Szerzett immunhiányos tünetegyüttes HIV fertőzés- AIDS

Átírás

1 Szerzett immunhiányos tünetegyüttes HIV fertőzés- AIDS április 13. Bajtay Zsuzsa

2 Immunhiányos állapot Elsődleges - öröklött gén hiány vagy hiba sejttípus hiánya vagy csökkent működése nem működő fehérje több mint 200 formája ismert Másodlagos - szerzett súlyos fertőzések más betegség kezelésére alkalmazott citosztatikumok, sugárterápia limfoproliferatív betegségek, tumorok, autoimmun betegségek vírusfertőzések, pl. HIV alultápláltság

3 A HIV megjelenése

4 A humán immundeficiencia vírus (HIV) felismerése Egészséges T-sejt kultúra Institut Pasteur 1983 Montagnier és Barre-Sinoussi 2008-ban Nobel díjat Barre-Sinoussi és Montagnier Nobel díj T-sejt kultúra HIV-fertőzöttből

5 HIV fertőzöttek száma Naponta új fertőzött!!!

6 HIV fertőzöttek aránya a felnőtt (15-49 év) populációban Magyarországon kb HIV+, egyharmaduk AIDS betegek óta 330 ember halt meg. Ingyenes anoním HIV szűrés a László Kórházban (hétköznapokon14-16 óra, Fekete Dávid).

7

8 Az AIDS áldozatainak száma - Afrika, USA 60 millió fertőzőtt!!! sub-saharan Africa (population 640 million) United States (population 273 million). Weiss Nat Med 2003

9 A HIV kutatás fontosabb állomásai

10 21 az embert veszélyeztető vírus-család RNS-vírusok: Ortomyxo-vírusok: influenza Paramyxo-vírusok: kanyaró, mumpsz Retro-vírusok: HIV Picorna-vírusok: hepatitisz A Filo-vírusok: hepatitisz C DNS-vírusok: Adeno-vírusok: léguti megbetegedések Hepadeno-vírusok: hepatitisz B Parvo-vírusok: vaccibia, bárányhimlő

11 A HIV vírus

12 A HIV genom 3 Klasszikus retrovirus struktúr gén szerkezet: 5 ltr-gag-pol-env-ltr3 Átfedés Frame shift gag: group-antigén env: envelope nukleokapszid és vírus burok glikoproteinek pol: polimeráz, reverz transzkriptáz, integráz enzimek vif: vírus alkotók intracelluláris transzportja vpu: vírus budding vpr: vírus replikáció szabályozása nem osztódó sejtekben (pl.mf) tat: transzkripció aktivátor, vírus replikációt szabályoz rev: regulátor fehérjék nef: struktúrgének expressziója CD4, HLA-I/II down reguláció

13 A HIV genomjának felépítése A HIV megjelenése és típusai M csoport: A-K altípusok ZR59, DRC60 korai izolátumok(kongói Demokratikus Köztársaságból, Kinshasa) ZR59 D Kb.10kb DRC60 (80% szekvencia homológia ZR59) A HIV megjelenése SIV adaptáció emberre: zöld majmokból izolált SIVAGM B. SIVcpz HIV-1 O HIV-1 N A1 A2 Első megjelenés: ZR59(1959) HIV-1 M SIVmac SIVsm HIV-2 A HIV-2 B

14 A fertőzés útjai és következményei - A fertőzött egyén testnedvei, vére vagy sejtjei közvetítésével - Anyáról magzatra vagy újszülöttre - Citopatikus vírus: a sejt fehérjeszintézisének gátlását, sejtek és szövetek károsodását majd pusztulását okozza - Nem-citopatikus vírus: látens fertőzést okoz, immunitást indukál

15 21.7. ábra A HIV-fertőzés folyamata

16

17 A HIV felépítése p17 matrix fehérje nv komplex: p24 burok fehérje gp120 burokfehérje gp41 burokfehérje RNS Reverz transzkriptáz Proteáz Integráz Kemokin receptor (CCR5 vagy CXCR4) Lipid kettősmembrán Target sejt felszíne (makrofág, dendritikus sejt,t-sejt)

18 A HIV fertőzés mechanizmusa

19 A HIV fertőzés folyamata

20 Primer HIV fertőzés, DC-SIGN szerepe DC T HIV transzfer két fázisban: -transz-infekció -de novo van Kooyk 2003

21 21.8. ábra A HIV-fertőzés szakaszai és a fertőzés okozta immunológiai változások

22 A HIV-fertőzés folyamata Fauci Nat Rev 2003

23 A HIV-1 direkt és indirekt citopatikus hatása Stevenson Nat Med 2003

24 Vírusreplikáció különböző gazdasejtekben Stevenson Nat Med 2003

25 A CR3 meghatározó szerepet játszik MDC-k opszonizált HIV-1 produktív infekciója során Bajtay, J Immunol, 2004 HIV CD4, CCR5 Komplement fragmentumokkal opszonizált HIV hatékonyabban kötődik MDC-khez Az opszonizált vírus kötődése és a produktív infekció CR3 mediált folyamat, anti-cd11b specifikus TMG6-5 mab gátolta a produktív infekció fokozást A HIV komplement fragmentumokkal történő opszonizációja mintegy tízszeres produktív infekció fokozást eredményez a komplement opszonizáció fiziológiásan zajló folyamat, hasonló mechanizmus fokozhatja a vírus terjedését in vivo CR3

26 A HIV fertőzés patológiai következményei

27 Vírus rezervoárok kapcsolata plazma virémiával Stevenson Nat Med 2003

28 HIV fertőzés T-sejt apoptózis BCL-2 Gougeon, Nat Rev Imm 2003

29 HIV-1 menekülés neutralizáló ellenanyag hatástól A HIV specifikus hatékony neutralizáló ellenanyagok: -Env V3 domén -CD4 kötőhely -gp 41 Letvin Nat Med 2003

30 A HIV infekció immunválaszt károsító hatása Letvin Nat Med 2003

31 A HIV fertőződés folyamata A beavatkozás lehetőségei highly active antiretroviral therapy HAART Pomerantz Nat Med 2003

32

33 HAART kezelés hatása az AIDS előremenetelére Gougeon, Nat Rev Imm 2003

34

35 AIDS-ben meghaltak becsült száma Afrikában A betegek kb. 30 %-a kap gyógyszeres kezelést AIDS árvák: 15 millió! Valdiserri Nat Med 2003

36 Antiretrovirális szerek

37 Kipróbált kísérleti vakcinák típusai I. A vakcina típusa A kísérleti oltóanyag összetétele Rekombináns alegység Szintetikus peptidek Rekombináns poxvírus vektorokba épített vakcinák gp160 gp120 V3 (gp120) p17 (core) V3 amelyet a Gag T helper sejt epitópjával fuzionáltattak V3 amelyet az Env T helper sejt epitópjával fuzionáltattak vaccinia-gp160 vaccinia-gp160+gag+pol canarypox-gp160 canarypox-gp120+gag+proteáz canarypox-gp120+gag+pol+nef

38 Kipróbált kísérleti vakcinák típusai II. A vakcina típusa A kísérleti oltóanyag összetétele Egyéb rekombináns vektorokba épített vakcinák rabies vírus-gp160 alphavírus (venezuelai ló encephalitis)-gag+pol+env adenovírussal asszociált vírus-env BCG-HIVgag legyengített Salmonella typhi-gp120 DNS vakcinák megfelelő vektorhoz fuzionált env+gag+pol

39 A HIV-1 szaporodás alapadatai A fertőzött sejt életideje: 2 nap Napi HIV-1 termelés: tízmilliárd virion HIV generációk száma évente: kb. 180 HIV-generációk száma a fertôzéstôl a tünetek megjelenéséig: kb Mutációs ráta: minden 25. replikáció után mutáció következhet be

40 Comparison of long-term nonprogressors (LTNPs) and HIV controllers (HICs) LTNPs HICs LTNP HIC Definition Immunologic: CD4 T-cell count Virologic: plasma viral load Frequency among HIV-1-infected patients 5% <1% Level of viral RNA in plasma Variable Undetectable Level of viral DNA in PBMC Variable but lower than in progressors Extremely low Disease progression in cohorts Yes Extremely rare