Fertőzések immunológiája 6. Szerzett immunhiányos tünetegyüttes; AIDS nov. 8. Bajtay Zsuzsa

Átírás

1 Fertőzések immunológiája 6. Szerzett immunhiányos tünetegyüttes; AIDS nov. 8. Bajtay Zsuzsa

2 A vezető halálokok világszerte The challenge of emerging and re-emerging infectious diseases 57 millió

3 A HIV megjelenése

4 A humán immundeficiencia vírus (HIV) felismerése Egészséges T sejt kultúra Institut Pasteur 1983 HIV-fertőzött T sejt kultúra Barre-Sinoussi és Montagnier Nobel-díj Nat Med 2003, Nat Med 2015

5 A HIV felépítése p17 matrix fehérje nv komplex: p24 burok fehérje gp120 burokfehérje gp41 burokfehérje RNS Reverz transzkriptáz Proteáz Integráz Kemokin receptor (CCR5 vagy CXCR4) Lipid kettősmembrán Target sejt felszíne (makrofág, dendritikus sejt,t-sejt)

6 A HIV genom 3 Klasszikus retrovirus struktúr gén szerkezet: 5 ltr-gag-pol-env-ltr3 Átfedés Frame shift gag: group-antigén (MA,CA,SP1,N env: envelope (gp120,gp41) nukleokapszid és vírus burok gliko pol: polimeráz (RT,Rnase,H,IN,PR) reverz transzkriptáz,enzimek vif: vírus alkotók intracelluláris transzportja vpu: vírus budding vpr: vírus replikáció szabályozása nem osztódó sejtekben (pl.mf) tat: transzkripció aktivátor, vírus replikációt szabályoz rev: regulátor fehérjék nef: CD4, HLA-I/II down reguláció

7 A HIV kutatás fontosabb állomásai

8 Naponta több mint új fertőzött!!!

9 HIV fertőzöttek aránya a világon a felnőtt (15-49 éves) populációban Magyarországon kb 3000 HIV+, egyharmaduk AIDS betegek. Eddig mintegy 300 ember halt meg. Ingyenes anoním HIV szűrés a László Kórházban.

10

11

12 Az AIDS áldozatainak száma Afrika USA sub-saharan Africa (population 640 million) United States (population 273 million). Weiss Nat Med 2003

13

14

15 HIV menekülési utak az immunválasz kivédésére A/ Mukóza --- Fizikai barrier HIV 1 transzport : -- Transzcitózis -- Langerhans sejt közvetített -- Tight junctions roncsolás Imran, APMIS, 2016

16 HIV menekülési utak az immunválasz kivédésére B/ pdc szupresszája az NKT-t, NKT kevésbé érzékeny INF-I-re NKT-cDC funkcionális kapcsolat is károsodik Imran, APMIS, 2016

17 HIV menekülési utak az immunválasz kivédésére Component of the innate immune system and function DCs secrete type 1 interferon 1000 times more than other immune cells Exploitation by HIV 1 1 3% of pdcs and mdcs are efficiently infected by HIV 1 HIV 1 establishes long term transmission in mdcs HIV 1 Nef and Vpr induce secretion of inflammatory cytokines from DCs and do not mature them to APCs HIV 1 is disseminated by cis and trans infection of DCs Imran, APMIS, 2016

18 HIV menekülési utak az immunválasz kivédésére D/ HIV-1/gp41,gp120 megköti fh-t, ami gátolja a komplement-mediált lízist HIV-1 kötött CD59 kivédi a komplement-mediált virolízist C/ B/ pdc szupresszája az NKT-t replikációt) (Komplement mediált NKT kevésbé érzékeny INFI-re dentritic cell (cdc) and NKT cells. Funkcionális kapcsolat is virolízis) károsodik C/ HIV-1 gp41 and complement proteins contribute to free HIV-1 particles from Imran, antibodies. APMIS, 2016 E/ HIV-1 SOCS3 aktiváció IFNβ gátlást okoz, ami gátolja a TRIM22 szekréciót. (TRIM22 gátolja a HIV-1

19 HIV kapcsolata a komplementrendszerrel 1. A C5aR elősegíti a HIV fertőzést C5a-függő módon 1. C5aR promotes HIV infection in a ligand (C5a) dependent manner and CR activation promotes 2. HIV indukált HIV-1 citokinek replication. - például IL-1β, IL-6, TNF-a, M-CSF fokozzák a C3 és C5 szintézist HIV-1 A C3a induced és C5a kötődik cytokines a C3aR-hez such as és IL-1β, C5aR-hez, IL-6, ami TNF-α fokozza and az M-CSF IL-1β, induce IL-6, TNF-α C3 and és MCP-1 C5 synthesis. 3. The anaphylatoxins C3a and C5a binds to C3aR and C5aR to induce the synthesis of makrofág cytokines vándorlását such as IL-1β, IL-6, TNF-α and MCP-1. IL-1β, IL-6, TNF-α can further promote HIV-1 replication while MCP-1 promotes monocyte/macrophage invasion. szintézisét. Az IL-1β, IL-6 és TNF-α elősegíti a HIV replikációt, míg az MCP-1 fokozza a monocita / Datta, Biomedicine & Pharmacotherapy, 2006

20 A HIV fertőzés folyamata

21 A HIV fertőzés mechanizmusa

22 21.8. ábra A HIV fertőzés szakaszai és a fertőzés okozta immunológiai változások AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome = szerzett immunhiányos tünetegyüttes)

23 HIV - a neutralizáló ellenanyag hatásának kivédése A HIV specifikus hatékony neutralizáló ellenanyagok: -Env V3 domén -CD4 kötőhely -gp 41 Letvin Nat Med 2003

24 A HIV infekció immunválaszt károsító hatása Letvin Nat Med 2003

25

26 A HIV fertőzés patológiai következményei

27 A HIV fertőzés folyamata A beavatkozás lehetősége highly active antiretroviral therapy HAART Pomerantz Nat Med 2003

28 HAART kezelés hatása az AIDS előremenetelére Gougeon, Nat Rev Imm 2003

29 A HIV-1 szaporodás alapadatai A fertőzött sejt életideje: 2 nap Napi HIV-1 termelés: tízmilliárd virion HIV generációk száma évente: kb. 180 HIV-generációk száma a fertőzéstől a tünetek megjelenéséig: kb Mutációs ráta: minden 25. replikáció után mutáció következhet be

30 HIV vakcina fejlesztés kihívásai A vírus rezervoár kialakulásának megelőzése Hatásos neutralizáló ellenanyag válasz kialakítása A Th sejt válasz elősegítése Emberszabású majom modell alkalmazása

31 HIV Env szerkezete Neu-ellenanyag: - sejtbe bejutásért felelős fehérjék funkcionális gátlása - gp120 konzervált régió felismerés --- Erősen glikolizált - különböző vírus izolátumok felismerése HIV+ egyénekben nem neu-ellenanyag válasz gp120 nem funkcionális régió felismerés Protektív hatás-fc-mediált effektor működések: komplement aktiváció, fagocitózis, ADCC Robinson, Clin Phar Ther,2018

32 HIV vakcina fejlesztés kihívásai Research priorities for an HIV vaccine Areas pnnab Maximize elicitation of protective subgroups of IgG (IgG3 and IgG1) Minimize elicitation of non- protective isotypes/subgroups of Ab (IgA, IgG2, IgG4) bnab Identification/initiation of responses from unmutated common ancestors Broadening of initiated responses by directedlineage immunizations pnnab and bnab Identification of immunogens/regimens that elicit durable Ab Use of mixtures of immunogens to broaden responses Robinson, Clin Phar Ther,2018

33 Hatékony neu-ab (bnab) és protektív nem neu-ab (pnnab) hatása közötti különbségek Krónikus fertőzés kialakulásának gátlása Kölcsönhatás fertőzött sejtekkel Robinson, Clin Phar Ther,2018

34 Hatékony neu-ab (bnab) válasz HIV+ elite neutralizer egyénekben és epitóp feltérképezés HIV+ egyének kis részében hatékony bnab válasz fejlődik ki : Elite neutralizers Landais, Retrovirol,2018

35 Immunizáláshoz használt HIV Env glikoproteinek Robinson, Clin Phar Ther,2018

36 HIV vakcina hatékonysági vizsgálatok Protektív IgG válasz nem alakult ki Magasabb arányú HIV fertőzés az oltott egyénekben Az oltottak Th sejtjei kevésbé fertőződtek Protektív ( Env-spec), nem neutralizáló ea válasz - nem tartós Hatástalan Protektív ellenanyag válasz? Protektív ellenanyag válasz? (Internal HIV proteins: Gag, Pol, Nef) Rövidítések: Ad5, adenovirus serotype 5 vector; Ad26, adenovirus serotype 26 vector; ALVAC, canarypox vector; HVTN, HIV Vaccine Trials Network; IVDU, intravenous drug users; MSM, men who have sex with men; RSA, Republic of South Africa; TGSM, male to female transgender individuals who have sex with men; VCP, canary pox vector Robinson, Clin Phar Ther,2018

37 Vaccine, phase, sponsor Canarypox/biv alent gp120, phase IIb/III, NIAID Designation Clade n Cohort HVTN 702 HIV vakcina hatékonysági vizsgálatok C n = 5,400: 2,700 treated, 2,700 placebo South African adults, age Start date Oct 2016 Immunogens 2 primes: ALVAC HIV ( CCID50 (vcp2438) at weeks 0 and 4 3 boosts: ALVAC plus bivalent protein (100 µg TV1.C gp120 and 100 µg of 1086.C gp120) in MF59 at weeks 12, 24, and 52 Comment Repeat of RV144 trial but with sequences for epidemic in South Africa. Will test for prevention of infection over 24 and possibly 36 months Ad26/gp140 phase IIb, Janssen HVTN 705 vaccines and prevention B.V. All n = 2,600: 1,300 treated, 1,300 placebo Sub Saharan African women, age Nov primes: Tetravalent Ad26.Mos4.HIV ( viral particles) at weeks 0 and 12 2 boosts: Ad26.Mos4.HIV + Clade C gp140.hiv (250 µg) in aluminum phosphate at weeks 24 and 52 Testing for prevention of acquisition months 7 24 AMP phase IIb, NIAID HVTN 703, HPTN 081 All n = 1500: 500 for each of 2 treatment groups and 500 placebo Women from 7 countries in sub Saharan Africa, age May 2016 Passive transfer: VRC01 bnab transfused 10 times at 8 week intervals at 20 or 30 mg/kg Testing for prevention of acquisition by week 80, observation until week 92 AMP phase IIb, NIAID HVTN 704, HPTN 085 All n = 2,700: 900 for each of 2 treatment groups plus 900 placebo United States, Brazil, Peru, Switzerland MSM, transgender men, age Apr 2016 Passive transfer: VRC01 bnab transfused 10 times at 8 week intervals at 20 or 30 mg/kg Testing for prevention of acquisition by week 80, observation until week 92 Robinson, Clin Phar Ther,2018