Szerzett immunhiányos tünetegyüttes. HIV fertőzés - AIDS

Átírás

1 Immunpatológia 8. Szerzett immunhiányos tünetegyüttes HIV fertőzés - AIDS április 4. Bajtay Zsuzsa

2 Immunhiányos állapot Elsődleges - öröklött Másodlagos - szerzett gén hiány vagy hiba sejttípus hiánya vagy csökkent működése nem működő fehérje több mint 200 formája ismert súlyos fertőzések más betegség kezelésére alkalmazott citosztatikumok, sugárterápia limfoproliferatív betegségek, tumorok, autoimmun betegségek vírusfertőzések, pl. HIV alultápláltság

3 A HIV megjelenése

4 A humán immundeficiencia vírus: HIV felismerése Egészséges T-sejt kultúra Institut Pasteur 1983 Montagnier és Barre-Sinoussi 2008-ban Nobel díjat Barre-Sinoussi és Montagnier Nobel díj T-sejt kultúra HIV fertőzés után Az AIDS kiváltója a HIV

5 A HIV vírus

6 21 az embert veszélyeztető vírus-család RNS-vírusok: Ortomyxo-vírusok: influenza Paramyxo-vírusok: kanyaró, mumpsz Retro-vírusok: HIV Picorna-vírusok: hepatitisz A Filo-vírusok: hepatitisz C DNS-vírusok: Adeno-vírusok: léguti megbetegedések Hepadeno-vírusok: hepatitisz B Parvo-vírusok: vaccibia, bárányhimlő

7 A HIV megjelenése és típusai HIV-1 csoportok: M, N, O, P, közülük M terjedt el leginkább. M csoport: A-K alcsoportok ZR59, DRC60 korai izolátumok (Kongói Demokratikus Köztársaságból, Kinshasa) - D DRC60 (80% szekvencia homológia ZR59) A HIV megjelenése SIV adaptáció emberre: zöld majmokból izolált SIV agm HIV-2: % homologia HIV-1-el, Nyugat-Afrikában fordul elő B. Kb.10kb SIVcpz HIV-1 O HIV-1 N A1 AE A2 A HIV-1 M SIVmac SIVsm HIV-2 A HIV-2 B

8 A HIV megjelenése és típusai HIV-1 csoportok: M, N, O, P, közülük M terjedt el leginkább. M csoport: A-K alcsoportok ZR59, DRC60 korai izolátumok (Kongói Demokratikus Köztársaságból, Kinshasa) - D DRC60 (80% szekvencia homológia ZR59) A HIV megjelenése SIV adaptáció emberre: zöld majmokból izolált SIV agm HIV-2: % homologia HIV-1-el, Nyugat-Afrikában fordul elő B. SIVcpz HIV-1 O HIV-1 N A1 AE A2 A Kb.10kb Első megjelenés: ZR59(1959) HIV-1 M SIVmac SIVsm HIV-2 A HIV-2 B

9 A fertőzés útjai és következményei HIV-pozitív egyének immunsejtjeiben jelen van a HIV A fertőzés a fertőzött immunsejtek közvetítésével történik A fertőzés útjai: - nem biztonságos szex - fertőzött vér transzfúziója - közös tű használattal kábítószer élvezők között - anyáról magzatra szülés során, vagy - anyáról újszülöttre anyatejes táplálás során Megelőzés lehetőségei: - biztonságos szex - kábítószer élvezők tű-csere program - fertőzés diagnosztizálása és kezelése

10 A HIV genom 3 matrix- capsid- nucleocapsidproteins Átfedés Frame shift Klasszikus retrovirus struktúr gén szerkezet: 5 ltr-gag-pol-env-ltr3 gag: group-antigén env: envelope nukleokapszid és vírus burok glikoproteinek pol: reverz transzkriptáz, polimeráz integráz enzimek vif: vírus alkotók intracelluláris transzportja vpu: vírus budding vpr: vírus replikáció szabályozása nem osztódó sejtekben (pl.mf) tat: transzkripció aktivátor, vírus replikációt szabályoz rev: regulátor fehérjék nef: struktúrgének expressziója CD4, HLA-I/II down reguláció

11 Barré-Sinoussi 2013

12 A HIV felépítése nv komplex: p17 matrix fehérje p24 burok fehérje gp120 burokfehérje gp41 burokfehérje RNS Reverz transzkriptáz Proteáz Integráz Kötődés lépései Kemokin receptor (CCR5 vagy CXCR4) Lipid kettősmembrán Target sejt felszíne (makrofág, dendritikus sejt,t-sejt)

13 21.7. ábra A HIV-fertőzés folyamata

14 A HIV fertőzés mechanizmusa

15 21.8. ábra A HIV-fertőzés szakaszai és a fertőzés okozta immunológiai változások

16 A HIV fertőzés patológiai következményei

17

18 A HIV fertőződés folyamata A beavatkozás lehetőségei highly active antiretroviral therapy HAART Pomerantz Nat Med 2003

19 HAART kezelés hatása az AIDS előremenetelére Gougeon, Nat Rev Imm 2003

20

21

22

23

24

25

26 A HIV-fertőzés folyamata Fauci Nat Rev 2003

27 A HIV-1 direkt és indirekt citopatikus hatása Stevenson Nat Med 2003

28 -- korai T sejt vesztés HIV fertőzés -- aktivált sejt FasL mediált apoptózis T sejt apoptózis BCL-2 Gougeon, Nat Rev Imm 2003

29 Vírusreplikáció különböző gazdasejtekben Stevenson Nat Med 2003

30 Vírus rezervoárok kapcsolata plazma virémiával Stevenson Nat Med 2003

31 HIV-1 kölcsönhatása a komplementrendszerrel Datta Biomed Pharmacother 2006

32 HIV-1 menekülés neutralizáló ellenanyag hatástól A HIV specifikus hatékony neutralizáló ellenanyagok: -Env V3 domén -CD4 kötőhely -gp 41 Letvin Nat Med 2003

33 A HIV infekció immunválaszt károsító hatása Letvin Nat Med 2003

34 A HIV-1 szaporodás alapadatai A fertőzött sejt életideje: 2 nap Napi HIV-1 termelés: tízmilliárd virion HIV generációk száma évente: kb. 180 HIV-generációk száma a fertőzéstől a tünetek megjelenéséig: kb Mutációs ráta: minden 25. replikáció után mutáció következhet be

35 HIV vakcina fejlesztés kihívásai A vírus rezervoár kialakulásának megelőzése Hatásos neutralizáló ellenanyag válasz kialakítása A Th sejt válasz elősegítése Emberszabású majom modell alkalmazása

36 HIV Env komplex szerkezete Neu-ellenanyag: - sejtbe bejutásért felelős fehérjék funkcionális gátlása - gp120 konzervált régió felismerés --- Erősen glikolizált - különböző vírus izolátumok felismerése HIV+ egyénekben nem neu-ellenanyag válasz gp120 nem funkcionális régió felismerés Protektív hatás Fc-mediált effektor működések következménye: komplement aktiváció, fagocitózis, ADCC Robinson, Clin Phar Ther,2018

37 Hatékony neu-ab (bnab) és protektív nem neu-ab (pnnab) hatása közötti különbségek Krónikus fertőzés kialakulásának gátlása Kölcsönhatás fertőzött sejtekkel Robinson, Clin Phar Ther,2018

38 HIV vakcina fejlesztés kihívásai Research priorities for an HIV vaccine Areas pnnab Maximize elicitation of protective subgroups of IgG (IgG3 and IgG1) Minimize elicitation of non- protective isotypes/subgroups of Ab (IgA, IgG2, IgG4) bnab Identification/initiation of responses from unmutated common ancestors Broadening of initiated responses by directedlineage immunizations pnnab and bnab Identification of immunogens/regimens that elicit durable Ab Use of mixtures of immunogens to broaden responses Robinson, Clin Phar Ther,2018

39 Immunizáláshoz használt HIV Env glikoproteinek Ab, antibody; bnab, broadly neutralizing antibody; C1, constant region 1 of gp120; IDR, highly conserved immunodominant region of gp41; nab, neutralizing antibody; pnnab, protective non neutralizing Ab; SOSIP, disulfide stabilized, cleaved trimeric form of gp140; T/F, transmitted founder virus for an infection; V1V2, variable loops one and two that form the apex of the HIV Env; V3, variable loop 3 of the HIV gp120; VLP, virus like particle Robinson, Clin Phar Ther,2018

40 HIV vakcina hatékonysági vizsgálatok Protektív IgG válasz nem alakult ki Magasabb arányú HIV fertőzés az oltott egyénekben Az oltottak Th sejtjei kevésbé fertőződtek Protektív ( Env-spec), nem neutralizáló ea válasz - nem tartós Hatástalan Protektív ellenanyag válasz? Protektív ellenanyag válasz? (Internal HIV proteins: Gag, Pol, Nef) Rövidítések: Ad5, adenovirus serotype 5 vector; Ad26, adenovirus serotype 26 vector; ALVAC, canarypox vector; HVTN, HIV Vaccine Trials Network; IVDU, intravenous drug users; MSM, men who have sex with men; RSA, Republic of South Africa; TGSM, male to female transgender individuals who have sex with men; VCP, canary pox vector Robinson, Clin Phar Ther,2018

41 Vaccine, phase, sponsor Canarypox/biv alent gp120, phase IIb/III, NIAID Designation Clade n Cohort HVTN 702 HIV vakcina hatékonysági vizsgálatok C n = 5,400: 2,700 treated, 2,700 placebo South African adults, age Start date Oct 2016 Immunogens 2 primes: ALVAC HIV ( CCID50 (vcp2438) at weeks 0 and 4 3 boosts: ALVAC plus bivalent protein (100 µg TV1.C gp120 and 100 µg of 1086.C gp120) in MF59 at weeks 12, 24, and 52 Comment Repeat of RV144 trial but with sequences for epidemic in South Africa. Will test for prevention of infection over 24 and possibly 36 months Ad26/gp140 phase IIb, Janssen HVTN 705 vaccines and prevention B.V. All n = 2,600: 1,300 treated, 1,300 placebo Sub Saharan African women, age Nov primes: Tetravalent Ad26.Mos4.HIV ( viral particles) at weeks 0 and 12 2 boosts: Ad26.Mos4.HIV + Clade C gp140.hiv (250 µg) in aluminum phosphate at weeks 24 and 52 Testing for prevention of acquisition months 7 24 AMP phase IIb, NIAID HVTN 703, HPTN 081 All n = 1500: 500 for each of 2 treatment groups and 500 placebo Women from 7 countries in sub Saharan Africa, age May 2016 Passive transfer: VRC01 bnab transfused 10 times at 8 week intervals at 20 or 30 mg/kg Testing for prevention of acquisition by week 80, observation until week 92 AMP phase IIb, NIAID HVTN 704, HPTN 085 All n = 2,700: 900 for each of 2 treatment groups plus 900 placebo United States, Brazil, Peru, Switzerland MSM, transgender men, age Apr 2016 Passive transfer: VRC01 bnab transfused 10 times at 8 week intervals at 20 or 30 mg/kg Testing for prevention of acquisition by week 80, observation until week 92 Robinson, Clin Phar Ther,2018