Gyermekpulmonológiai Tanfolyam Budapest Az asztma jelenlegi és jövıbeni gyógyszerei. Novák Zoltán SZTE ÁOK Gyermekklinika

Átírás

1 Gyermekpulmonológiai Tanfolyam Budapest Az asztma jelenlegi és jövıbeni gyógyszerei Novák Zoltán SZTE ÁOK Gyermekklinika

2 GINA 2009 alapján: Kontrollon alapuló kezelés Csökkenteni Emelni 1 lépcsl pcsı 2 lépcsl pcsı 3 lépcsl pcsı 4 lépcsl pcsı 5 lépcsl pcsı Szükség szerinti SABA Szükség szerint RABA Válassz egyet Válassz egyet A 3. lépcsı gyógyszereihez adj hozzá egyet vagy többet A 4. lépcsı kezeléséhez adj hozzá egyet Alacsony dózisú ICS Alacsony dózisú ICS + LABA <5év: közepes dózisú ICS Közepes vagy magas dózisú ICS + LABA Orális ICS (lehetı legalacsonyabb dózis) Kontroller lehetıségek LTRA Közepes vagy magas dózisú ICS LTRA Anti IgE Alacsony dózisú ICS + LTRA SR Theophylline Alacsony dózisú ICS + SR Theophylline

3 Miért van szüks kség új j kezelési módokra? m Sok új ismeret az allergiás betegségek patomechanizmusában Elterjedt kezelési eljárások: Szteroidok - szteroid fóbia lokális mellékhatások magasabb dózis, több mellékhatás béta agonisták - mellékhatások esetleges tolerancia kialakulása theophyllinek - hörgtágító dózis mellett mellékhatás Súlyos asztma betegek 5%-a szokványos kezelésre nem reagál - ez a kezelési költségek 50%-át emészti fel Különbözı fenotípusok eltérı kezelés

4 Miért van szüks kség új j kezelési módokra? Gyógyszer beviteli módok, compliance: inhalációs per os: betegek egy része az utóbbit jobban elfogadja egyéb allergiás tünetekre is hat Betegség lefolyásának befolyásolása: jelenlegi kezelés mellett javul, gyógyszerek elhagyása után ismét rosszabbodik Asztma meggyógyítása: jelenlegi gyógyszerekkel nem valósítható meg

5 Az inhalációs kortikoszteroidok igen hatásosak az asztmás panaszok kezelésében, de a betegség természetes lefolyását, kórfejlıdését nem befolyásolják Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing Bisgaard H és mtsai. N Engl J Med 2006: 354: Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionat in Wheezy Infants (IFWIN vizsgálat) Murray CS és mtsai. Lancet 2006: 368: Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma Guilbert TW és mtsai. N Engl J Med 2006: 354:

6 Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma Guilbert TW és mtsai. N Engl J Med 2006: 354:

7 Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma Guilbert TW és mtsai. N Engl J Med 2006: 354:

8 Komplex gyulladáscsökkentık Hörgtágítók

9 Új terápiás lehetıségek Mediátor gátlók és izgatók Új generációs antihisztaminok Endotelin, kinin, inos gátlók, antioxidánsok Hatékonyabb, eltérı támadáspontú hörgıtágítók Új típusú szteroidok Leukotrién modifikálók

10 Kinin receptor antagonisták k (McLeod( RL) Kininek allergiás állapotban a tüdıben termelıdnek, légúti hatásai: hörgıszőkület, légúti gyulladás, fokozott nyáktermelés. Állatkísárletes bíztató eredmények után Icatibant nem. Endotelin antagonisták k (Hay DWP) Endotelinek légúti hatásai: símaizom kontrakció, légúti fibroblasztok növekedését fokozza. Állatkísérletes adat: Bosentan mind az ET-A, mind az ET-B gátlását okozza

11 Kinin receptor antagonisták k (McLeod( RL) Kininek allergiás állapotban a tüdıben termelıdnek, légúti hatásai: hörgıszőkület, légúti gyulladás, fokozott nyáktermelés. Állatkísárletes bíztató eredmények után Icatibant nem. Endotelin antagonisták k (Hay DWP) EndotelinekLTRA légúti montelukast hatásai: símaizom csökkenti kontrakció, légúti fibroblasztok növekedését fokozza. a plazma endothelin-1 szintet Állatkísérletes adat: Bosentan mind az ET-A, mind az Clin Drug Investig. 2006;26(6): ET-B gátlását okozza

12 Oxidatív v stressz, antioxidánsok nsok asthmában Catalase, glutathione 8-isoprostane SOD Összes antioxidáns ns Vitamin E és s C GSSG Kilégzett NO, CO F2 isoprostan ürítés Pennigs 1999 Montuschi 1999 Fenech 1998 Morcillo 1999 Kelly 1999 Artlich Brandes 2000 Horvath 2001 Dworski 2001

13 Oxidatív v stressz, antioxidánsok nsok Catalase, glutathione asthmában 8-isoprostane SOD Összes antioxidáns ns Vitamin E és s C GSSG 2008-as Kilégzett adat, NO, egy CO új antioxidáns Artlich ígéretes. F2 isoprostan ürítés Pennigs 1999 Montuschi 1999 Fenech 1998 Természetes antioxidánsok, vitaminok Morcillo 1999 Kelly 1999 Klinikai vizsgálatokban hatástalanok Brandes 2000 Horvath 2001 Dworski 2001

14 Szelektív inosn gátlók (Hansel TT)

15 Szelektív inosn gátlók (Hansel TT) inos knock out egerekben csökkent a légúti gyulladás (Xiong) Állatkísérletben inos gátló aminoguanidin jó hatású volt (Takano)

16 Új terápiás lehetıségek Mediátor gátlók és izgatók Új generációs antihisztaminok Endotelin, kinin, inos gátlók, antioxidánsok Hatékonyabb, eltérı támadáspontú hörgıtágítók Új típusú szteroidok Leukotrién modifikálók

17 Egyszerő béta-agonistaagonista izomérek Handley DA Endogén adrenalin egyszerő R izomér Valamennyi ß-agonista 50-50% S és R izomér keveréke R S Intracelluláris Ca+ Gyulladásellenes hatás proinflammatorikus (citokinek, kemokinek, NO Eosinophyl superoxid Metabolizmusa 8-10x gyorsabb Letális dózis azonos

18 Levalbuterol (Xopenex) vizsgálatok 0,63 mg Xopenexnek 2,5 mg albuterollal volt azonos hatása minden vizsgált paraméterre. J. Allergy Clin. Immunol 1999 Levalbuterol ugyanolyan biztonsággal adható volt, mint az albuterol Ann Allergy Asthma Immunol Dec;99(6): A levalbuterol állatkísérletben igen kifejezett gyulladáscsökkentı (citokin és NF-kappaB aktivitás) hatással rendelkezett Respir Res. 2008; 9(1): 3..

19 Anticholinerg Disse B. Anticholinergek az M1-M5 muscarin receptorokon az ach hatékony antagonistái, így okozzák a símaizom relaxációt és csökkentik a nyák szekréciót Tiotropium (Spiriva) lassú felszívódású, nagyon potens antagonista, disszociációja 1nap szemben az ipratropium 15 percével Klinikai vizsgálatok döntıen COPD-ben történtek

20 Anticholinerg Disse B. Anticholinergek az M1-M5 muscarin receptorokon az ach hatékony antagonistái, így okozzák a símaizom FDA figyelmeztetés (2008 március): relaxációt és csökkentik a nyák szekréciót 29 klinikai vizsgálatot áttekintve a stroke veszélye Tiotropium (Spiriva) lassú felszívódású, nagyon kissé nıtt a kezeltek körében potens antagonista, disszociációja 1nap szemben az ipratropium 15 percével Klinikai vizsgálatok döntıen COPD-ben történtek

21 Anticholinerg Disse B. Anticholinergek az M1-M5 muscarin receptorokon az ach hatékony antagonistái, így okozzák a símaizom Gyermekgyógyászati vizsgálatok 2011 elejétıl relaxációt és csökkentik a nyák szekréciót indultak két korcsoportban (6-12 és év) Tiotropium (Spiriva) lassú felszívódású, nagyon és különbözı súlyosságban potens antagonista, disszociációja 1nap szemben az ipratropium 15 percével Klinikai vizsgálatok döntıen COPD-ben történtek

22 Foszfodiészter szteráz 4 gátlg tlás Torphy TJ Foszfodiészteráznak 11 altípusa ismert, a teofillin nem szelektív PDE gátló 25 cég folytat kísérleteket, melyek fázis I-III stádiumban vannak (pl. Ariflo, Arophylline, Atizoram, Roflumilast)

23 Urodilatin Forssmann K 1988-ban mutatták ki elıször emberi vizeletbıl, vese tubulusok termelik A típusú natriuretikus peptid Béta-agonisták alternatív útja lehet

24 Béta agonista Adenil cikláz Urodilatin Guanil cikláz ATP camp cgmp GMP proteinkináz A GMP kináz I fehérje forszforiláció Ca+ beáramlás csökkentése izom elernyedés

25 Egyéb hatásai: Urodilatin Forssmann K kardiovaszkuláris értágulat renális diurézis, Na-urézis endokrin - renin, angiotenzin, endotelin aldoszteron légúti hörgtágító, gyulladácsökkentı? 2000-ben asztmában fázisi-ii vizsgálatok indultak Albuterollal iv adott urodilatin javította a hörgıtágító hatást Eur J Med Res Oct 15;4(10):411-5

26 Új terápiás lehetıségek Mediátor gátlók és izgatók Új generációs antihisztaminok Endotelin, kinin, inos gátlók, antioxidánsok Hatékonyabb, eltérı támadáspontú hörgıtágítók Új típusú szteroidok Leukotrién modifikálók

27 Új típusú szteroidok Furoát észterek: növekedett aktivitás (Salter M) Szoft szteroidok csökkent receptor affinitás és szisztémás hatás (Axelsson B.) Disszociált szteroidok gyulladáscsökkentı hatás és mellékhatás szétválasztása (Brown TJ) On-site aktiválódott szteroidok (ciclesonide) magas lokális hatásosság, kortizol szupresszió nélkül (Dietzel K)

28 Új terápiás lehetıségek Allergén és IgE ellenes kezelés, immunomodulátorok Allergén és peptid immunterápia, Anti-IgE Toll-like receptorok (TLRs) befolyásolása Citokin ellenes kezelés, proteáz gátlók Kemokin receptor gátlók Adhéziós molekulák gátlása Sejt jelátvivı rendszer gátlása Génterápia

29 A Xolair blokkolja az IgE-mediált allergiás kaszkádot Xolair és szabad IgE komplexe B-sejt IgE szekréciója IgE FcεRI B-sejt Xolair Hízósejt az IgE és a magas affinitású receptorok kapcsolódását akadályozza meg

30 Asztma exacerbáció csökkenés klinikai vizsgálatokban Vizsgálat Csökkenés százaléka p- érték INNOVATE study (súyos asztmás 50% exacerbáció) ETOPA study SOLAR study 59% 38% < Busse study 40% <0.001 Soler study 58% <0.001 Holgate study 27% ALTO study 15% Pooled adult studies 1 38% p< Bousquet J, et al. Allergy 2005, 2. M. Humbert, Allergy 2005

31 Omalizumab kezelés gyerekkori asztmában Szabad IgE szint alakulása dózis alcsoportonként Minden vizsgált paraméter javult, az asztmás fellángolások száma jelentısen csökkent (18,2% vs 38,5%) Milgrom, Pediatrics Vol. 108, 2 Aug 2001

32 Omalizumab hatékonysága és biztonságossága gyermekkori allergiás asztmában Lanier et al. IA05 vizsgálat A legnagyobb kontrollált klinikai vizsgálat omalizumabbal gyermekkori allergiás asztmában Egy éves, randomizált, kettıs vak, placebo kontrollált vizsgálat 6 <12 éves gyermekek között, akiknek közepesen súlyos és súlyos, perzisztáló, nem megfelelıen kontrollált allergiás asztmájuk van (628 gyerek)

33 Exacerbációk száma csökkent és a hatékonyság fennmaradt a vizsgálat ideje alatt (mitt) 24 hetes és 28 hetes periódusok Elsı 24 hét elsıdleges analízis Második 28 hét Clinically significant exacerbation rate Omalizumab (n=384) 31% p= Placebo (n=192) Clinically significant exacerbation rate ,32 Omalizumab (n=384) 54.2% p< ,71 Placebo (n=192) Laier B, et al. ACAAI 2008 (poster) mitt: modosított Intend-to-Treat populáció

34 Exacerbációk száma csökkent és a hatékonyság fennmaradt a vizsgálat ideje alatt (mitt) 24 hetes és 28 hetes periódusok Elsı 24 hét elsıdleges analízis Második 28 hét Clinically significant exacerbation rate és gyerek omalizumab vizsgálatok 0.4 eredményeinek 0,32 Omalizumab (n=384) 31% p=0.007 Placebo (n=192) Clinically significant exacerbation rate Omalizumab (n=384) 54.2% p<0.001 Az eredmények megfelelnek az elızı felnıtt ,71 Placebo (n=192) Laier B, et al. ACAAI 2008 (poster) mitt: modosított Intend-to-Treat populáció

35 Új terápiás lehetıségek Allergén és IgE ellenes kezelés, immunomodulátorok Allergén és peptid immunterápia, Anti-IgE Toll-like receptorok (TLRs) befolyásolása Citokin ellenes kezelés, proteáz gátlók Kemokin receptor gátlók Adhéziós molekulák gátlása Sejt jelátvivı rendszer gátlása Génterápia

36 Allergiás cascade fı citokinjei Atópiás citokinek IL-4,5,9,13 GM-CSF Hatást fokozó citokinek IL-β, TNF-α IL-6,11 Kemokinek Eotaxin RANTES MCP1,4 TARC MDC Gátló citokinek IL-10,12,18 IFN-γ

37 Allergiás cascade fı citokinjei Atópiás citokinek IL-4,5,9,13 GM-CSF Hatást fokozó citokinek IL-β, TNF-α IL-6,11 Kemokinek Eotaxin RANTES MCP1,4 TARC MDC Gátló citokinek IL-10,12,18 IFN-γ

38 Interleukin-4 antagonista (Borish L) Solubilis IL-4 receptor Klinikai vizsgálatok (Nuvance) igen ígéretes Borish LC. J Allergy Clin Immunol 2001;107: Borish LC. AM J RESPIR CRIT CARE MED 1999;160:

39 Interleukin-13 antagonista (Donaldsson D) IL-13 az aztmás triád valamennyi elemére hat Lehetıségek: solubilis IL-13 receptor ígéretes anti-il IL-13 monoklonális lis ellenanyag receptor ellenes ellananyag Állatkísérletes adatok vannak, 3 humán I fázis vizsgálat zajlik CAT-354-el

40 Interleukin-5 antagonista (Leckie MJ) Az IL-5 5 a legfontosabb eozinofiliát okozó citokin. Monoklonális anti IL-5 kezeléssel (mepolizumab, reslizumab) eozinofiliát csökkenteni lehetett, de az AHR és klinikai tünetek nem változtak(1,2). Hipereozinofiliában hatékony volt(3). 1. Kips JC. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: Büttner C.Eur Resp J 2003; 21: Rothenberg ME. N Engl J Med 2008; 358,

41 Humanizált monoklonális Interleukin-9 ellenanyag (MED-528) kezelés EIA-ban Parker J. et al IL-9 emeli az aktív hízósejtek és Th2 sejtek számát a tüdıben gyulladás, BHR és nyáktermelés fokozódik IL-9 és IL-9 receptor expressziója fokozott asztmás légutakban 2.A fázisu vizsgálat MED x ismételt heti kétszeres 50 mg sc. adásával Jelentısen javulás a terhelés kiváltotta FEV1 csökkenésben még 150 nap után is

42 Proteáz gátlók Clark JM Triptáz hízósejt specifikus szerin proteáz Légúti hatásai: APC 366 triptáz inhibitorral Inaktiválja az endogén hörgtágító peptideket Potenciálja bíztatóa klinikai hisztamin vizsgálatok indukálta izom indultak kontrakciót Elısegíti gyulladásos mediátorok felszabadulását Fokozza a hízósejt degranulációt Stimulálja a fibroblasztok proliferációját

43 TNF antagonista kezelés McDonell ND TNF-t döntıen aktivált monociták, makrofágok és limfociták termelik - TNF receptor számos sejtben Hatásai: proinflammatorikus citokin citokin, kemokin termelést, adhéziós molekulák indukcióját fokozza proteázok indukciója - szöveti szétesést növeli fibroblast proliferációt okoz

44 TNF antagonista kezelés McDonell ND TNF blokkolás két úton történhet Rekonbináns szolubilis TNF receptor Etanercept hatékony RA-ben ban Monoklonális TNF ellenes ellenanyag Infliximab RA-ban javítja a klinikai tüneteket Elsı klinikai vizsgálatok asztmában is megtörténtek, kedvezı eredménnyel Howarth et al: Thorax 2005 Berry et al: N Engl J Med 2006

45 TNF antagonista kezelés McDonell ND TNF blokkolás két úton történhet Rekonbináns szolubilis TNF receptor Etanercept hatékony RA-ben ban kezelést kaptak: Monoklonális TNF ellenes ellenanyag Infliximab RA-ban javítja a klinikai tüneteket Elsı klinikai vizsgálatok asztmában is megtörténtek, kedvezı eredménnyel Howarth et al: Thorax 2005; 60: Súlyos asztmás betegek szteroid mellé 12 hétig etarnercept Tüneti score jelentısen javult Hörgı hiperreaktivitás csökkent

46 Sejt szignaling gátlása Transzkripciós faktorok befolyásolása NFėB aktivátor protein-1 Syk kináz gátlás Génterápia Ribozim kezelés Oligonukleotid terápia