HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Átírás

1 2005; 9 (2): Alapító elnök: FARSANG CSABA, NAGY JUDIT Szerkesztõbizottság társelnökei: DE CHÂTEL RUDOLF, TÚRI SÁNDOR Nemzetközi szerkesztõbizottság: Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság: Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Farsang Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kárpáti István, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nagy Judit, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Walter Judit Fõszerkesztõ: RADÓ JÁNOS Felelõs szerkesztõ: ALFÖLDI SÁNDOR Társszerkesztõk: PÉCSVÁRADY ZSOLT, REUSZ GYÖRGY HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A Magyar Hypertonia Társaság és a Magyar Nephrologiai Társaság lapja ISSN X A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Belgyógyászati Klinika 1083, Budapest, Korányi S. u. 2/a Tel.: Fax: hunghyp@axelero.hu Szerkesztõ: Vincze Judit Nyomdai elõkészítés: VincArtGroup Grafika: Ángyán Gergõ Megjelenik kéthavonta. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 50.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 5%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.) A lapot kiadja: MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft Budapest, Váci út 132/a Tel.: Fax: Felelõs kiadó: Gál Tibor Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.

2 Tartalom / Content HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (2): ORVOSTÖRTÉNELEM / HISTORY OF MEDICINE A diabetes mellitus története, avagy hogyan lett egy vese eredetûnek hitt megbetegedésbõl a veséket megbetegítõ kór A history of diabetes mellitus or how a disease of the kidneys became a disease damaging the kidneys Garabed Eknoyan, Nagy Judit ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES A Magyar Hypertonia Társaság Éljen 140/90 Hgmm alatt Programja. Elméleti és gyakorlati kérdések The Program of Hungarian Society of Hypertension. Live under 140/90 mmhg Theoretics and practice Kékes Ede, Schanberg Zsolt, Kiss István A nephrologia aktuális kérdései: Krónikus vesebetegek erythropoietin-kezelése kapcsán fellépõ pure red cell aplasia Actual problems of nephrology field: Pure red cell aplasia in association with the use of recombinant human erythropoietin in chronic renal failure Kiss István, Gergely László EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES Anaemia jelentkezése és erythropoietinre adott válaszkészség predialízis stádiumú diabeteses és nemdiabeteses vesebetegekben Development of anaemia and its responsiveness to erythropoietin in diabetic and non-diabetic patients with chronic renal insufficiency Haris Ágnes, Polner Kálmán, Arányi József, Krizsán Mária, Bõke Mária, Térmeg János, Braunitzer Henrik Az elhízás és az enyhe hypertonia együttes hatása az echocardiographiás paraméterekre Influence of obesity and mild hypertension on echocardiographic parameters Sidó Zoltán, Pavlik Gábor Nyugtalan lábak szindróma vesetranszplantált betegekben Restless legs syndrome in kidney transplanted patients Szentkirályi András, Molnár Miklós Zsolt, Ambrus Csaba, Szeifert Lilla, Kovács Ágnes, Pap Judit, Remport Ádám, Mucsi István, Novák Márt ELEKTROLITTANULMÁNYOK / ELECTROLYTE STUDIES Elektrolit-rendellenességek differenciáldiagnosztikája. Hypernatraemia Differential diagnosis of the electrolyte abnormalities. Hypernatraemia Haris Ágnes, Polner Kálmán ESETBEMUTATÁS / CASE REPORT Terápiarezisztens hypertoniát okozó arteria renalis stenosis kezelése angioplasticával és stentimplantatióval esetbemutatás Treatment of therapy resistant hypertension by angioplasty and stent implantation in renal artery stenosis case report Nemes Orsolya, Rostás Tamás, Bajnok László, Mezõsi Emese, Nemes János EGYETEMI DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI / PHD THESIS Nemi különbségek és genetikai faktorok szerepe a vese ischaemiás/reperfúziós károsodásában The role of gender and genetic factors in renal ishemia/reperfusion injury Fekete Andrea KONGRESSZUSI HÍREK, BESZÁMOLÓK Beszámoló a május között megrendezett Debreceni Nephrologiai Napok tizedik, jubileumi elõadássorozatáról Beszámoló A vesepótló dialízis kezelés 40 éve ( ) Pécsett jubileumi ülésrõl

3 ORVOSTÖRTÉNELEM / HISTORY OF MEDICINE A diabetes mellitus története, avagy hogyan lett egy vese eredetûnek hitt megbetegedésbõl a veséket megbetegítõ kór A history of diabetes mellitus or how a disease of the kidneys became a disease damaging the kidneys Garabed Eknoyan 2, Nagy Judit 1 1 Pécsi Orvostudományi Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum, Pécs 2 Renal Section, Department of Medicine, Baylor Colleage of Medicine, Houston, Tx, USA 2 HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (2): ÖSSZEFOGLALÁS A diabetes mellitusra emlékeztetõ polyuriás betegségrõl szóló leírások már a Krisztus elõtti 5. századi ókori szövegekben megtalálhatók. Maga a diabetes név a görög syphon szóból származik. A diabetes mellitus kialakulását nagyon hosszú ideig a vesék megbetegedésének tulajdonították. Csak a 19. század második felétõl változott ez a nézet, amikor a diabetest metabolikus táplálkozási megbetegedésnek gondolták és csak a 20. század elsõ felében derült ki, hogy tulajdonképpen endokrin eredetû. Azt a tényt, hogy a diabetes vesebetegséget okoz, elõször 1936-ban ismertették és utána többen megerõsítették. Manapság már tudjuk, hogy a diabeteses vesebetegség a végállapotú veseelégtelenség kialakulásának leggyakoribb oka. Jelen közlemény a diabetes mellitus történetét mutatja be az ókortól napjainkig, melyet kezdetben a vesék megbetegedésének tulajdonítottak, de ma már ismert, hogy a vesék megbetegedése nem oka, hanem gyakori következménye a diabetesnek. Kulcsszavak: diabetes mellitus, diabeteses veseelváltozás, orvostörténelem ABSTRACT Polyuric states resembling diabetes mellitus were already described in ancient texts dated to the 5th century B. C. The name diabetes comes from the Greek word for a syphon. Through most of its history, diabetes mellitus was considered, classified and promulgated as a disease of the kidneys. It was only in the latter part of the 19 th century when diabetes mellitus first came to be defined as a metabolic nutritional disease and in the first quarter of the 20 th century as an endocrine disease. Diabetes as a cause of kidney disease was first described in 1936 and extensively documented thereafter. Nowadays, diabetic kidney disease is the leading cause of end stage renal failure. This review recounts the history of diabetes since Antiquity until the recent past, when diabetes mellitus ceased to be known as a disease of the kidneys and emerged as a leading cause of chronic kidney disease. Levelezési cím: Prof. Dr. Nagy Judit Pécsi Orvostudományi Egyetem, Orvosegészségtudományi Centrum, Általános Orvostudományi Kar II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum Pécs, Pacsirta u. 1. RÖVID TARTALOM Diabetes a vesék megbetegedése A diabetes valóban a vesék betegsége? Diabetes a pancreas megbetegedése Diabetes vesebetegséget okoz Key words: diabetes mellitus, diabetic kidney disease, history of medicine A diabetes mellitust fennállásának története során sokáig a vesék megbetegedésének tartották. Csak a 19. század második felében, amikor a kémia és a fizika fejlõdésének következtében a medicina vizsgálómódszerei is fejlõdésnek indultak kezdték elõször metabolikus, majd végül endokrin betegségnek tartani. Jelen közlemény a diabetes mellitus-szal kapcsolatos nephrológiai szempontokra koncentrál, melyrõl már több kitûnõ közlemény jelent meg (1-8). A rövidség kedvéért a továbbiakban csak diabetesrõl beszélünk diabetes mellitus helyett. DIABETES A VESÉK MEGBETEGEDÉSE Kezdve az ókorral, amikor a betegek kóros tünetei alapján ítélték meg a betegségeket, a polyuria fennállása korán felkeltette az orvosok figyelmét. Az ókorban született különbözõ orvosi

4 68 GARABED EKNOYAN, NAGY JUDIT HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA szövegekben nemcsak a polyuria leírása, hanem a kezelése is megtalálható. Ma már tudjuk, hogy a polyuria többféle betegség tünete lehet és nehéz utólag különbséget tenni az egyes polyuriához vezetõ alapbetegségek között. Számos esetben azonban a leírások diabetest valószínûsítenek. A Krisztus elõtti 5. századból származó indiai szövegrészletekben például nagyon sovány, állandó szomjúságra panaszkodó egyénekben nagy mennyiségû meha (vizelet) ürítését írták le, mely ksaudra (édes) vagy madhu (mézszerû) volt. A betegségben elsõsorban gazdag emberek szenvedtek, akik sok rizst, gabonafélét és édességet fogyasztottak (4, 6, 8, 9). Apameiai Demetrius, aki a Krisztus elõtti 1. vagy 2. században élt, adta a betegségnek a diabetes nevet, mely valamin, pl. csövön való átjutást vagy átfutást jelent (4, 10). Úgy gondolta, hogy a nagy mennyiségû vizelet az elfogyasztott folyadéknak a testen, mint csövön való változatlan áthaladásából származik. Feltételezhetõ, hogy a Krisztus utáni 2. században Cappadoci Areteus is a diabetesrõl ír és az õ megfogalmazása már sokkal pontosabb. Leírása szerint nem túl gyakori baj a betegek élete rövid. keserves és fájdalmas, csillapíthatatlanul szomjasak veséjük és hólyagjuk állandóan vizeletet választ ki egy végzetes kór, melyet a veséket és a hólyagot károsító betegség okozhat (4, 11). Areteus a betegség egy ritka okaként a mérges kígyó harapását említi, mely csillapíthatatlan szomjúságot kelt. Areteus a diabetest a hólyag és a vesék megbetegedésének tartotta. Híres kortársa Galeneus (Krisztus után ) ugyanakkor a vesék érintettségének tulajdonítja a diabetest. Könyvének a vesebetegségekrõl szóló 3. fejezetében így ír: Ezen elváltozások a vesék megbetegedésének tûnnek, egyesek «vizelési diarrhoea»-nak, mások «diabetes»-nek vagy «dipsakos»-nak (heves szomjúság) nevezik. Nagyon ritka megbetegedés, mellyel eddig csak kétszer találkoztam. A betegeknek súlyos szomjúságérzete van, ezért bõségesen fogyasztanak folyadékot, mely gyorsan átfut a szervezetükön (12). A vizelet forrásának a veséket tartja (13), melyet így ír le: A vesék vonzzák a vér folyékony anyagát, a húgyhólyag azonban nem a vesék az ureteren keresztül küldik a kiválasztott anyagot a húgyhólyagnak a vesék vizelet visszatartó hibája és nem egyéb szervek kóros mûködése állhat ezen betegség hátterében (12). Rendkívül érdekes, hogy az 1950-es években (14) leírt tónus és intravascularis volumen változásokat már korábban is felvetették a diabeteses betegek megfigyelése kapcsán. A diuresis lassan kezdõdik, de ha elindul elõször a vénákból vonja ki a vérszérumot anélkül, hogy tudatában lennénk. Ha az összes szérum kiürül és a vénák az összes nedvességüket elvesztik akkor a száraz erek a májból, majd a belekbõl és a gyomorból vonnak ki újabb folyadékot; ha ez is kiszárad a beteg felismerve a bajt folyadékot kíván. Folyadékfogyasztás után a kiszáradt vénák a májtól a gyomorig megtelnek és a teljes folyadékmennyiség eljut a vesékig a szomszédos vénákon keresztül. Mindebbõl azt a következtetést vonja le, hogy a diabetes a vesék specifikus betegsége és a szomjúság a gyomor üregét megnyitó tomboló éhséghez hasonló, mely a vesék visszatartó képességének gyengeségével (atonia) és a vizelet gyors eliminációjának károsodásával párosul (12). Bár Galenus a keringés útjában tévedett és azt tévesen gondolta, hogy az ozmoreguláció a gyomorban zajlik, fiziológiai alapokon nyugvó gondolkodása lenyûgözõ. A Galenus tekintélyére alapozott dogmát a következõ több mint 1500 évben fenntartás nélkül követték és a diabetest egyértelmûen a vesék megbetegedésének tartották. A Galenus utáni években a diabetesnek további klinikai jellegzetességeit is leírták. Avicenna ( ) a betegséget aldulab -nak (vízkerék) és zalkh el kuliah -nak (a vesék diarrhoea-ja) nevezte, mely hasonló a Galenus által használt terminológiához. További részletekként írta le a betegek mentális zavarát, impotenciáját, gangraenáit és furunculosisát (4, 6, 15). Avicenna világosan elkülönítette a nagyon sovány emberek diabetesét az egyéb eredetû polyuriáktól és leírt egy kezelést is, mely egy késõbbi klinikai vizsgálatban öt betegben hatásosnak bizonyult (15). Ezen idõszak orvosi közleményeiben egyre többször említik a diabetest, mely arra utalhat, hogy elõfordulása egyre gyakoribb volt. Az elsõ a diabetest részletesen ismertetõ tanulmányt 1225-ben Abdel Latif el Baghdadi ( ) írta (6). A DIABETES VALÓBAN A VESÉK BETEGSÉGE? Paracelsus ( ) szerint a diabetes egy alkati betegség, mely irritálja a veséket és nagymennyiségû vizelet keletkezésével jár. A diabeteses betegek vizeletének elpárologtatása után Paracelsus szerint nagy mennyiségû só marad vissza. Emiatt úgy gondolták, hogy a diabetes a vér megbetegedése és az innen származó sórészecskék a vesék nyitott útjain át jutnak tovább (4, 5, 8, 11). Ralph Major ( ) provokatív analízise Paracelsusról azt mondja, hogy egy kissé fantasztikus nyelven fogalmaz, azonban ha a cukrot a sóval kiegészítjük, meglepõen modern elképzeléssel állunk szemben. (11). Thomas Willis ( ) közlése szerint a cukorbetegek vizelete (melyet elpárologtatott és megkóstolt) édes, olyan mintha mézzel (quasi melle) és cukorral lenne átitatva. Ennek alapján a diabetest el tudták különíteni az egyéb polyuriáktól (4, 6, 8, 11). Willis megfigyelése nagyon fontos volt, azonban a vizelet édes ízét már korábban az indiai közlések is leírták, mint azt már elõbb is említettük. Avicenna és Paracelsus is javasolja a vizelet vizsgálata során annak megízlelését és Paracelsus le is írja azt, hogy idõnként édes ízû (6). Avicenna könyvében ugyancsak szerepel, hogy ha a diabeteses betegek vizeletét levegõn állni hagyjuk, annak alján egy nagyon ragadós, mézédes ízû réteg marad (15). Morgagni ( ) leírása szerint a megivott folyadék a vizelettel kiürül és közben nem változik a színe, konzisztenciája, íze és illata (16). Willis a diabetest pisilõ kórság - nak hívja, melyet a vér betegségének gondol és szerinte a cukor elõször a vérben jelenik meg és csak utána a vizeletben. Mindezzel forradalmian támadja Galenus tanait. Elképzeléseit

5 2005; 9 (2): A DIABETES MELLITUS TÖRTÉNETE Willian Harvey ( ) is megerõsítette, amikor 1628-ban felfedezte és leírta a vérkeringést. Willis megfigyelése alapján a betegség a diabetes mellitus nevet kapta, de egy századnak kellett eltelnie, míg 1774-ben Robert Wyatt, majd Matthew Dobson ( ) kimutatta a cukrot a betegek vérében és vizeletében (11). Mindezek alapján a diabetest az emésztõszervek betegségének gondolták feltételezve, hogy ilyenkor saccharine anyag abszorbálódik a gyomorban. Ezen elképzelés alapján dolgozták ki a diabetes diétás kezelését abban az idõben. Mindebben nagy érdemei voltak azonban John Rollonak is. Mivel az õ korai munkái fõleg Angliában készültek, a diabetest tréfásan angol betegség -nek is hívták. A további legfontosabb tudományos és klinikai megfigyelések azonban Franciaországban és Németországban születtek ben Michel Eugene Chevreuil ( ) mutatta ki, hogy a vérben és vizeletben levõ édes ízû anyag a glükóz. A vizeletben levõ glükóz mennyiségi meghatározásának további finomítása után a 19. sz. második felétõl a betegség diagnózisát a vizelet vizsgálata alapján is fel tudták állítani. Bár a cukrot a vér összetevõjének gondolták, magát a betegséget a veséknek tulajdonították. Úgy gondolták, hogy a vesék cukor visszatartó képessége károsodott és ezért távozik a cukor a folyadékkal együtt a vizelet útján. Ez az elképzelés már szemben áll az elõzõ görög közlések szövegével, ahol egyedül a nagymennyiségû folyadék ürítését hangsúlyozzák (4-11). Továbbra is tartotta magát azonban az a nézet, hogy a cukor a gastrointestinalis traktusban végbemenõ fokozott abszorpcióból származik ban azután Claude Bernard ( ) kimutatta, hogy a máj is részt vesz a cukoranyagcserében. A következõ 50 év kellett ahhoz, hogy a pancreas inzulinelválasztó képességének felfedezésével a diabetes végül az endokrin betegségek körébe kerüljön (18). DIABETES A PANCREAS MEGBETEGEDÉSE A pancreast (pan = mind ; creas = hus) felfedezésekor egy húsos párnának gondolták, mely a környezõ szervek támasza. Anatómiai vizsgálata után fedezték fel a benne futó csövecskéket, melyeket az idõközben fejlõdésnek indult emésztési vizsgálatok alapján az emésztési folyamat részének tartottak ban Johann Conrad Brunner ( ) eltávolította egy kutya pancreasát és az állat életben maradt. Ez a megfigyelés a következõ 200 évre meghatározta a pancreasról alkotott elképzeléseket; nem életfontosságú szervnek tartották, amelynek elsõrendû szerepe a zsíros anyagok emésztése és a keményítõ cukorrá történõ lebontása (3, 6, 11, 19). A dogmát az idõközben elvégzett patológiai vizsgálatok kérdõjelezték meg elõször ben Richard Bright ( , a neves angol nephrologus, kinek munkásságát és magyarországi látogatását egy elõzõ közleményünkben már ismertettük, 40), nyolc pancreas megbetegedésben szenvedõ betegben nagymennyiségû zsíros székletet írt le. Az elsõ általa leírt esetet kezdetben diabetes mellitusnak tartotta, amíg a beteg pancreas betegségében meg nem halt. Az eset megbeszélése során Bright elõször kapcsolatot tételezett fel a két megbetegedés között, melyet azonban elvetett annak alapján, hogy számos diabeteses esetet láttam, melyeknél ezen szimptómák (zsíros széklet) nem léptek fel és az általam észlelt (zsíros székletû) betegekben diabetest soha nem találtam, sõt még a gyanúja sem merült fel. Ennek alapján egyértelmûen leszögezte, hogy nincs semmilyen kapcsolat a két megbetegedés között (20). Mivel irodalmi adatai között nem említi, valószínûleg nem ismerte Thomas Cawley (18. sz.) korábbi felismerését, aki 1788-ban leírt egy diabeteses beteget, akinek kõ volt a pancreasvezetékében (5). Cowley volt az elsõ, aki kapcsolatot valószínûsített a pancreas és a diabetes között. Klinikai megfigyelését egyértelmûen megerõsítette egy állatkísérletes adat ben ugyanis Oscar Minkowski ( ) és Joseph Mering ( ) pancreatectomizált kutyákban diabetes kialakulását észlelte, mely megszûnt miután pancreas darabokat ültettek be a kutyák bõre alá (4-8, 11) ben Paul Langerhans a róla késõbb elnevezett pancreas szigetek leírásával további adatokat szolgáltatott a pancreas mûködéséhez (3,4,5) ben Eugene L. Opie ( ) leírta a diabeteses betegek pancreas szigeteinek hyalinos degenerációját (21). Az észlelet alapján 19l6-ban Edward Sharpey-Schafer ( ) úgy foglalt állást, hogy a Langerhans sejtek egy glucose reguláló hormont termelnek, melyet inzulinnak nevezett (2-8). A titokzatos hormont azután Frederick Banting ( ) és Charles Best ( ) izolálta 1922-ben. Õk az isletin nevet javasolták, de J.J.R. Macleod, akinek a laboratóriumában a vizsgálatokat végezték az inzulin név használata mellett tört lándzsát (2-8, 22). Így egyértelmûen kiderült, hogy a diabetes nem a vesék megbetegedése, hanem endokrin eredetû. Egy újabb történet annak felfedezése, hogy a cukorbetegség és a vesék kapcsolatban vannak egymással, de az eredeti elképzeléssel szemben pont fordítva, azaz a diabetes vesebetegséget okoz (és nem a vesék a diabetes kialakulásának primer okai). DIABETES VESEBETEGSÉGET OKOZ A diabetes és a vesék kapcsolatát egy 1847-es orvosi szöveg a következõképpen vázolja: A holttestek vizsgálata a diabetes patológiájának megismerésében nem, vagy alig van segítségünkre. Természetesen nagy figyelemmel vagyunk mindig a vesék irányában. Azonban semmit sem találtunk, mely magyarázná a betegek szimptómáit. Megfigyeltem, hogy az erezett vesék mélylila színûek, szövetük azonban egyebekben változatlan. Mások szerint a diabeteses vesék hypertrophiásak. De a hypertrophia és a természetellenes erezettség nem meglepõ, mert a mirigyek (sic!) fokozott munkát végeznek. A morfológiai elváltozások a nagy mennyiségû vizelet keletke-

6 70 GARABED EKNOYAN, NAGY JUDIT HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA zésének nem okai, hanem inkább következményei (23). A diabeteses vesék nagyságának növekedése és fokozott érellátása ezen idõszak számos más közleményében is szerepel (24, 25). (Lásd a mellékelt ábrát!) A vesék mikroszkópos vizsgálata sem tudott még ekkor sokkal több segítséget nyújtani, mindössze a megnagyobbodott glomerulusokat és vérrel telt ereket írták le ben Wilhelm Ebstein ( ) a diabeteses vesékben a tubularis epithelsejtek hyalinizációját figyelte meg. Közlésének elsõbbségét 1875-ben Armanni is elismerte megerõsítvén a látottakat. Azóta ezek az elváltozások az Armanni Ebstein nevét viselik és 1883-ban Paul Ehrlich ( ) vizsgálatai alapján az is kiderült, hogy a glycosuria súlyosságával arányosak. Az inzulin kezelések bevezetésével elõfordulásuk csökkent (26, 27). További változást hozott Paul Kimmelstiel ( ) és Clifford Wilson ( ) 1936-ban közölt megfigyelése. Nyolc, nem inzulin kezelésben részesülõ, év közötti diabeteses beteg veseglomerulusaiban hyalin gömböket írtak le és a károsodást intercapillaris glomerulosclerosisnak nevezték el (28). Hasonló elváltozásokat már korábban is említettek (29), de akárcsak Kimmelstiel és Wilson a korral járó elváltozásnak tartották. Kimmelstiel pedig egy másik közleményében az arteriolosclerosis részének tekintette (30). Nagyon fontos, hogy közleményeikben már a diabetest kísérõ klinikai elváltozások közül a proteinuria, hypertonia, nephrosisos oedema és károsodott vesefunkció együttesét is megemlítik. A proteinuriával kapcsolatban Bernhard Naunyn ( ) már régebben leszögezte, hogy a mérsékelt proteinuria nem, a súlyos proteinuria azonban rossz prognosztikai jel (4, 5). William Osler ( ) The principles and practice of medicine címû könyvében az albuminuriáról azt írja, hogy tolerálható diabeteses szövõdmény. Mennyisége széles határok között változhat, ha enyhe az nem nagy baj. Néha arteriosclerosissal szövõdik. Néha megelõzi a diabeteses coma kifejlõdését (31). A Kimmelstiel és Wilson által leírt szövettani elváltozásokról rövid idõn belül további számos közlemény megjelent. Ezekben az írásokban az is szerepel már, hogy egy másik, az ún. diffúz glomerulosclerosis szorosabb összefüggést mutat a klinikai képpel mint a nodularis forma, melynek súlyossága fõleg a cukorbetegség idõtartalmával párhuzamosan nõ (32-37). A tünetegyüttest rövid idõ alatt elnevezték diabeteses nephropathiának (38, 39), mely mára sajnálatos módon a krónikus végstádiumú veseelégtelenség kialakulásának leggyakoribb okává vált. Jelen közleménnyel bemutattuk, hogy a kezdetben a vesék megbetegedésének gondolt diabetes hogyan lett, következmény helyett, az élenjáró oka a vesék megbetegedésének.

7 2005; 9 (2): A DIABETES MELLITUS TÖRTÉNETE IRODALOM 1. Horowitz P. The history of diabetes. N Y Med J 1920; 111: Barach JH. Historical facts in diabetes. Ann Med Hist 1928; 10: Rolleston HD. The Endocrine Organs in Health and Disease with an Historical Review. London, Oxford University Press, 1936; pp Papaspyros NS. The history of Diabetes Mellitus. London, Robert Stockwell Ltd Poulsen JE. Features of the History of Diabetology. Copenhagen, Munksgaard von Engelhardt D (Editor): Diabetes. Its Medical and Cultural History. Berlin, Springer-Verlag Peumery JJ. Histoire Illustrée du Diabète de l Antiquité à nos Jours. Paris, Roger Dacosta Hazard J, Perlemuter L. L Homme Hormonal. Une Histoire Illustré. Paris, Hazan 1995; pp Frank LL. Diabetes mellitus in the texts of old Hindu medicine. Am J Gastro 1057; 27: Gemmill CL. The Greek concept of diabetes. Bull N Y Acad Med 1972; 48: Major RH. Classic Description of Disease. 3 rd edition. Springfield, IL, Charles C. Thomas 1959; pp Galen. On the Affected Parts. Basel, S. Karger, 1976; pp Eknoyan G. The origins of nephrology Galen, the father of experimental physiology. Am J Nephrol 1989; 9: Seldin DW, Tarail R. The metabolism of glucose and electrolytes in diabetic acidosis. J Clin Invest 1950; 29: Morgagni JP. The Seats and Causes of Diseases Investigated by Anatomy in Five Books. Birmingham, AL Classics of Medicine Library, Vol. II, Letter XLI, Article Robin MA. Sur un travail de M. le Dr. Dinguizli (de Tunis) intitulé: Diabète sucrée et son traitement sans regime, d aprés les auteurs Anciens. Bull Acad Med 1913; 70: Dobson M. Experiments and observations on the urine in diabetes. Med Obs Inqu 1776; 5: Eknoyan G. Emergence of the concept of endocrine function and endocrinology. Adv Chronic Kidney Dis 2004; 11: Major RH. Johann Conrad Brunner and his experiments on the pancreas. Ann Med Hist 1941; 3: Bright R. Cases and observations connected with disease of the pancreas and duodenum. Medico-chirurgical Trans 1833; 18: Opie EL. The relation of diabetes mellitus to lesions of the pancreas. Hyaline degeneration of the islands of Langerhans. J Exp Med ; 5: Macleod JJR. History of the researches leading to the discovery of insulin. Bull Hist Med 1978; 52: Wilson T. Principles and Practice of Physic. 3rd edition. Philadelphia, Lea and Blanchard. Lecture LXXVII 1847; pp Heberden W. Commentaries on the History and Cure of Diseases. Birmingham, AL Classics of Medicine Library, Chapter 26, 1982; pp Eberle J. Treatise on the Practice of Medicine. 2 nd edition. Philadelphia, Jon Grigg, 1831; pp Ritchie S, Waugh D. The pathology of Armanni-Ebstein diabetic nephropathy. Am J Pathol 1057; 33: Giordano C, De Santo NG, Lamedola MG, Capodicasa G. The genesis of the Armanni-Ebstein lesion in diabetic nephropathy. J Diabet Complications 1987; 1: Kimmelstiel P, Wilson C. Intercapillary lesions in the glomeruli of the kidney. Am J Pathol 1936; 12: MacCallum WG. Glomerular changes in nephritis. Bull Johns Hopkins Hosp 1934; 55: Kimmelstiel P. Glomerular changes in arteriolosclerotic contraction of the kidney. Am J Pathol 1935; 11: Osler W. The Principles and Practice of Medicine. Birmingham, AL. Classics of Medicine Library Anson LJ: Intercapillary glomerulosclerosis. South Med J 1938; 31: Newburger RA, Peters JP. Intercapillary glomerulosclerosis. A syndrome of diabetes, hypertension and albuminuria. Arch Int Med 1939; 64: Allen C. So-called intercapillary glomerulosclerosis. A lesion associated with diabetes mellitus. Arch Pathol 1941; 32: Mauser CL, Rowe AH, Michael PPE. Intercapillary glomerulosclerosis. Ann Int Med 1942; 17: Henderson LL, Spraue RG, Wagener HP. Intercapillary glomerulosclerosis Am J Med 1947; 3: Kimmelstiel P, Potter WB. Intercapillary glomerulosclerosis. New Engl J Med 1948; 238: ; Wilson JL, Root HF, Marble A. Diabetic nephropathy. A clinical syndrome. New Engl J Med 1951; 245: Gellman DD, Pirani CL, Soothill JF, Muehrcke RC, Kark RM. Diabetic nephropathy: A clinical and pathologic study based on renal biopsies. Med 1959; 38: Nagy J, Sonkodi S. Richard Bright in Hungary: A Reevaluation. Am J Nephrol 1997; 17:

8 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES A Magyar Hypertonia Társaság Éljen 140/90 Hgmm alatt Programja. Elméleti és gyakorlati kérdések The Program of Hungarian Society of Hypertension. Live under 140/90 mmhg Theoretics and practice Kékes Ede 1,4, Schanberg Zsolt 2, Kiss István 3,4 1 International Medical Center, 2 Novartis Hungária Kft, 3 Fõv. Önk. Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Mátrix Intézet (Nephrologia-Hypertonia Profil), 4 Magyar Hypertonia Társaság HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (2): ÖSSZEFOGLALÁS A Magyar Hypertonia Társaság Hypertonia Regisztere, valamint az országban végzett egyéb felmérések arra utalnak, hogy a hypertoniás betegek 40 50% a éri el a célvérnyomást. Szükséges egy új terápiás stratégia megfogalmazása annak érdekében, hogy a hypertoniás betegek nagy százaléka elérje a a szükséges célértéket. A programunk új típusú orvos-beteg kapcsolatra és együttmûködésre, széles körû oktatási programra alapul és hangsúlyozza az otthoni vérnmyomásmérés jelentõségét. Kulcsszavak: hypertonia, célvérnyomás, otthoni vérnyomásmérés, oktatás, orvos-beteg együttmûködés ABSTRACT The Hypertension Register of our Society and some other national analysis of hypertensive patients showed that the 40-50% of patients do not reach the target blood pressure value. It is necessary a new therapeutical strategy for reaching the target values in a high percent of hypertensive population.our program persists of a new communication protocol between the doctors and patients, a wide-ranging education events preferring the home pressure method. Key words: hypertension, target blood pressure, home pressure measurement, education, doctor-patients co-operation A Magyar Hypertonia Társaság (MHT) jelentõs tevékenységet végzett és végez most is annak érdekében, hogy hazánkban a magasvérnyomásbetegség minél korábban felismerésre kerüljön, a betegek a kezelési irányelvek alapján megfelelõ nemgyógyszeres és gyógyszeres kezelésben részesüljenek és elérjék a kijelölt célvérnyomásértéket. A Minõsített Hypertonia Ellátóhelyek létrehozása, a rendszeresen megújított és kiadott szakmai irányelvek és továbbképzõ elõadás-sorozatok ellenére sem lehetünk elégedettek. A közelmúltban végzett felmérések (1, 2) és az MHT Hypertonia Regiszter adatai (3, 4) is arra utalnak, hogy csak a rendelõkben végzett vérnyomásmérés nem mutatja meg a valódi változásokat, másrészt a betegek 40 45%-a nem éri el vagy meg sem közelíti a célvérnyomás értékét. A célvérnyomás elérése mely a betegek caridovascularis rizikója, kora, a társbetegségek és a szövõdmények alapján különbözõ lehet igen fontos a beteg túlélési prognózisa, a szövõdmények kialakulásának megelõzése és progressziója szempontjából. AZ ÉLJEN 140/90 Hgmm ALATT PROGRAM CÉLKITÛZÉSE A fõ célkitûzés, hogy a hypertoniabetegség miatt kezelt betegek elérjék a számukra egyedileg meghatározott Levelezési cím: Prof. Dr. Kékes Ede IMS Kft. Járóbeteg Szakrendelés II Budapest, Vihar utca ede.kekes@imskft.hu RÖVID TARTALOM Az Éljen 140/90 Hgmm alatt program célkitûzése 1. A magasvérnyomás-betegség elõfordulása 2. A kezelési stratégia megfogalmazása 2.1. A rizikó csökkentésért folytatott küzdelem A vérnyomás mérése A vérnyomáscsökkentõ kezelés során szükséges megfigyelések 2.2. Az egyedileg meghatározott célvérnyomás elérése 3. Az idõs, izolált systolés hypertoniában szenvedõ beteg vérnyomásának kezelése 4. A magas vérnyomás betegségben szenvedõ beteg kezelésének menetrendje 5. A beteg együttmûködés szerepe a hypertonia kezelése során Összefoglalás célvérnyomásértéket, elsõsorban a beteg felõl, újszerûen megközelítve a terápiás beavatkozásokat. A programban a beteg tevõleges résztvevõje az antihypertensiv kezelésnek,

9 2005; 9 (2): A MAGYAR HYPERTONIA TÁRSASÁG ÉLJEN 140/90 Hgmm ALATT PROGRAMJA 73 a rendelõi mérésen túl az otthoni vérnyomásmérés segítségével pontosítani lehet a kezelés sikerét, kiemelt szerepet kap a nem gyógyszeres kezelés is, a kezelõorvos pontosan ismeri a feladatokat és kiegészítõ képzést kap. A program indulásakor szükségesnek tartjuk megfogalmazni a program stratégiájának elméleti és gyakorlati alapjait, hiszen ezek szabják meg a siker lehetõségét és segítségükkel valósítható meg a magyar lakosság számára egy népegészségügyi szempontból fontos feladat. 1. A MAGASVÉRNYOMÁS- BETEGSÉG ELÕFORDULÁSA nõk férfiak életkor háziorvosi praxisban hypertonia diagnózissal megjelent egyének inti megoszlása A magasvérnyomás-betegség korunk egyik legnagyobb kihívása, mert elõfordulása igen magas százalékot tesz ki az átlagos felnõtt populációban, azaz népbetegséggé vált. A legjobban vizsgált amerikai populációban a Framingham vizsgálat adatai alapján az év közötti korosztályban a hypertonia elõfordulása 31,3%, illetve 34,4% (férfi, illetve nõi lakosok), míg ezen arány a 65 év feletti korcsoportban már 37,5, illetve 48,3% (5). Ne gondoljuk, hogy Magyarországon jobb a helyzet, hiszen az ÁNTSZ 2000 évi adatai alapján a háziorvosi praxisokban a keringési betegségek csoportjában a hypertoniadiagnózis Budapesten 63%-ot, Pest megyében pedig 66%-ot tett ki (6) ben a hazai háziorvosi rendelõkben egyén jelentkezett hypertonia diagnózissal. E betegek kormegoszlását az 1. ábrán mutatjuk be. A hypertoniás egyének bejelentkezése már a 45 éves életkort követõen rohamosan emelkedik. A magas vérnyomás jelentõségét erõsíti, hogy alattomosan alakul ki, sokszor már csak akkor veszi észre a beteg vagy észleli az orvos, amikor a szervi szövõdmények (szív, vese, agy, perifériás érrendszer, szem) megjelennek. Ennél is nagyobb veszélyt jelent a beteg számára, hogy igen gyakori a hypertonia betegség más cardiovascularis rizikófaktorokkal való társulása, mely fokozza az életet veszélyeztetõ események megjelenését, valószínûségét beteg adatainak feldolgozása alapján a hypertoniás egyének 2/3-ában halmozottan fordultak elõ cardiovascularis rizikófaktorok (7). Súlyosbítja a helyzetet a hypertoniához társult anyagcserezavar (visceralis obesitas, dyslipidaemia, szénhidrátanyagcserezavar), melyet együttesen ma metabolikus szindrómának nevezünk (8). Magyarországon a fejlett ipari országokhoz hasonlóan igen magas a metabolikus szindróma elõfordulása és a hypertoniás betegek egyharmadában megállapítható (9), mely arány a kor elõrehaladásával jelentõsen növekszik (2. ábra). A magasvérnyomás-betegséghez társult rizikófaktorok magas elõfordulási arányát mutatja az általunk végzett lakosra kiterjedõ felmérés (10), melynek során csak 38%-ban, illetve 25%-ban találtunk normális derékméretet (nõk, férfiak), míg a férfiaknál az esetek 66,7%-ában kóros volt az összkoleszterin-, illetve 52,7%-ban magas a trigliceridszint. A hölgyeknél az arány 69,5%, illetve 44,7% volt. 2. A KEZELÉSI STRATÉGIA MEGFOGALMAZÁSA A magasvérnyomás kezelése csak elsõ megközelítésben látszik egyszerû feladatnak, hiszen mondhatjuk, hogy a vérnyomás megfelelõ szintre csökkentése egyszerûen megfelelõ dózisú gyógyszeres kezelés kérdése. Ez a koncepció azonban messzemenõen nem igaz és veszélyes. Az újabb nemzetközi és hazai kezelési irányelvek szabatosan megfogalmazzák számunkra a feladatokat (11, 12): 1. A rizikó csökkentésért folytatott küzdelem. 2. Az egyedileg meghatározott célvérnyomás elérése.

10 74 KÉKES EDE ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 3. A nem gyógyszeres és gyógyszeres kezelés meghatározása. Életvitel-, életmód-átalakítás. 4. A szövõdmények kialakulásának megakadályozása. 5. A kialakult szövõdmények eredményes befolyásolása. 6. A folyamatos és rendszeres vérnyomás ellenõrzés. 0/év 2.1. A RIZIKÓ CSÖKKENTÉSÉRT FOLYTATOTT KÜZDELEM A kérdés összetett, hiszen a hypertonia önmagában is cardiovascularis rizikófaktor, másrészt az egyéb rizikófaktorok hozzátársulása rontja a betegség prognózisát. A hypertonia szoros kapcsolata atherosclerosissal jól ismert, leginkább is a koszorúerek és az agyi erek szintjén. A magasvérnyomás-betegség az ischaemiás szívbetegség legismertebb rizikófaktora. A Framingham populációvizsgálat igazolta, hogy a systolés és diastolés vérnyomásérték emelkedésének függvényében férfiaknál és nõknél egyaránt nõ a cardiovascularis események (koszorúér betegség, stroke) megjelenése (13). Idõskorban egyre nagyobb mértékû és jelentõségû, az izolált systolés hypertonia megjelenése. Összefüggése exponenciális jellegû a cardiovascularis eseményekkel vagy mortalitással (3. ábra) (14). Fontos következtetése volt, hogy a vérnyomás emelkedése önmagában is cardiovascularis veszélyforrás, de ez különösen felértékelõdik, ha egyéb rizikófaktorokkal társul. Minél több rizikófaktor van jelen adott vérnyomásérték mellett, a vizsgált egyénnél, annál nagyobb mértékû a cardiovascularis rizikó (4. ábra). Ezek a faktorok, mint a dohányzás, a koleszterinszint, a vércukor-emelkedés, a balkamra-hypertrophia, jelentõsen növelik a rizikó mértékét (15). Az egyéb felmérések közül érdemes kiemelnünk az európai PROCAM-tanulmányt, melynek multifaktorialis elemzésében hangsúlyozták elõször, hogy a szérum-trigliceridszint, valamint a testtömegindex is önálló cardiovascularis rizikófaktor. Ez már egyenesen a metabolikus szindrómához vezet bennünket, ahol bizonyított, hogy a magas trigliceridszint, az < < diastolés alacsony HDL-koleszterin, a glükózintolerancia (vagy a 2-es típusú diabetes mellitus), hypertonia, valamint a visceralis obesitas (hasi zsírszövet kóros növekedése) nagymértékben emelheti a koszorúér rizikót, illetve a dysbasiás panaszok megjelenését (1. táblázat). A következtetés tehát az, hogy magasvérnyomás-betegségben az összes cardiovascularis rizikófaktort fel kell VÉRNYOMÁS RFIT vizsgálat szerint a diastolés és systolés vérnyomás egyaránt úér betegség okozta mortalitást. A diastolés vérnyomás (vízszinte s vérnyomás (hátrafelé irányuló tengely) egyaránt emeli a koszo mortalitást. A bal hátsó-felsõ sarokban lévõ kiugró oszlop az izol rizikó jelentõségét mutatja derítenünk és megfelelõ rizikócsökkentést eredményezõ kezelést kell alkalmaznunk. A vérnyomáscsökkentõ kezelési stratégia a rizikófelmérésen kell alapuljon, melyet minden esetben el kell végezni még a tünetmentes egyéneken is, akár már éves kortól. Ez tájékoztat arról is, hogy milyen aktívan, vagy éppen agresszíven kell kezelnünk a beteget. Ma két elfogadott rizikóbecslést ismerünk, a s

11 2005; 9 (2): A MAGYAR HYPERTONIA TÁRSASÁG ÉLJEN 140/90 Hgmm ALATT PROGRAMJA 75 Framingham tanulmányra alapozott pontrendszert (16), mely a 10 éves cardiovascularis esemény valószínûségét adja meg, valamint a SCORE tanulmányra (17) alapozott európai becslést, mely a 10 éves végzetes cardiovascularis esemény valószínûségét becsli. Mindkét esetben kis, közepes és nagy rizikójú csoportot különítünk el, melynek értékeit a 2. táblázatban foglaltuk össze. Szeretnénk utalni arra, hogy a rizikóbecslést csak akkor kell elvégezni, ha nincs olyan állapot, vagy betegség, klinikai szindróma, mely eleve már nagy rizikójú esetnek számít (koszorúér betegség, stroke, diabetes mellitus, 180/110 Hgmm értékû vérnyomás, 8 mmol/l feletti koleszterin érték, perifériás érbetegség, visceralis obesitas). 1. táblázat A világon végzett két legjelentõsebb cardiovascularis rizikó felmérés (Framingham és a PROCAM) eredménye (multivariációs coefficiensekben megadva) férfiak Framingham Szív- és érbetegség PROCAM Kor 0,4 0,5 0,1 Cigaretta 0,24 0,13 0,9 Systolés nyomás 0,27 0,41 0,18 Koleszterin 0,3 0,21 0,01 Triglicerid - - 0,33 (log) Glükóz 0,2 0,14 - Diabetes 0,4 BMI 0,56 nõk 2.2. AZ EGYEDILEG MEGHATÁROZOTT CÉLVÉRNYOMÁS ELÉRÉSE 2. táblázat A Framingham és SCORE becslési módszer alapján meghatározott rizikóértékek. A 10 éves cardiovascularis (végzetes) esemény megjelenésének valószínûsége Cardiovascularis betegség (Framingham) Kis rizikó <15% <4% Közepes fokú rizikó 15 20% 4 5% Nagy rizikó 20 30% 5 8% Igen magas társulórizikó >30% >8% 3. táblázat Cérvérnyomásértékek rendelõi higanyos vérnyomásmérõvel végzett mérés alapján Essentialis hypertonia Hypertonia + diabetes mellitus Diabeteses nephropathia Hypertensiv nephropathia Izolált systolés hypertonia Krónikus veseelégtelenség Nephropathia, proteinuria esetén <140/90 Hgmm <130/80 Hgmm <130/80 Hgmm <130/80 Hgmm <140/90 Hgmm <130/80 Hgmm < 125/75 Hgmm Végzetes cardiovascularis betegség (SCORE) A nemzetközi és a hazai kezelési irányelvek pontosan megfogalmazzák a kezelõorvos számára a szükséges célértéket, melyek elérése esetén szignifikánsan kisebb a szövõdmények kialakulása. A célértéket a betegség etiológiája, a szövõdmények és a társbetegségek szabályozzák. Az Európai Hypertonia Társaság (11) és az MHT irányelveiben megadottak alapján, szigorú kritériumok szerint meghatározott célvérnyomás értékeket kell elérnünk a rendelõi higanyos vérnyomásmérõvel végzett mérések szerintl (3. táblázat). A magas vérnyomás kritériumrendszerében optimális vérnyomásérték is szerepel, ahol a legkisebb a valószínûsége annak, hogy az elkövetkezõ idõszakban váratlan cardiovascularis esemény alakul ki (4. táblázat). Régóta bizonyított tény, hogy a magas vérnyomáshoz társult szövõdmények vagy társbetegségek módosítják a célvérnyomás nagyságát. Különösen a cukorbetegség és a vesekárosodás igényli az átlagnál is nagyobb méretû vérnyomáscsökkentést. A sikert igazolták a HOT (18) és az UKPDS (19) vizsgálat eredményei, melyek szerint a diabeteses hypertoniás betegekben az átlagosnál erõteljesebb vérnyomáscsökkentés nemcsak a betegek általános állapotát javította, de szignifikánsan csökkentette a szövõdmények megjelenését is. A kisebb, illetve nagyobb mértékû vérnyomáscsökkentést elért hypertoniás betegcsoportok összehasonlítása során a szövõdmények szignifikánsan kisebb mértékben fordultak elõ a megfigyelési idõszak alatt, az erõteljesebb vérnyomás-csökkentésû csoportban. A HOT vizsgálat bizonyította, hogy akiknél 90 Hgmm helyett 80 Hmm alá sikerült a diastolés vérnyomást csökkenteni, ott az életkilátások jobbak voltak, kevesebb szervi szövõdménnyel. Bizonyítást nyert, hogy a szervi manifesztációk kialakulása és az ambuláns vérnyomás monitorozásnál mért 24 órás átlag vérnyomás között szoros összefüggés van. Ez azt jelenti, hogy minél magasabb az átlagérték, annál nagyobb a valószínûsége valamely célszerv-károsodás kialakulásának. Meredith és mtsai (20) a 130/85 Hgmm határértéket (24 órás ambuláns vérnyo-

12 76 KÉKES EDE ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 4. táblázat A vérnyomás osztályozása Optimális <120 Hgmm <80 Hgmm Normális Hgmm Hgmm Magas normális Hgmm Hgmm Hypertonia I enyhe Hgmm Hgmm Hypertonia II közepes Hgmm Hgmm Hypertonia III súlyos >180 Hgmm >110 Hgmm Izolált systolés >140 Hgmm <90 Hgmm más-monitorozással) adták meg, mint optimális mércét, mely érték ban már 125/80 Hgmm-re csökkent. A vérnyomás beállítása (célvérnyomás elérése) nem egyszerû feladat. A mai napig még mindig sokan azt gondolják, hogy a rendelõben megjelenõ betegnél az alkalomszerû vérnyomásmérés ad támpontot az elért terápiás siker bizonyítására. Ez téves álláspont, már csak a különbözõ rendelési (vérnyomásmérési) idõpontok miatt is. Ezért a megfelelõ vérnyomásmérésre és annak értékelésére több szempontot érdemes figyelembe venni A vérnyomás mérése Ebben a kérdésben nagymértékû káosz uralkodik azért is, mert egymásután forgalomba kerültek olyan mérõeszközök, melyek mérési pontossága erõsen vitatható. Az angol Hypertonia Társaság nemrégen lesújtó közleményben szögezte le, hogy a nemzetközileg elõirt standard követelményeknek csak nagyon kevés vérnyomásmérõ eszköz felel meg (21). Ez különösen azóta érvényes, amióta a hagyományos higanyos manométerek helyett számos más típusú mérési rendszert vezettek be. Ennek ellenére a nagymértékben terjedõ elektromos mérõeszközök hasznosak elsõsorban az otthoni önmérésre, fõleg a karmandzsettával rendelkezõk Az otthoni mérésnél elõnyt élveznek azon készülékek, melyek nagyszámú mérés tárolására vagy komputerbe való áttöltésre alkalmasak. Az ujjra helyezett mérõeszközök megbízhatatlanok (22, 23). A mérés másik problémája a karvastagság, mely pozitív és negatív értelemben 5 15 Hgmm-es szórásokat okoz, vagy elsõsorban elhízott egyéneknél teljesen eltorzíthatja a mérést. A karvastagságból adódó torzítás csak különbözõ méretû mandzsetták alkalmazásával oldható meg, melyek rendelkezésre állnak, csak éppen kevesek veszik meg, használják és cserélik a szükséges esetekben. A Magyar Hypertonia Társaság létrehozott egy Vérnyomásmérés Technikai Munkacsoportot, mely minõsíteni fogja a hazai forgalomban lévõ vérnyomásmérõ készülékeket, és javasolni fogja a megbízható technikai feltételekkel rendelkezõ készülékek használatát. Ennek azért nagy a jelentõsége, mert egyre kiterjedtebben választják a betegek a betegek az otthoni vérnyomásmérés lehetõségét. Az Éljen 140/90 Hgmm Program keretében a háziorvoson keresztül kölcsönkészüléket kaphat a beteg, illetve a kedvezményes vásárlási lehetõség biztosított. Az otthoni vérnyomás mérés a beteg aktív részvételét jelenti a kezelés során 5. táblázat és biztosítja az orvos-beteg harmonikus együttmûködést, illetve növeli a beteg egyetértését, együttmûködési készségét (concordance). A technikai kivitelezés szempontjából több megoldási forma lehetséges. Amennyiben a beteg olyan mérõeszközzel rendelkezik, mely automatikusan tárolja a mérési eredményeket, akkor a legcélszerûbb a beállítási fázisban kéthetente, majd a késõbbiekben havonta egy teljes hétig méréseket végezni naponta kétszer: reggel a felkelés után és este lefekvés elõtt. Az eredményeket késõbb ki lehet nyomtatni vagy komputerben megjeleníteni. Célszerû a systolés és diastolés érték, valamint a pulzus heti átlagának és szórásának (standard deviáció, SD) kiszámítása. Ezen túl azonban érdemes elkülönítetten is megfigyelni a reggeli és esti mérési eredményeket a teljes 24 órás hatás ellenõrzése érdekében. Amennyiben modern mérõeszköz nem áll rendelkezésre, akkor egyszerû kis vérnyomásnapló teljes mértékben helyettesíti a fenti automatikus rögzítést. Az Éljen 140/90 Hgmm alatt Programban ilyen naplót kap minden beteg kap. Az otthoni vérnyomásmérés elõnyét jelzi Reims és mtsai (24) által bemutatott 5. táblázat, mely szerint a hosszantartó terápiás hatás objektív értékelése csak az otthoni vérnyomás mérési technika felhasználásával lehetséges. Összességében hangoztatjuk, hogy a rendelõi vérnyomásérték tekintetében a 140/90 Hgmm alatti vérnyomás elérésére kell törekedjünk. Ez az érték diabetes mellitusban vagy diabeteses, illetve hypertensiv nephropathiában A gyakorlatban alkalmazott vérnyomásmérési módszerek jelentõsége az egyes jellemzõk megítélésében Rendelõi mérés 24 órás ABPM Otthoni mérés Diurnalis változás lehetetlen lehetséges bizonytalan Éjjeli érték lehetetlen lehetséges lehetetlen Hosszú idejû mérés inadekvát inadekvát adekvát Fehér köpeny lehetetlen adekvát adekvát Gyógyszerhatás mértéke lehetséges adekvát adekvát Hatás idõtartam lehetetlen adekvát adekvát Gyógyszer-rezisztencia inadekvát adekvát adekvát

13 2005; 9 (2): A MAGYAR HYPERTONIA TÁRSASÁG ÉLJEN 140/90 Hgmm ALATT PROGRAMJA /80 Hgmm értéknél alacsonyabb kell legyen. A vérnyomás-monitorozásnál is arra kell törekednünk, hogy a vérnyomás biztosan a normális tartományba kerüljön. A szakmai irányelvek szerint a 24 órás vérnyomásmérés átlaga 125/80 Hgmm alatt megfelelõ. Az otthoni vérnyomásmérésnél pedig a 135/85 Hgmm vérnyomás alatti érték elérése a cél A vérnyomáscsökkentõ kezelés során szükséges megfigyelések A nem gyógyszeres és gyógyszeres kezelés hatásának lemérése a sikeres orvos és beteg együttmûködés alapján lehetséges. A megfigyelés szempontjai: a) a vérnyomáscsökkentõ hatás egész nap egyenletes mértékû kell legyen. Ennek kifejezõje a maradék/csúcshatás aránya. Ez minimálisan 50%, de egy sikeres kezelés esetében a 70 80%-os arányt szükséges elérni. Ez azt jelenti, hogy másnap reggel az aznapi dózis bevétele elõtt a vérnyomáscsökkentõ hatás az elõzõ napi csúcshatás jelentõs hányadát eléri. Ezt ambuláns vérnyomás-monitorozással, de más módszerekkel is meg tudjuk ítélni A gyógyszerek kiválasztása során ma már törekedni kell a több mint 24 órás hatástartamú készítmények alkalmazására, illetve a gyógyszer kombinációk bevezetésére. b) A reggeli órákban ne alakuljon ki túlzott szívfrekvencia és/vagy vérnyomás-emelkedés, hiszen ebben az idõszakban történik leggyakrabban anginás rosszullét, szívinfarctus, stroke vagy akár hirtelen halál. Ez természetesen összefügg azzal is, hogy milyen az alkalmazott gyógyszer eliminációs félideje, mennyire magas a maradék/csúcshatás aránya, napi egyszeri, vagy többszöri bevételre van szükség. c) Az ideális nappali /éjjeli vérnyomás arány kialakítása. Ezt természetesen pontosan csak a 24 órás vérnyomás monitorozás adatai alapján, vagy a rendszeres otthoni önméréssel tudjuk megállapítani. Önméréssel is lehet oly módon, hogy 1-2 alkalommal megkérjük a beteget órás mérésre is. Ideálisnak azt tartjuk, ha a diurnalis index 10 20% között van és éjjel a vérnyomás nem csökken túlságosan alacsony szintre. d) A gyógyszer-mellékhatások korai felismerése is fontos feladat, de indokolt a beteggel részletesen megbeszélni a valódi veszély lehetõségeket, mert a leírásokban felsorolt rengeteg mellékhatás megzavarja beteget 3. AZ IDÕS, IZOLÁLT SYSTOLÉS HYPERTONIÁBAN SZENVEDÕ BETEG VÉRNYOMÁSÁNAK KEZELÉSE Az elõfordulási gyakoriság, a háziorvossal tartott kapcsolat, a programba való bekapcsolódás feltételezett igénye, valamint a feladat nehézsége miatt külön kell foglalkozzunk az idõs hypertoniás betegekkel. Az utóbbi évtizedben az érdeklõdés elõterébe került az idõskorban kialakuló sajátos magas vérnyomás, az izolált systolés hypertonia, ahol 140 Hgmm feletti systolés és 90 Hgmm alatti diastolés vérnyomás mérhetõ. Bebizonyosodott az izolált magas systolés érték jelentõs szerepe a cardiovascularis szövõdmények, elsõsorban a koszorúér események, valamint a stroke kialakulásában. Számos vizsgálat igazolta, hogy nemcsak a diuretikumok, hanem a kalciumantagonisták és az angiotenzinkonvertáló enzimgátlók (ACEgátlók) is képesek az idõs embereknél sikeresen csökkenteni az izolált systolés hypertoniát és kivédeni a szövõdményeket (25). Fentiek figyelembevételével az idõs embereknél a vérnyomáscsökkentés módszere kissé eltér a fiatalabb korosztályétól. Célszerû a vérnyomást lassan csökkenteni amellett, hogy fenntartjuk célkitûzésnek a célvérnyomás érték (140/90 Hgmm alatti érték) elérését. Ha 180 Hgmm felett van a systolés érték, akkor elõször érjük el a Hgmm közötti értéket, majd a továbbiakban lassú ütemben csökkentsünk a vérnyomást a szükséges célértékig. Ha kezdetben a systolés vérnyomás Hgmm között van, akkor még lassabban csökkentsük a vérnyomást. A másik speciális irányelv, hogy a vérnyomáscsökkentést lehetõleg kis dózisokkal indítsuk el. Tapasztalat szerint idõskori izolált systolés hypertoniában a kalciumantagonisták a diuretikumokkal egyenértékû vagy nagyobb mértékû systolés vérnyomáscsökkenést képesek elérni. Amennyiben a monoterápiával nem sikerül kielégítõ választ kapni, a két szer kombinációja (kalcium-antagonista + diuretikum) igen hasznos lehet. Hasonlóképpen kedvezõ hatást kapunk az ACE-gátló+diuretikum, vagy angiotenzinreceptor-gátló (ARB) + diuretikum kombinációjával is. Izolált systolés hypertoniában a 10 Hgmm-es vérnyomáscsökkenés a stroke elõfordulását 30%-kal, a szívizominfarctusét 23%-kal csökkenti. Diastolés hypertoniában 5 6 Hgmmes vérnyomáscsökkenés a stroke elõfordulását 38%-kal, az infarctus elõfordulását 16%-kal csökkentheti (25, 26). 4. A MAGAS VÉRNYOMÁS BETEGSÉGBEN SZENVEDÕ BETEG KEZELÉSÉNEK MENETRENDJE A kezelési menetrendet az 5. ábrán tüntettük fel. A rizikófaktorok felmérése után az életmód átalakítás következik, majd ezt követi a szükséges gyógyszeres kezelés beállítása. A nem gyógyszeres kezelés minden esetben nélkülözhetetlen része a terápiának. Jelentõségét emeli, hogy hazánkban is a hypertoniás betegek három rákfenéje a jelentõs testsúlytöbblet, a magas sófogyasztás, és a fizikai inaktivitás. A testsúlycsökkentéssel (BMI 25 kg/m 2 alá vitele, vagy 10 kg testsúlycsökkentés) 2 10 Hgmm vérnyomáscsökkenést lehet elérni. A fõ komponens ebben a mediterrán étkezési mód és a testmozgás (30 perc a hét minden napján). A sóbevitelt napi 6 g alá kell szorítsuk. A gyógyszerek kiválasztásánál a patomechanizmus vagy az evidenciák alapján döntsünk. Lehetséges már az elsõ lépcsõben fix kombinációt válasz-

14 78 KÉKES EDE ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA tani. Ha diabetes mellitushoz társult hypertoniával állunk szemben, akkor mindenképpen az ACE-gátló/diuretikum vagy az ARB/diuretikum lehet a kombináció elsõ lépcsõje. Amennyiben az elsõ választott szer bevált (célérték, tolerancia), akkor maradjunk annál. Ha nem, akkor lehet a kombinációs kezelések lépcsõit választani. Ha az elsõ szert a beteg nem tolerálta, akkor természetesen másik fõgyógyszercsaládot kell választani. Elõnyös lehet az ACE-gátló és kalciumantagonista akár fix kombinációs alkalmazása is. Sokan állítják, hogy a második lépcsõben mindenképpen hasznos a diuretikumok beiktatása, mert a többi antihypertenzív szer hatását fokozza. Nagy, vagy nagyon nagy többletrizikójú betegnél a terápiát csak kombinált kezeléssel szabad kezdeni, a hatásos rizikócsökkentés és vérnyomáscsökkentés érdekében. 5. A BETEG EGYÜTTMÛKÖDÉS SZEREPE A HYPERTONIA KEZELÉSE SORÁN A hypertonia kezelésében az elõzõekben részletezettek mellett nagyon fontos szempont a betegek megfelelõ terápiás együttmûködése. A magas vérnyomás kezelésére nem reagáló betegek legalább fele a legújabb kutatási eredmények szerint nem szedi rendszeresen gyógyszerét. Az együttmûködés jelzi azt, hogy a beteg milyen mértékben teljesíti az orvos gyógyszerszedési utasításait. Jellemzõ gyógyszerszedési minta például, hogy a beteg az orvosi vizitek közvetlen környékén szedi a gyógyszert, utána néhány napig és elõtte néhány napig, közte pedig nem. Olyan is elõfordul, hogy a beteg akár két-három hónapot is kihagy évente, nem megy el felíratni a gyógyszert, illetve a felírt gyógyszert nem szedi be. A gyógyszerek tulajdonságai közül a legfontosabb a mellékhatás és a mellékhatástól való félelem. Felmérések alapján a betegek sokkal gyakoribbnak gondolják a gyógyszerek mellékhatásainak gyakoriságát, mint amit a valós adatok mutatnak. A betegek mellékhatásokról alkotott képét rontja, hogy a kezelõorvosok nagyon keveset foglalkoznak mellékhatásokkal, és még kevesebbet beszélnek róla a betegekkel, s különösen kevéssé veszik figyelembe a beteg ilyen irányú félelmeit, amit ugyancsak felmérések mutatnak. A betegek az esetek jelentõs részében nem érzékelik a magas vérnyomás tüneteit és a gyógyszerszedés kedvezõ hatásait sem. Legtöbb esetben csak a kellemetlen hatásokkal, a mellékhatásokkal kell szembesülniük. Emellett az a lélektani hatás is meghatározó jelentõségû, hogy életük végéig minden egyes nap be kell szedniük egy gyógyszert, ami mindenképpen rontja az önképet, és erõs korlátként jelenik meg (27-29). A programban alapvetõ célkitûzés, hogy a beteg tevõlegesen résztvevõje legyen a feladat megoldásának, a vérnyomás 140/90 Hgmm alá csökkentésének. Ehhez kap fokozott törõdést, informálást, tanácsadást, a tudatosság fokozásával és nagyobb odafigyeléssel, illetve önemlékeztetéssel javítva az együttmûködést és a terápia eredményességét. ÖSSZEFOGLALÁS Az eddig elmondottak alapján minden esetben alapvetõ a célvérnyomás elérése a hypertonia betegség kezelésében. A nem megfelelõ eredmény a nem kellõen terápiaagresszív orvos és a nem kellõen érdekelté tett beteg tevékenységének következménye. Ez a csoport az orvosok és a betegek között is egyharmadot képvisel. A mellékhatásoktól való félelem, a nem kellõ tájékoztatás és ismeret hiányakor fellépõ mellékhatás is oka a sikertelen terápiának, mert a beteg nem fogja a gyógyszert szedni. Tehát a célvérnyomás elérését elsõsorban a képzett orvos és az együttmûködõ és képzett beteg kapcsolatától, a megfelelõ orvos-beteg együttmûködéstõl várhatjuk. Az Éljen 140/90 Hgmm alatt Program éppen ezt az együttmûködést szeretné erõsíteni, befolyásolva ezzel a sikeresebb terápiára a beteget és az orvost is. A program a kezelt hypertoniás betegek terápiás együttmûködését javító tudományos és gyakorlati program. Célja, hogy emeljük az egészségben megélt életévek arányát, javítsuk a kezelt hypertoniás betegek életkilátásait és életminõségüket, emeljük a hypertoniás betegek és a kezelõorvosok ismeretét a hypertonia helyes kezelésérõl és a kezelés fontosságáról és eszközöket biztosítsunk az együttmûködés javításához, a megfelelõ terápiás vérnyomásérték eléréséhez.

15 2005; 9 (2): A MAGYAR HYPERTONIA TÁRSASÁG ÉLJEN 140/90 Hgmm ALATT PROGRAMJA 79 IRODALOM 1. Farsang C, Alföldi S, Barna I, Finta PE, Kapocsi J, Kishegyi J, Kiss I, Lamm G, Östör E, Tamás F, Tornóci L on behalf of the Effective Control of Hypertension Projects (ECHP) team: Effective control of hypertension: a project of the Hungarian society of hypertension, baseline data. J Human Hypertens 2004; doi: /sj.jhh Tislér A, Kerkovits L, Farsang C, Kiss I. The GAP Project of Hungarian Society of Hypertension: Why do the family practitioners not reach the target blood pressure. 19th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension 12th European Meeting on Hypertension: European Society of Hypertension, június Prága. Elõadás 3. Kiss I. Jánosi I. Kékes E. Mi jellemzi a hypertoniás betegeket Magyarországon? Adatok a Magyar Hypertonia Társaság Hypertonia Regiszter vizsgálatából. I. rész. Háziorvos Továbbképzõ Szemle, 2003; 8: Kékes E. Jánosi I. Kiss I. Mi jellemzi a hypertoniás betegeket Magyarországon? Adatok a Magyar Hypertonia Társaság Hypertonia Regiszter vizsgálatából. II. rész. Háziorvos Továbbképzõ Szemle, 2003; 8: 5. Derizd T. Dannenberg AI. Engel A. Blood pressure levels in persons years of age in Vital and Health Statistics US Washington 1986 NHANES II. 6. Frankó E. Homor Zs. Lengyelné KS. Szív- és érrendszeri betegségek és halálozások helyzete a közép-magyarországi régióban. Magyar Hypertonia Társaság XI. Kongresszusa Elõadás. 7. Balogh S. Hajdú E. Jánosi I. Cardiovascularis kockázati tényezõk felmérése. Med Univ 2003; 36: Kékes E, Czuriga I. Metabolikus szindróma Klinikai kép, diagnózis, patomechanizmus. LAM 2004; 14: Kékes E. A fõbb rizikófaktorok vizsgálata hypertoniás populációban. Hypertonia és Nephrologia 2000; 4: Kékes E. Balogh S. Császár A. A cardiovascularis rizikóbecslés, mint a prevenció elsõ lépcsõje a háziorvosi praxisokban indított program. Metabolizmus 2004; Suppl/2: ESH Guidelines Comittee. Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21: A hypertoniabetegség kezelésének szakmai irányelvei A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása. Szerk.: Kiss I. Hypertonia és Nephrologia 2004; 8 (S2): Kannel WB. Hypertensive risk assessment: Cardiovascular risk factors and hypertension. J Clin Hypertension 2004; 6: Neaton JD. Wentwoth D.Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for white men. Arch Int Med 1992, 152:56-64 MRFIT study 15. Kannel WB. Epidemiology of essential hypertension: the Framingham experience. Proc R Coll Physiol 1991; 21: Grundy SM. Primary Prevention of Coronary Heart Disease Integrating Risk Assessment with Intervention. Circulation 1999; 100: Conroy RM. Pyörala K. Fitzgerald AP. Et al. Estimation of ten year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003; 24: Hansson L. Zanchetti A. Currethers SG. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of HOT randomised trial. Lancet 1998, 351: UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure controll and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. BMJ 1998, 317: Meredith PA. Perloff D. Mancia G. Pickering T. Blood pressure variability and its implications for antihypertensive thjerapy. Blood Pressure 1995, 4: O Brian E. Waeber B. Parati G. et al. Blood pressure measuring devices: recommandations of ESH. Brit Med J 2001; 322: Kékes E. A vérnyomásmérés módszerei. Hypertonia (Szerk. Székács B. ) Promenade Publ. House. Budapest pp Kjel A. Johnson, Pharm.D. Deborah J. Partsch, Pharm.D. Patrick Gleason, Pharm.D. and Kelly Makay, B.S.Pharm. M.B.A. Comparison of Two Home Blood Pressure Monitors with a Mercury Sphygmomanometer in an Ambulatory Population. Pharmacotherapy 1999; 19: Reims H. Fossum E. Kjeldsen SE. Julius S. Home blood pressure monitoring. Blood Pressure 2001; 10: Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000; 355: Staessen J. Fagard R. Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treaatment for older patients with isolated systolic hypertension Syst EUR. Lancet 1997; 350: Düsing R, Weisser B, Mengden T et al. Changes in antihypertensive therapy the role of adverse effects and compliance. Blood Press 1998; 7: Skaer TL, Sclar DA, Robison LM et al. Effect of pharmaceutical formulation for antihypertensive therapy on health service utilization. Clin Ther 1993; 15: Mallion JM, Dutrey-Dupagne C, Vaur L et al. Benefits of electronic pillboxes in evaluating treatment compliance of patients with mild to moderate hypertension. J Hypertens 1996; 14:

16 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES A nephrologia aktuális kérdései: Krónikus vesebetegek erythropoietin-kezelése kapcsán fellépõ pure red cell aplasia Actual problems of nephrology field: Pure red cell aplasia in association with the use of recombinant human erythropoietin in chronic renal failure Kiss István 1,2, Gergely László 2 1 Fõv. Önk. Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Mátrix Intézet (Nephrologia-Hypertonia Profil), 2 EuroCare Nephrologiai Hálózat HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (2): ÖSSZEFOGLALÁS Már több mint másfél évtizede alkalmazzuk az erythropoietin készítményeket a renalis anaemia kezelésében. Az igen elterjedt és nagyszámú alkalmazás ellenére csak elvétve szólt közlés az erythropoietin terápia során kialakuló antitestekrõl, illetve annak klinikai következményeirõl februárjában Casadevall és munkatársai közleménye irányította a figyelmet az alig észlelt, de klinikai és elméleti szempontból fontos és sok tekintetben jelenleg is tisztázatlan kérdésre, az erythropoietin kezelés indukálta pure red cell aplasiára (PRCA). Kiterjedt vizsgálatok foglalkoztak az erythropoietin készítmények strukturális különbözõségével, a glikoziláltság változatosságával, a gyógyszerkészítmények alkotórészeivel, a tárolás és az alkalmazási mód jelentõségével. Viszonylag kevés információ áll rendelkezésre arról, hogy az a 200 beteg, akiknél ez a ritka mellékhatás fellépett, vajon miben különbözik attól a sok százezer urémiás betegtõl, akik ugyanilyen kezelésben részesültek, de immunrendszerük nem reagált neutralizáló ellenanyagok képzésével az erythropoietin terápiára. A hematológiai, onkológiai, immunbiológiai és nephrologiai határterület kérdéskörét foglalják össze a szerzõk, elsõsorban a gyakorlat szempontjából. Kulcsszavak: renalis anaemia, rekombináns humán erythropoietin, erythropoietin ellenes antitest, immunogenitás, krónikus veseelégtelenség, pure red cell aplasia ABSTRACT Recombinant human erythropoietin has been used in the treatment of renal anaemia for over fifteen years. Despite the widespread use of erythropoietin, only occasionally have been reports submitted about the antibodies that develop during the erythropoietin therapy reported, along with its consequences. Nicole Casadevall s published report back in February, 2002, directed the public attention PRCA (Pure red cell aplasia), induced by erythropoietin therapy, which raised a number of still unanswered questions that are exciting from a theoretical point of view. Extensive examinations looked into the structural differences, the variety of glycosylation of several epoetines, the ingredients of medicines and the significance of the method of usage and storage as well. Fairly low amount of information is available regarding what might have been the differences between those 200 patients that suffered from this rare side-event and those hundreds of thousands of uremic patients, who although received the very same therapy, their immune system did not start developing neutralising antibodies. The authors summarise the question from a hematological, onkological, immunobiological and nephrological aspect, mainly from a practical point of view. Levelezési cím: Dr. Kiss István IMS Kft. Járóbeteg Szakrendelés II. Fõv. Önk. Szent Imre Kórház Belgyógyászati Mátrix Intézet (Nephrologia-Hypertonia Profil) 1115 Budapest, Tétényi út RÖVID TARTALOM Bevezetés Erythropoietin Rekombináns humán erythropoietin A terápiás fehérjék immunogenitása Az antitest kimutatásának problematikája Pure Red Cell Aplasia Anti-erythropoietin antitest okozta PRCA Az immunogenitás fokozódásának lehetséges mechanizmusa rhu-epo okozta PRCA diagnózisa Általános teendõk rhu-epo okozta PRCA esetén Key words: renal anaemia, recombinant human erythropoietin, anti-erythropoietin antibody, immunogenicity, chronic renal insufficiency, pure red cell aplasia

17 2005; 9 (2): A NEPHROLOGIA AKTUÁLIS KÉRDÉSEI A rekombináns géntechnológiával elõállított erythropoietin-molekula szerkezete nagyon hasonlít a natív humán erythropoietinhez, aminosav- RÖVIDÍTÉSEK ALL akut lyphoid leukaemia At antitest BFU-E p burst forming unit erythroid primitive BFU-E m burst forming unit erythroid mature CAPD continuous peritoneal dialysis CFU-E colony forming unit erythroid CHK Chinese hamster kidney CHO Chinese hamster ovary CLL krónikus lymphoid leukaemia CML krónikus myeloid leukaemia CMV cytomegalovírus CSF colony stimulating factor EBV Epstein Barr-vírus ELISA enzyme linked immuno-sorbent assay EPO erythropoietin GATA 1 erythroid transcription factor (gamma gen transcription factor) GEMM granulocyta-erythrocytamegakaryocyta-macrophag GFR gromelulus filtrációs ráta GH-RH növekedési hormon realising hormon GM-SCF granulocyta-monocyta colony stimulating factor HIV human immundeficiency vírus HSA humán szérum albumin Ig immunglogulin INH izonikotinsav-hidrazin IL-3 interleukin-3 IL-6 interleukin-6 MCTD mixed conective tissue disease MM myeloma multiplex N.D nincs adat (no data) PS20 polysorbat 20 PS80 polysorbat 80 rhu-epo rekombináns humán erythropoietin rhu-gh rekombináns növekedési hormon rhu-tpa rekombináns szöveti plazminogén aktivátor RIPA radioimmun precipitation assay RA rheumatoid arthritis PRCA pure red cell aplasia SCF stem cell factor SLE systemás lupus erythematodes BEVEZETÉS A rekombináns humán erythropoietin bevezetése a krónikus vesebetegek anaemiájának kezelésébe az utóbbi 15 év egyik legfontosabb vívmánya és a dialízistechnikák hatékonyabbá válása mellett a túlélés javításának fõ összetevõje lett. Az erythropoietint 1985-ben állították elõ és már 1986-ban sor került klinikai kipróbálására renalis anaemiában óta egyre szélesebb indikációs körben alkalmazzák (nephrologia, hematológia, onkológia, sebészet, neonatológia). Kezdetben szinte csak intravénásan alkalmazták az egész világon, de az 1990-es évek közepétõl Európában mind jobban elterjedt a subcutan alkalmazás. Ezt a vélelmezett tartósabb hatás, a dózistitrálásban a feltöltési periódus elhagyhatósága és gazdasági megfontolások indokolták (az intravenásról subcutanra történõ átállás 20 30%-os dózismegtakarítást eredményezhet). A subcutan adagolás az 1999-ben elfogadott európai terápiás irányelv [European Best Practice Guideline (1)] ajánlása alapján vált mind általánosabbá és lett szinte kizárólagos formává Magyarországon, a hazai irányelv alapján (2). Ezt az alkalmazási formát erõsítette az a lehetõség, hogy gyakorlattá vált a dialíziskezelés elõtti állapotban lévõ betegeknél (predializált beteg) is az erythropoietin kezelés. Hasonlóan a folyamatos peritonealis dialíziskezelésben részesülõ betegekhez (CAPD-vel kezelt beteg), a betegek önmaguknak is beadhatják az injekciót, ha alkalmazható subcutan módon. Az öninjekciózás elterjedését különösen megkönnyítette az elõretöltött fecskendõk (prefilled) bevezetése 1995-tõl. Az erythropoietin-alfa (Eprex, Janssen-Cilag) és erythropoietin-béta (NeoRecormon, Roche) széleskörû elterjedése a rászoruló betegeknél az életminõség jelentõs javulását eredményezte. A fehérjével átvihetõ fertõzésveszély (prion-hipotézis) miatt a gyógyszergyártásban is törekedni kezdtek az addig vivõ-, tartósító- és stabilizálószerként használt humán albumin elhagyására az injekciós készítményekbõl. Ennek következménye volt az is, hogy az Európai Gyógyszerhatóság elrendelte az albumin eltávolítását az erythropoietin-készítményekbõl (1998) és így Európában az erythropoietin-alfa gyógyszerformulájának a megváltoztatására került sor. ERYTHROPOIETIN A keringésben lévõ természetes humán erythropoietin 165 aminosavból álló glikoprotein hormon, molekulasúlya Dalton. A szénhidrátösszetevõ a molekula 40%-át teszi ki és elengedhetetlenül szükséges a biológiai hatáshoz. Felnõttben mintegy 85 90%-át a vese peritubularis interstitium fibroblastszerû sejtjei termelik, kis hányada a májban a vena hepatica körüli hepatocytákban képzõdik. Célszerve a csontvelõben lévõ erythroid sejtvonal BFU-E, CFU-E és proerythroblast alakjai (1. ábra) (3). A hormon döntõ része a csontvelõben katabolizálódik, kis részét a máj metabolizálja és csak minimális mennyiség ürül a vizelettel. Szabályozása a klasszikus negatív visszacsatolási mechanizmus révén valósul meg. Normális körülmények között az interstitialis sejtek egy alacsony mértékû, állandó erythropoietinszintézist folytatnak, amely a steady state állapotnak megfelelõ vörösvérsejtképzést biztosít. A hemoglobinszint csökkenése és a következményes szöveti hypoxia esetén az erythropoietin-képzés nagyon gyorsan fokozódik és a vérszint akár több százszorosára nõ. Ahogy a növekvõ csontvelõi aktivitás eredményeként az anaemia javul, úgy normalizálódik fokozatosan az erythropoietin-képzés is (4, 5). Krónikus vesebetegség esetén a veseparenchyma pusztulásával együtt jár az erythropoietinképzés csökkenése is. Tehát a vesefunkció csökkenése és a renalis anaemia kialakulása együtt jön létre, amelyet jól mutat a glomerulus filtrációs ráta (GFR) és a hemoglobinszint, szoros, lineáris korrelációja. Ezért is hozott gyökeres változást a veseelégtelen betegek kezelésében a renalis anaemia szubsztitúciós kezelése erythropoietinnel. REKOMBINÁNS HUMÁN ERYTHROPOIETIN

18 82 KIS ISTVÁN, GERGELY LÁSZLÓ HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA proerythroblast basophil polychromasias normoblast orth reticulocyta erythrocyta sa (Casadevall N, Nephrol Dial Transplant 2005 alapján) -megakaryocyta-macrophag cription factor) szekvenciája azonos, a különbséget igazából a kapcsolódó szénhidrátrész eltérése adja (6, 7). A kapcsolódó szénhidrátrész jellemzõi pedig attól függenek, hogy milyen szövetkultúrában termeltetik az erythropoietint. Ennek alapján számos változatot állítottak elõ. Ezeket a változatokat glikoformnak nevezik és a görög ABC betûivel jelölik. Jelenleg az alfa ( ), béta ( ) és az omega ( ) változat van klinikai használatban világ különbözõ országaiban. A Magyarországon több mit tíz éve forgalomban lévõ alfa és béta rekombináns humán erythropoietin készítményeket (rhu-epo) kínai aranyhörcsög ovarium (CHO) sejttenyészetén termelik. Az erythropoietin omega sejttenyészete kínai aranyhörcsög vesesejtkultúrája (CHK). A kísérletes erythropoietin deltát nem rekombináns, hanem génaktivációs technológiával állítják elõ humán sejtvonalon (1. táblázat) óta ismert az úgynevezett második generációs, hiperglikozilált erythropoietin (darbepoetin-alfa, Aranesp; Amgen), amely nem három, hanem öt kapcsolódó szénhidrát láncot tartalmaz, és aminosav sorrendje is némileg eltér a humán erythropoietinétõl. A szénhidrátrész változtatásnak a következménye az, hogy a készítmény tartósabb hatású, mint a korábbi erythropoietinek. A nagyfokú kémiai hasonlóságnak tudható be, hogy az erythropoietin okozta mellékhatás nagyon ritka, és a rhu-epo mindmáig a terápiában alkalmazott legbiztonságosabb, legkevésbé immunogén proteinnek bizonyult. A kezdeti idõkben az alkalmazás során megfigyelt mellékhatások nem

19 2005; 9 (2): A NEPHROLOGIA AKTUÁLIS KÉRDÉSEI is immunológiaiak voltak, hanem többnyire a gyors hemoglobin emelkedéssel függtek össze. A TERÁPIÁS FEHÉRJÉK IMMUNOGENITÁSA Valamennyi testidegen fehérje potenciálisan immunogén, de hogy az antigén kivált-e immunválaszt és mi lesz annak klinikai következménye, az számos körülménytõl függ. Befolyásolják a beteg genetikai tényezõi, a beteg alapbetegsége, a fehérje típusa (humán vagy nem humán), a konjugátumok vagy fragmentumok jelenléte a készítményben. Szerepet játszhat az alkalmazási mód, az adagolás gyakorisága és idõtartama is, de fontos tényezõ lehet a gyártás vagy tárolás során bekövetkezõ esetleges szennyezõdés, a fehérjeaggregáció vagy oxidáció okozta térszerkezet-változás is (8, 9). 2. táblázat Az immunválasz lehetséges formái 1. Súlyos allergiás vagy anaphylaxiás reakció lép fel 2. Az immunválasz csökkenti a terápiásan alkalmazott fehérje hatékonyságát 3. Az exogen fehérje indukálta immunválasz az endogén fehérjével szembeni autóimmun mechanizmust indít el 3. táblázat Antitestképzõdés gyakorisága különféle, a terápiában használt protein alkalmazása során 1/ / / /1000 1/100 1/10 1/1 rhu-epo sc rhu-tpa rhu-gh marha és sertés Insulin, GM-SCF, lazac kalcitonin, IL-2, rhu-insulin, interferonok, rhu-factor VIII, GH-RH rhu-epo: rekombináns humán erythropoietin, rhu-tpa: rekombináns humán szöveti plazminogén aktivátor rhu-gh: rekombináns humán növekedési hormon GM-SCF: granulocyta macrophag colony stimulating factor IL-2: interleukin-2 rhu-insulin: rekombináns humán inzulin GH-RH: releasing hormon Az antitestképzõdés klinikai következménye attól is jelentõsen függ, hogy milyen ellenanyag (neutralizáló, vagy nem neutralizáló) képzõdik. Az immunválasz három lehetséges formában jelentkezhet (2. táblázat). Szoros összefüggésben azzal, hogy milyen természetû neutralizáló vagy nem neutralizáló ellenanyagok képzõdnek, eltérõ klinikai megnyilvánulások észlelhetõk. A nem neutralizáló antitestek megkötik a beadott fehérjét, de nem semlegesítik azt és látszólag nincs is klinikai hatásuk. A neutralizáló antitestek ugyanakkor nem csak kötõdnek az exogén molekulához, hanem sokszor a terápiás hatástalanságát okozzák. Ennek klinikai megnyilvánulása az ellenanyagtitertõl függ. Számos esetben az exogén fehérjét szubsztitúcióként, a saját endogén fehérje pótlására vagy elégtelen termelõdés esetén kiegészítésére (szupplementáció) alkalmazzák. Ilyenkor megnõ a lehetõsége annak, hogy az exogén fehérje ellen képzõdõ ellenanyagok keresztreakciót adva a natív, saját fehérjéhez is kötõdnek és meggátolják annak hatását is. Ez a jelenség észlelhetõ az erythropoietin-kezelés során kialakult antitestek kapcsán is. Mindezen ismereteknek azért van nagy jelentõsége, mert egyre több, terápiásan nagyon hatékony fehérje természetû anyagot használunk a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor az antitestképzõdés gyakorisága az alkalmazott fehérjétõl függõen nagyon különbözõ: inzulinnál 5%, interferon-alfa esetén 7 11%, interferon-bétánál 24-45% (3. táblázat). Az erythropoietin esetében a kezelt beteg számokhoz mérten nagyon alacsony, nagyságrendekkel kisebb az elõfordulás 0,01 0,001% (10-13). AZ ANTITEST KIMUTATÁSÁNAK PROBLEMATIKÁJA A korábban általánosan alkalmazott enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) önmagában nem alkalmas a neutralizáló antitestek kimutatására, szenzitivitása és specificitása is mérsékelt. A radioimmune precipitation assay (RIPA) viszonylag egyszerû, nagy szenzitivitású eljárás, de számos antitestet nem mutat ki és nem specifikus. Biosensor immunoassay-vel (surface plasmon resonance, BIAcore) valamennyi antitest osztály és alosztály kimutatható, de szenzitivitása alacsonyabb, mint a RIPA vizsgálaté és nagyon drága. Az antitest neutralizáló voltának kimutatására jelenleg a Bioassay metodika alkalmas. Ez speciális laboratóriumi hátteret, sejttenyészetet igényel, de képes valamennyi antitest-féleség kimutatására és a legjobban modellezi azok in vivo aktivitását. Ugyanakkor kevésbé szenzitív, mint a többi immunoassay, és nem csak az antitestekkel léphet reakcióba. Jelenleg egyetlen, megfelelõen specifikus, szenzitív és standardizált, ugyanakkor általánosan elfogadott módszer, nem áll rendelkezésre. A neutralizáló antitest kimutatására ma megbízható módszernek egy szenzitív és specifikus metodika, valamint a Bioassay együttes alkalmazását tartják. Ilyen komplex laboratóriumi háttérrel

20 84 KIS ISTVÁN, GERGELY LÁSZLÓ HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA csak a világ néhány speciális intézete rendelkezik. Az nyilvánvaló, hogy egy ilyen alacsony incidenciájú betegség esetén szûrõvizsgálat nem jön szóba, de központi intézetekben megalapozott gyanú esetén a szükséges vizsgálatok elvégeztethetõk (13-15). PURE RED CELL APLASIA 4. táblázat A Pure Red Cell Aplasia etiológiája Infekció Malignomák Autoimmun kórképek Gyógyszerek Idiopathiás A Pure Red Cell Aplasia (tisztán vörösvérsejt aplasia, PRCA) ritkán elõforduló, rendkívül súlyos, progresszív anaemia, amely szelektív módon érinti az erythroid sejtsort. A csontvelõbõl eltûnnek a vörösvérsejt elõalakok (erythroblastopenia), ugyanakkor a thrombocyta és a fehérvérsejtképzés érintetlen marad. A periférián normochrom, normocytás anaemia észlelhetõ, rendkívül alacsony reticulocytaszámmal (<1, illetve < /l), de a fehérvérsejt-, és thrombocytaszám normális. A kórlefolyás lehet akut, vagy krónikus, az etiológia szerint veleszületett és szerzett formát különítenek el (16-20). A felnõttkori szerzett PRCA rendszerint autoimmun betegség, amelyben az immunglobulin-g (IgG) ellenanyagok, vagy a citotoxikus T-lymphocyták direkt az erythroid elõalakok ellen képzõdnek. Elõfordul, hogy az IgG antitest az erythropoietin ellen is képzõdik. A háttérben 10 15%-ban thymoma áll. Számos malignoma, infekciók és gyógyszer alkalmazása során is leírták a PRCA-t, de az esetek mintegy 50%-a idiopathiásnak minõsül (4. táblázat). A PRCA klinikai képére jellemzõ az igen gyorsan kialakuló, transzfúziódependens vérszegénység. A hemoglobin csökkenés üteme meghaladhatja a heti 0,5 g/dl mértéket, a betegek átlagosan hetente vértranszfúzióra (1 E/ hét) szorulnak. A diagnózis a csontvelõ vizsgálatával igazolható, az erythroblast arány kisebb, mint 5%, máskülönben normális csontvelõi képet, ép myeloid és megakaryocyta alakokat látunk és normális a sejtszám is. Enyhe lymphocyta, plazmasejt és mastocyta sejtszám emelkedés elõfordulhat. Amennyiben kóros vörösvérsejt fejlõdési alak, vagy a többi sejtsorban is eltérés figyelhetõ meg, akkor további vizsgálatok indokoltak myelodysplasia vagy egyéb, a háttérben meghúzódó betegség irányában. ANTI-ERYTHROPOIETIN ANTITEST OKOZTA PRCA A kórkép ritkaságára jellemzõen nagyon kevés irodalmi közlés van, mely az erythropoietin ellen spontán autoantitest-képzõdés kapcsán írt le PRCA-t (21, 22). Jóllehet az rhu-epo 1988 óta van forgalomban, 1998-ig elvétve jelent meg közlés az erythropoietin-kezelés kapcsán észlett PRCA-ról (23-25). Ezt követõen azonban az esetszám feltûnõ megszaporodását észlelték. Az elsõ összefoglaló közleményben Casadevall és munkatársai (26) 13 beteg esetét ismertették, akiknél rhu-epo-kezelés kapcsán PRCA alakult ki. A klinikai kép krónikus lefolyást mutatott, a betegség 3-67 hónappal az rhu-epo kezelés után lépett fel. Valamennyi beteg krónikus veseelégtelenségben szenvedett, 11 beteget hemodialízissel, egy beteget parvovírus B 19, EBV, hepatitis B vírus, CMV, HIV, sepsis stb. thymoma, CLL, Hodgkin-kór, MM, CML, Waldenström-macroglobulinaemia, ALL, essentialis thrombocytaemia, solid tumorok stb. SLE, RA, Sjögren-szindróma, MCTD, colitis ulcerosa stb. azidothimidin, allopurinol, carbamazepin, chloramphenicol, INH, penicillin, rifampicin, tacrolimus stb. peritonealis dialízissel kezeltek, egy beteg a predialízis stádiumában volt. Mindnyájan subcutan módon kapták az erythropoietint. 9 beteg csak erythropoietin-alfa, három beteg erythropoietin-alfa és erythropoietinbéta készítményt is, egy beteg pedig csak erythropoietin-béta készítményt kapott. A PRCA-t csontvelõ vizsgálat támasztotta alá. Mind a 13 betegnél immunológiai mechanizmust, az erythropoietin ellenes neutralizáló antitestek jelenlétét igazolták. A kimutatott ellenanyag IgG típusú volt, amely az erythropoietin fehérjekomponense ellen alakult ki, és nem csak a beadott exogén erythropoietint, hanem beteg saját erythropoietinjét is semlegesítette, lehetetlenné téve így a vörösvérsejtképzést. Az ellenanyagok keresztreakciót mutattak az egyéb rekombináns erythropoietinekkel is. 11 beteg részesült immunszuppresszív kezelésben, közülük egy beteget transzplantáltak. 6 beteg a kezelés eredményeként nem szorult transzfúzióra, négy beteg megfigyelési ideje az összefoglaló megjelenésekor még nem tette lehetõvé állapotuk végleges értékelését. Azóta számos esetközlés és összefoglaló cikk jelent meg (27-36), melyek közül a legnagyobb retrospektív összefoglaló szerint az erythropoietin kezelést kezdete után átlagosan 11 hónap múlva lépett fel a PRCA. Az immunszuppresszív kezelés 78%-ban volt eredményes és meggyorsította a remissziót, leállítása után relapszus nem jelentkezett. A vesetranszplantációban részesült betegek állapota minden esetben egy hónapon belül rendezõdött (37). Az erythropoietin által indukált PRCA-esetek pontos száma nehezen állapítható meg, hiszen a közlemények különbözõ idõpontokban készülnek és átfedéseket is tartalmaznak. Az esetismertetések, összefoglaló jellegû cikkek mellett a gyógyszerhatóságok, valamint a gyártók közleményei állnak rendelkezésre. Ez utóbbiak alapján készült összesítés szerint áprilisáig mintegy 200 esetet jelentettek. A 5. táblázatban a csak egyetlen erythropoietin fajta alkalmazása kapcsán észlelt és igazolt eseteket tüntettük fel, a kevert, illetve még vizsgálat alatt állókat eseteket nem (38-42).