésbénulás VOR Pislant! VOR top-of-the-basilar syndrome bilateral paramedian thalamic artery infarctions

28 Niemann Pick C Az intracellularis lipidmetabolismus zavara Therapia nélkül: halál: a neruopszichiátriai tüntek kezdete után ~ 10 év Therapialehetőség: metabolikus/szubsztrát th. a tünetek stabilizálódása 28

29 Juvenilis Stroke Kor: <45 J. (Stroke, ált.: 75 év) a juvenilis stroke aránya : 2-12% az összes stroke-ból Inzidencia: 6-20/ Okok (juvenilis): 20%: nem atheroscleroticus vasculopathia pl. vasculitis) 20% Thromboembolia 1 % : monogenes betegségek: Fabry CADASIL Thrombosis Res.129 (2012)

30 Fabry A tünetek kezdete Szív KIR Acroparasthesia Ves 40+ [kor] Tünetkezdet 30

31 Megabasilaris a. basilaris 31