ELJÁRÁSOK ÚJ HETEROCIKLUSOK ÉS FÉNYVÉDŐ HATÁSÚ VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

Átírás

1 BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRÖKI ÉS BIMÉRÖKI KAR ELJÁRÁSK ÚJ HETERCIKLUSK ÉS FÉYVÉDŐ HATÁSÚ VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA Tézisfüzet Szerző: Mészárosné Tőrincsi Mercédesz Témavezető: Dr. ovák Lajos tudományos tanácsadó Szerves Kémia és Technológia Tanszék 2011

2

3 1. Bevezetés A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszékén Dr. ovák Lajos egyetemi tanár vezette kutatócsoport munkájába 2001-ben kapcsolódtam be. A kutatócsoportban ekkor már több közleményben beszámoltak várhatóan lipoxigenáz és észteráz enzim gátló hatású heterociklusos rendszerek előállításáról. A vizsgálatok során feltártak több új összetett átrendeződési reakciót, és előnyösen alkalmazták azokat új több gyűrűs heterociklusos vegyületek előállítására. Kutatómunkám során foglalkoztam furo[3,2-f]kinolin és furo[2,3-f]izokinolin származékok előállítására alkalmas új eljárások kidolgozásával, majd aril és hetaril geranil éterek átrendeződési reakcióit tanulmányoztam. Az irodalomból ismert furo[3,2-f]izokinolinok jelentős biológiai hatással rendelkeznek. Foszfodiészteráz gátló tulajdonságuk eredményeként gyulladás és érelmeszesedés gátlóként ígéretesek az Alzheimer-kór kezelésében. A vegyület struktúrizomerjei, a furo[3,2-f]kinolin és a furo[2,3-f]izokinolin származékok előállítására nem történtek kísérletek. A hasonló szerkezet miatt várhatóan ezek a vegyületcsoportok is jelentős farmakológiai és biológiai hatással rendelkeznek. Az emberiség másik, egyre súlyosbodó problémája, az ózonréteg elvékonyodásával növekvő ultraibolya (UV) sugárzás. Az UVA és UVB sugárzások előnyös biokémiai hatásuk mellett számos káros mellékhatást is kiváltanak. Az utóbbiak közül a rosszindulatú rákos sejtnövekedést emelem ki, különösen a nagyon gyors lefolyású és magas halálozási arányú zsírszövet daganatokat (melanoma malignum). éhány korábban előállított benzotriazol származék jelentős fotostabilitással és UV fényvédő tulajdonsággal rendelkezett. Közülük a Mexoryl XL fényvédő készítményekben forgalomba került. Kutatómunkánkban célunk volt, új, kellő fotostabilitású és mind az UVA, mind az UVB sugárzás ellen védő új aril-benzotriazol származékok előállítására alkalmas eljárások kidolgozása és új molekulák elkészítése a vizsgálatokban megkívánt mennyiségben és tisztasággal. 1

4 2. Irodalmi háttér 2.1. Szigmatróp átrendeződések A szigmatróp átrendeződések a szerves kémiai szintézisek egyik leggyakrabban alkalmazott reakciói. A folyamat magas sztereoszelektivítással és általában megfelelő termeléssel játszódik le. A szigmatróp átrendeződések közül a gyakorlatban történő alkalmazást tekintve az [1,5]-hidrogén vándorlást, a Claisen átrendeződést ([3,3]-átrendeződés), a Cope átrendeződést ([3,3]-átrendeződés), és az úgynevezett abnormális Claisen átrendeződést emelhetjük ki A Claisen átrendeződés allil-vinil-éterek és allil-aril(hetaril)-éterek [3,3]-szigmatróp átrendeződése, amit termikus hőközléssel vagy mikrohullámú sugárzással válthatunk ki. Az abnormális Claisen átrendeződés [3,3]-szigmatróp folyamattal indul, majd a terméken lejátszódik egymást követő homo[1,5]-hidrogén vándorlás és [1,5]-hidrogén vándorlás. A Cope átrendeződés úgynevezett diallil típusú vegyületeken lejátszódó [3,3]-szigmatróp folyamat. Mind a négy felsorolt átrendeződési reakciónak nagy számú változatát észlelték és alkalmazták természetes szerves anyagok és analogonjaik szintézisében. 5,6 2

5 2.2. A célvegyületek várható farmakológiai hatása A korábban előállított 5-hidroxiizokinolin éterek erős baktericid hatást adtak Helicobacter pilori-n. A furo[3,2-f]izokinolin származékok erős foszfodiészteráz aktivitást mutattak. éhány többgyűrűs izokinolin származék gyulladás és érelmeszesedést gátló hatást adott. A geranil-fenil-éterek erős gátló hatást mutattak rákos sejteken és AIDS-es leukémia teszten A felsoroltakhoz hasonló hatások várhatóak az általunk előállított új heterociklusoktól is Fényvédő hatású vegyületek Az ózonréteg elvékonyodásával egyre súlyosabb problémát jelent a növekvő ultraibolya sugárzás. Különösen az UVA és UVB tartomány okoz kellemetlen bőr problémákat, bőr betegségeket és védekező rendszerünk gyengülését. Az UV sugárzás okozta rákos sejtburjánzások, különösen az egyik leggyorsabb lefolyású és magas halálozási arányú zsírszövet daganat, a melanoma malignan, váltak gyakorivá. Az UV sugárzás ellen szerves és/vagy szervetlen anyagokat tartalmazó készítmények vannak forgalomban. Közülük a benzotriazol szerkezeti egységet tartalmazó vegyületet, a Mexoryl XL-t tartalmazók bizonyultak hatásosnak. Az általunk szintetizált új benzotriazol származékoktól is fényvédő hatást és fotostabilítást várunk Szántay Cs.: Elméleti Szerves Kémia Műegyetemi Kiadó, Budapest, Castro, A. M.: Chem. Rev., 2004, 104, ubbermeyer, U.: Synthesis, 2003, Hiersmann, M.; ubbemeyer, U.: The Claisen Rearrangement; Wiley-VCH, icolaou, K. C.; Sorensen, E. J.: Classics in Total Synthesis; VCH: Weinheim Classics in Total Synthesis II ; VCH: Weinheim Kürti, L.; Czakó, B.: Strategic Applications of amed Reactions in rganic Synthesis; Elsevier : London, Yasuhiko, K.; Matsumoto, T.; Fujii,.: PTC Int. Appl , Chem. Abstr., 2005, 138, Skehan, P.; Williamson, K.; Giarazzi, R.; Malspeis, L.; Camalier, R.; Grever, M.: Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., 1993, 34 (4), A Baek, S.-H.; h, H. J.; Lim, J. A.; Chun, H. J.; Lee, H..; Ahn, J. W.; Perry,. B.: Bull. Korean Chem. Soc., 2004, 25, ishiyama, Y.; Iwase, K.; kada, S.; Takeuchi, S.; Kim, H.; Lee, K.-H.: Heterocycles, 2010, 81, Baraldi, G. P.; Manfredini, S.; Simoni,.; Tabrizi, M. A.; Balzarini, J.; De Clerq, E.: J. Med. Chem., 1992, 35, Rastogi, S. C.: Contact Dermatitis, 2002, 46, Antoniou, C.; Kosmadaki, M. G.; Stratigos, A. J.; Katsambas, A. D.: J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2008, 22, Chudoba, C.; Riedle, E.; Pfeiffer, M.; Elsaesser, T.: Chem. Phys. Lett., 1996, 263, tterstedt, J.-E. A.: J. Chem. Phys., 1973, 58, Rieker, J.; Lemmert-Schmitt, E.; Goeller, G.; Roessler, M.; Birbaum, J.-L.: J. Phys. Chem., 1992, 96,

6 3. Kísérleti módszerek Szintetikus munkám során a szerves kémia preparatív és elválasztástechnikai módszereit alkalmaztam. A reakciók követésére szilikagéles vékonyréteg-kromatográfiát használtam. A nyerstermékek tisztítására és a diasztereomerek elválasztására kristályosítást, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiát és preparatív vékonyréteg- valamint oszlopkromatográfiát alkalmaztam. Az előállított vegyületeket kromatográfiás R f értékkel és olvadásponttal jellemeztem. A vegyületek tisztaságát elemanalízissel, a szerkezetüket spektroszkópiai módszerek (IR, 1 H- és 13 C-MR, MS,) segítségével határoztam meg. 4. Eredmények Értekezésemben két tudományterületen az új heterociklusos vegyületek előállítása és új fényvédő hatású vegyületek szintézise területén végzett kutatómunkám eredményeit mutatom be. Foglalkoztam a várhatóan kedvező biológiai hatású többgyűrűs heterociklusos vegyületek előállítására alkalmas szintézismódszerek kidolgozásával. A szintézisek közös eleme és kulcslépése az alkil-aril-éterek termikus átrendeződése és az azt követő savkatalizált gyűrűzárási reakció volt. Vizsgáltuk az éterek termikus átrendeződését különböző oldószerekben, sav hozzáadásával és mikrohullámú reaktorban. Valószinűsítettük az új anyagok keletkezésének összetett mechanizmusát. Az 5-hidroxiizokinolin éterei (1) az átredeződési reakcióban az ún. abnormális Claisen átrendeződést mutatták. A folyamatot az éter [3,3]-szigmatróp átrendeződése vezeti be, majd a terméken (2) megtörténik a homo[1,5]-hidrogén vándorlás, amit [1,5]-hidrogén vándorlás követ. Az átrendeződés termékei savkatalizált gyűrűzárással furo[2,3-f]izokinolin származékokat adtak. 4

7 H H H 2 C [3,3]- homo[1,5]-h 1 2c H [1,5]-H H 2d 3b A 6-hidroxikinolinokból metallilbromiddal képzett éter (5b) az éterképzés alatt lejátszódó termikus átrendeződése, [1,3]-alkilcsoport vándorlással az 5-ös helyzetben szubsztituált kinolin származékot (6) adta, aminek intramolekuláris gyűrűzárásával pirano[3,2-f]kinolin származékot (8) kaptunk. A külön elkészített éterek (5) mind klórbenzolban magasabb hőmérsékleten, mind mikrohullámú reaktorban [3,3]-szigmatróp átrendeződést mutattak és belőlük savkatalizált gyűrűzárással furo[3,2-f]kinolint nyertünk (8). R 3 R 1 R 2 R 4 R 2 R 3 R 1 H [3,3]- H R 3 R 4 R 2 R 1 5 R 1 R 2 R 3 R 4 5a 7a H H H H 5b 7b Me Me H H 7c Me H H Me 5c 7d H [CH 2 ] 3 H 5d 7e H [CH 2 ] 4 H 7 8 R 1 R 2 R 3 R 4 8a H H H Me 8b Me Me H H 8c Me H Me H 8d H [CH 2 ] 3 H 8e H [CH 2 ] 4 H 5

8 A metallil éter esetén itt is abnormális Claisen reakciót kaptunk. Az új, összetett átrendeződési reakciók sorozatát hozták a geranil-éterekkel végzett vizsgálatok. A 8-hidroxikinolin geranil-étere (10) [3,3]-szigmatróp átrendeződéssel, majd azt követő [1,2]- alkilcsoport vándorlással, [1,2]-hidrogén vándorlással és gyűrűzárással diasztereomer spirovegyületeket adott. (11) (14) [3,3]-szigmatróp átrendezõdés H H H [1,2]-alkil vándorlás [1,2]-H H A reakciót p-toluolszulfonsav jelenlétében végezve csak a geranil-rész gyűrűzárásával képződőtt ciklohexenilmetil-étert izoláltam (15). 6

9 15 Az 5-hidroxiizokinolin geranil-étere (16) klórbenzolban vagy mikrohullámú reaktorban abnormális Claisen átrendeződéssel és az azt követő gyűrűzárással furo[2,3-f]izokinolin származék diasztereomerjeinek elegyét (18) adta. 1. [3,3] - 2. homo[1,5]-h H 3. [1,5 ]-H A reakciót klórbenzolban végezve az átrendeződés termékét (17) is izoláltuk. Az α-naftolból képezett geranil-éter (19) p-toluolszulfonsav jelenlétében [1,3]-alkilcsoport vándorlás és azt követő savkatalizált gyűrűzárással benzo[h]kromén (20) és benzo[c]xantén (21) elegyét adta. [1,3]-alkil vándorlás H + H

10 Magasabb hőmérsékleten végrehajtott reakcióban [3,3]-szigmatróp átrendeződés (Claisen átrendeződés) vezeti be a folyamatot, majd a terméken újabb [3,3]-szigmatróp átrendeződés (Cope átrendeződés) játszódik le és a 4-es helyzetben geranil-csoporttal helyettesített α-naftol származékot kaptam (23). H A β-naftol geranil-éterek (24) átrendeződésére p-toluolszulfonsav jelenlétében [1,3]- alkilcsoport vándorlással indult és a keletkezett vegyület (25) savkatalizált gyűrűzárásaival benzo[f]kromén és benzo[a]xantén származékok képződtek (26 és 27). [1,3]-átr. H Eljárást dolgoztunk ki a fényvédő tulajdonságú fenilbenztriazol származékok (28) előállítására és nagyszámú trialkoxiszilil-csoportot tartalmazó új vegyületet szintetizáltunk. 8

11 H H 28 CH 2 Si(Et) 3 3 Előállítottunk több, a benztriazol gyűrűn szubsztituált Mexoryl XL analogont (29) és külföldi partnerünk vizsgálta fotokémiai tulajdonságait. H 3 C H Si(CH 3 ) 3 Si CH 3 Si(CH 3 ) Tézisek 1. Új, szigmatróp átrendeződésre és azt követő savkatalizált gyűrűzárásra felépített eljárást dolgoztam ki a furo[2,3-f]izokinolinok előállítására. [1] 2. Egyszerű átrendeződési és gyűrűzárási reakció lépéseket alkalmazó módszert dolgoztam ki új furo[3,2-f]kinolinok előállítására. [2] 3. Az aril geranil éterek átrendeződési reakcióinak vizsgálatában több új, összetett átrendeződési reakciót Claisen-átrendeződéseket, abnormális Claisen-átrendeződéseket valamint egymást követő Claisen és Cope átrendeződéseket tártam fel és a termékek savkatalízált intramolekuláris gyűrűzárásával állítottam elő az új benzo[h]kromén, benzo[c]xantén, benzo[f]kromén, és benzo[a]xantén származékokat. [3] 4. Új típusú összetett átrendeződési reakciót tártam fel a 8-hidroxikinolin geranil éter termikus reakciójában, és ennek segítségével spiro(ciklohexán-1,2 )-furo[3,2-h]kinolin származékokat állítottam elő. [3] 5. o-itroanilinből kiindulva kapcsolási, gyűrűzárási, átrendeződési és addiciós reakciósorral új eljárást dolgoztam ki benzotriazol és trialkoxiszilil-csoportokat tartalmazó új fényvédő hatású vegyületek előállítására. [4] 9

12 6. Mintegy 25 új, kedvező fotokémiai tulajdonságokkal rendelkező, a benztriazol gyűrűn szubsztituált Mexoryl XL analogont állítottam elő. [4] 7. Munkámban mintegy 100 új vegyületet szintetizáltam, igazoltam szerkezetüket és jelentős részüket a farmakológiai vizsgálatokban megkívánt mennyiségben is hozzáférhetővé tettem. [1-4] 6. Közlemények 6.1 A PhD értekezés alapjául szolgáló közlemények 1. Mercédesz Tőrincsi, Pál Kolonits, Endre Pálosi, Lajos ovák: Synthesis of Furo [2,3- f]isoquinolines by Aromatic Claisen Rearrangement and Subsequent Cyclization, Synthesis, 2007, (2), [IF: 2,257] 2. Mercédesz Tőrincsi, Pál Kolonits, Endre Pálosi, Melinda Fekete, Lajos ovák: Short and efficient method for the preparation of furo[3,2-f]quinoline, ARKIVC, 2008, (iii) [IF: 1,377] 3. Mercédesz Tőrincsi, Pál Kolonits, Jenő Fekete, Lajos ovák: Rearrangement of Aryl Geranyl Ethers, Synth. Commun., 2011, közlésre elfogadva. [IF: 0,961 (2009)] 4. Renáta Farkas, Virginie Lhiaubet-Vallet, Jordi Corbera, Mercédesz Tőrincsi lga Gorchs, Carles Trullas, scar Jiménez, Miguel A. Miranda, Lajos ovák: Synthesis of ew 2-(2 -Hydroxyaryl)benzotriazoles and Evaluation of Their Photochemical Behavior as Potential UV-Filters, Molecules, 2010, 15, [IF: 1,738 (2009)] 10

13 6.2 Egyéb közlemények 1. Melinda Fekete, Mercédesz Tőrincsi, Lajos ovák: Palladium-catalyzed amination of quinaldine-5-triflate, Cent. Eur. J. Chem., 2008, 6 (1), [IF: 0,741] 2. Renáta Farkas, Mercédesz Tőrincsi, Pál Kolonits, scar Jimenez Alonso, Lajos ovák: ne-pot Synthesis of Benzotriazols and Benzotriazol-1-xides by Reductiv Cyclization of o-itrophenylazo Compounds with Benzyl Alcohol, Heterocycles, 2009, 78 (10), [IF: 1,165] 3. Renáta Farkas, Mercédesz Tőrincsi, Pál Kolonits, Jenő Fekete, scar Jimenez Alonso, Lajos ovák: Simultaneous displacement of nitro group during coupling of diazotized o-nitroaniline with phenols, Cent. Eur. J. Chem., 2010, 8 (2), [IF: 1,065 (2009)] 6.3 A PhD értekezés témájához kapcsolódó előadások Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, ovák Lajos: Előadás címe: Furo[2,3-f]izokinolinok egyszerű szintézise. XII. emzetközi Vegyészkonferencia Csíkszereda (Románia) október 3-8. ELŐADÁS - kiadvány (ISB ) (ISB ) Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, ovák Lajos: Elődás címe: Furo[3,2-f]kinolinok egyszerű szintézise. XIII. emzetközi Vegyészkonferencia Kolozsvár (Románia) november ELŐADÁS - kiadvány (ISS ) Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, ovák Lajos: Poszter címe: Furokinolinok és izokinolinok egyszerű szintézise. Magyar Kémikusok Egyesülete Vegyészkonferencia Hajdúszoboszló június ELŐADÁS kiadvány (ISB ) 11

14 Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, ovák Lajos: Előadás címe: Furo-kinolinok és izokinolinok szintézise. XIV. emzetközi Vegyészkonferencia Kolozsvár (Románia) november ELŐADÁS- kiadvány (ISS ) Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, ovák Lajos: Előadás címe: Új összetett átrendeződési reakciók. XV. emzetközi Vegyészkonferencia Marosvásárhely (Románia) november ELŐADÁS- kiadvány (ISS ) Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, ovák Lajos: Poszter címe: Új összetett átrendeződési reakciók. Magyar Kémikusok Egyesülete Vegyészkonferencia és 53.Magyar Spektrokémiai Vándorgyűlés Hajdúszoboszló június 30-július 2. ELŐADÁS kiadvány (ISB ) Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, ovák Lajos: Poszter címe:rearrangement of aryl geranyl ethers. Women Chemistas and Innovation. The Role of Women in Chemistry and Innovation in the European Research Area, with a focus on the Visegrad Countries Keszthely október Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, ovák Lajos Aril (hetaril) geranil éterek átrendeződési reakciói. Elméleti Szerves Kémiai Munkabizottság Előadói ülése MTA Kémiai Kutatóközpont november