Policiklusos diazinszármazékok szintézise. Éliás Olivér

Átírás

1 SEMMELWEIS EGYETEM GYÓGYSZETUDMÁYK DKTI ISKLA Policiklusos diazinszármazékok szintézise Doktori (PhD) tézisek Éliás livér Témavezető: Dr. Mátyus Péter DSc, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Szerves Vegytani Intézet Igazgató: Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár Budapest, 00

2 Policiklusos diazinszármazékok szintézise Éliás livér Témavezető: Dr. Mátyus Péter DSc, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Összefoglaló A [d]-anellált piridazinszármazékok elsősorban jelentős farmakológiai aktivitással rendelkező,- diszubsztituált piridazinok szerkezetileg rokon analógjaiként kerültek a figyelem középpontjába. Több biciklusos származék kedvező hatása adott alapot további szintetikus munkákhoz és szerkezet-hatás összefüggés vizsgálatokhoz. Ezen gyógyszerkémiai előzményekből kiindulva célunk volt új típusú policiklusos gyűrűrendszerek előállítása szén-szén és/vagy szén-nitrogén kötés kialakításával járó módszerek alkalmazásával. A hatékony vegyületfunkcionalizálás irányította figyelmünket a,-diklór-- metilpiridazin-()-on -nitro-származékára. Policiklusokhoz vezető szintézisútjaink kulcsintermedierjeiként utóbbi vegyületből aminoalkoholokkal kapható piridazino[,-b]- és piridazino[,-b]-anellált oxazin és oxazepin biciklusokat, továbbá két monociklusos diazint, -jód--metilpiridazin-()-ont és -klór-,-dimetil--nitropirimidin-,(,)-diont vettünk számításba. Így először,-diklór--metil--nitropiridazin-()-ont változatos szerkezetű aminoalkoholokkal vittünk nukleofil szubsztitúcióba, majd tanulmányoztuk az így kapott ()-(hidroxialkil)amino-()-klórszármazékok gyűrűzárási reakcióit. A regiokémia irányításával, jó hozammal, [c]- és [d]-anellált biciklusos piridazinokhoz vezető szintézisutakat dolgoztunk ki. Utóbbi gyűrűrendszerek további funkcionalizálásával imidazo[,-c]piridazin- és pirrolo[,-d]- piridazin-vázat tartalmazó vegyületeket állítottunk elő. Intermolekuláris Knoevenagel-kondenzációt követő termikus gyűrűzárással, a terc-amino effektus révén, egyébként nehezen hozzáférhető pirido[,- d]piridazin-származékokhoz jutottunk. A monociklusos diazinokból kiindulva egyik esetben Buchwald-artwig aminálási és eck-típusú ciklodehidrohalogénezési reakció kombinálásával piridazino[,-b]indol, míg egy másik esetben Suzuki keresztkapcsolási reakciót követő nitrén-beékelődési reakcióval pirimido[,-b]indol gyűrűrendszert kaptunk. A terc-amino effektuson alapuló gyűrűzárási reakció mechanizmusára vonatkozóan új, eddig nem vizsgált szempontok tanulmányozásával igazoltuk, hogy a geometria és a ciklizációs készség valóban szoros kapcsolatban áll egymással. Ezen eredményeink más vizsgálatainkkal együtt újabb támpontot adnak a reakció mechanizmusának értelmezéséhez. Továbbá bemutattuk, hogy a módszer helyesen megválasztott szubsztrátok esetében jelentős szintetikus értékkel bír. Az új vegyületek szerkezetét korszerű spektroszkópiai módszerekkel és számos esetben röntgendiffrakcióval igazoltuk.

3 Synthesis of Polycyclic Diazines livér Éliás Under the supervision of Professor Péter Mátyus, DSc Semmelweis University, Department of rganic Chemistry, 00 Summary [d]-annelated pyridazines have primarily been of interest as structurally related analogues of,- disubstituted pyridazines possessing remarkable biological activities. Among these bicyclic derivatives too, Mátyus et al. had identified some lead compounds which formed a rational basis for further synthetic and structure-activity studies. These achievements have prompted us to elaborate new methodologies toward the syntheses of novel polyfused diazines, in which various carbon-carbon and/or carbon-nitrogen bond forming reactions have been utilized. The ortho- and peri-fused pyridazines may be interesting compounds for pharmacological studies, whereas, the new methodologies and synthetic strategies may also be used for the preparation of other series of fused ring systems. In my studies, the following reaction and substance classes, respectively, have been particularly investigated. The easily accessible,-dichloro--methylpyridazin--nitro-()-one has been proven to be a convenient starting material for the preparation of novel series of [c]- and [d]-annelated pyridazinooxazines and -oxazepines. The bicyclic fused pyridazines themselves, as well as the also easily available monocyclic -iodo--methylpyridazin-()-one have been selected as key intermediates for the syntheses of other pyridazino-fused ring systems. In order to study the possible extension of some reaction sequences, a pyrimidine derivative, -chloro-,-dimethyl--nitropyrimidin-,(,)-dione has also been included into our synthetic study. The ring closure reaction of ()-chloro-()-(hydroxyalkyl)amino derivatives obtained by the nucleophilic displacement of one of the halogen atoms of,-dichloro--methyl--nitropyridazin-()- one with aminoalcohols, particularly remarkably in some cases with complete regioselectivity, led to the formation of valuable [c]- and [d]-annelated pyridazines possessing substituents for further modifications. Thus, e.g., reduction, hydrodehalogenation, formylation followed by inter- or intramolecular reactions gave imidazo[,-c]- and pyrrolo[,-d]pyridazine systems. Moreover, by application of the tert-amino effect, it could be prepared some, otherwise hardly accessible, tetrahydropyrido[,-d]pyridazines. The mechanism of the latter isomerization reaction was carefully investigated, and it was concluded that some geometrical parameters obtained by X-ray and/or M of the starting vinyl compounds correlated well with their cyclisation tendency. The pyridazino[,-b]indole and the pyrimido[,-b]indole ring systems have been available utilizing the sequential combinations of a Buchwald artwig amination with an intramolecular eck-type reaction or a Suzuki cross-coupling reaction with a nitrene insertion reaction, respectively.

4 BEVEZETÉS ÉS CÉLK Az utóbbi negyedszázad során a piridazinvegyületek gyógyszerkémiája egyre nagyobb figyelmet kapott, a vegyületcsaládra vonatkozó szintetikus és elméleti munkák köre is egyre bővül. Munkám közvetlen előzményeként a Gyógyszerkutató Intézet piridazinkémia terén elért eredményeit tekinthetjük. Mátyus és munkatársai,-diklór--metilpiridazin- ()-on számos aminovegyülettel szubsztituált származékát állították elő. Aminoalkoholokat alkalmazva ezekben a reakciókban lehetőség nyílt [d]-anellált biciklusok előállítására. Az így kapott származékok között több ígéretes vegyületet azonosítottak, amelyek alapot képeztek további szintetikus munkákhoz és szerkezethatás összefüggés tanulmányokhoz. A közelmúltban, külföldi és hazai együttműködő partnerekkel az antimaláriás hatású kriptolepin több aza-analógját is előállították Intézetünkben. Utóbbi munkáknak nemcsak gyógyszerkémiai szempontból van jelentősége, hanem amiatt is, hogy előállításukra új szintézisstratégiát alkalmaztak. Ezen gyógyszerkémiai előzményekből kiindulva célunk volt új típusú ortokondenzált, illetve orto- és peri-kondenzált gyűrűrendszerek előállítása szén-szén és/vagy szén-nitrogén kötés kialakításával járó módszerek alkalmazásával. A tervezett policiklusos vegyületekhez vezető út kulcsintermedierjeiként a későbbi gyűrűzáráshoz megfelelően szubsztituált két monociklusos diazin, az -jód--metilpiridazin-()-on és a -klór-,-dimetil--nitropirimidin-,(,)-dion mellett alkalmasan funkcionalizált [c]- és [d]-anellált piridazinooxazin és -oxazepin biciklusokat vettünk számításba. Utóbbi szerkezetek nem egy-egy vegyületet, hanem két új, szintetikus szempontból nagyon értékes vegyületcsalád képviselőit jelentik, amelyek előállítására alkalmas jó hozamú és mindenekelőtt szelektív szintézismódszereket kellett kidolgoznunk. Így a hatékony vegyületfunkcionalizálás irányította figyelmünket a,-diklór-- metilpiridazin-()-on -helyzetben is nukleofil reakcióban szubsztituálható - nitro-származékára. Terveztük utóbbi vegyület változatos szerkezetű aminoalkoholokkal való szubsztituálását, majd az így kapott ()-(hidroxialkil)amino-()-klórszármazékok gyűrűzárási reakcióinak vizsgálatát, a regiokémia befolyásolásának lehetőségeire helyezve a hangsúlyt.

5 EEDMÉYEK,-diklór--metil--nitropiridazin-()-onból (I) kiindulva orto-kondenzált, illetve orto- és peri-kondenzált piridazinszármazékokat állítottunk elő. Az alábbi ábrán látható szerkezetek nem csak egy-egy új vegyületet, hanem több esetben egy új vegyületcsalád első képviselőit jelentik. A képletek alatt szereplő számozás megegyezik a dolgozatomban használttal. C a a X a (X=, =Bn), a (X=, =Bn) C X a a (X=, =Bn), b (X=, =Bn), b (X=, =) C C 0 0a a a 0 Cl a a a 0 a j (cisz), k (transz) C C a a X a (X=, =Bn), a (X=, =) C c a 0 a X a, d, f, a, c, a, c, a, 0a, 0c C 0 Cl l (diendo), m (diexo) C C a a X b (X=, =Bn), b (X=, =Bn) C a c 0 0a a a X a b, e, g, b, d, b, d, 0b, 0d C a h (cisz) a Cl a a

6 C C C C C 0a 0 a a Cl a i (cisz) a b a a a (=), b (=C ) a 0a 0 0a 0 a b a b (=Ph) a 0b a ' (=Ph) a 0b C C ' ' C ' ' ' ' ' ' ' ' ' a b (=C ), d (=Ph) C C C C a X 0a 0 a n, e, e, b, 0e C C a 0 0a 0 C a a 0b b a a (=Ph) a C c a b a e a C ' ' ' ' ' ' C C C C C C a a X a a o, f, f, 0f 0a 0 a a b a (=Ph) a b b a a C a a 0 a ' ' ' ' ' ' c (=Ph) a 0b 0c a C ' ' ' ' ' ' vegyületek esetében X=Cl, a többi helyettesítő értelmezését a következő ábrán adom meg; vegyületek esetében X=Cl (a-f), =C (a, b), =Bn (c, d); vegyületek esetében X=C (a-f), =C (a, b), =Bn (c, d); vegyületek a megfelelő aldehidek,-dimetil-,-dioxán-,-dionnal, 0 vegyületek,-dimetilpirimidin-,,(,,)-trionnal kondenzált származékai. A és vegyületek az irodalomban ismertek. f a C C

7 Policiklusokhoz vezető szintézisútjaink kulcsintermedierjeiként,-diklór--metil-- nitropiridazin-()-onból (I) aminoalkoholokkal kapható piridazino[,-b]- (vagy [c]-) és piridazino[,-b]- (vagy [d]-) anellált piridazinooxazin és -oxazepin biciklusokat, továbbá két monociklusos diazint, -jód--metilpiridazin-()-ont (II) és -klór-,-dimetil--nitropirimidin-,(,)-diont (III) vettünk számításba. C Cl Cl C I C Cl C I II III [c]- és [d]-anellált piridazinooxazin és -oxazepin biciklusok előállítása A,-diklór--metil--nitropiridazin-()-ont (I) változatos szerkezetű aminoalkoholokkal vittük reakcióba. A halogénatomok nukleofil szubsztitúciójával a - és - (hidroxialkil)amino-származékokhoz jutottunk. A regioizomereket frakcionált kristályosítással és oszlopkromatográfiával választottuk el egymástól. a: b: c: d: e: f: g: h: i: j: k: l: m: n: o: C C C C C C Bn Bn C C C C C C C C C C C C C C C C CC C C C C C C CC C C C C C C C C C C C cisz cisz cisz transz diendo diexo S racém és vegyületek a megfelelő fenti aminoalkohol és I vegyület reakciójában kapható - és -(hidroxialkil)amino-származékok.

8 Az így kapott ()-(hidroxialkil)amino-()-klór--nitropiridazinon-származékok továbbalakításának kézenfekvő útja a nukleofil reakcióban történő gyűrűzárás. Tanulmányoztuk a vegyületek viselkedését ezekben a gyűrűzárási reakciókban, a hangsúlyt a regiokémiára helyezve. A reakciók kiterjeszthetőségének érdekében az aminoalkoholok nitrogénatomjának szubsztituáltsága mellett vizsgáltuk azok lánchossz változtatásának hatását is a gyűrűzárás sebességére és regiokémiájára. Közvetlen és származékképzést követő spektroszkópiai és analitikai módszereken alapuló szerkezetbizonyítási eljárás alkalmazásával megoldottuk az izomerek azonosítását. A preparatív szempontból értékes [c]- és [d]-anellált biciklusok előállítására alkalmas, jó hozamú és mindenekelőtt szelektív szintézismódszereket dolgoztunk ki. Gyűrűzárás intermolekuláris nukleofil szubsztitúcióval: C fragmens beépítése Szekunder aminocsoportot tartalmazó és [,-b]-anellált vegyületek térközelben tartalmaznak nukleofil amin nitrogénatomokat, amelyek arra alkalmas vegyülettel reagáltatva további gyűrű kialakulásához vezethetnek. A szekunder aminoalkoholokból kiinduló szintézisút b oxazepingyűrűs szubsztrátját két különböző C fragmenst szolgáltató reagenssel kezelve -- típusú orto- és peri-kondenzált rendszer két új képviselőjét, a és b triciklust kaptuk meg. A primer aminoalkoholból kiinduló egyszerűbb szintézisutat l norbornánvázas -(hidroxialkil)amino-vegyület esetében valósítottuk meg, és jutottunk c-n keresztül áthidalt gyűrűs imidazolo[,- c]piridazin-vegyülethez. Az oxazingyűrűs a analóg egyik reagenssel sem szolgáltatta a kívánt -- típusú gyűrűrendszert. Gyűrűzárás nitrén-beékelődési reakcióval -klór-,-dimetiluracilt az irodalmi úton -helyzetben nitráltunk, majd a kapott III -nitro-származékot jó hozammal redukáltuk. Az így kialakított aminocsoporthoz ortohelyzetben lévő klóratomot fenilboronsavval Suzuki kapcsolási reakcióban fenilcsoporttal helyettesítettük. Ezt követően az aminocsoportot diazotáltuk, majd ArS folyamatban a -dal -azido funkciót alakítottunk ki. Az így nyert vegyületet xilolban oldva, visszafolyatással forraltuk. A termikus körülmények között képződő nitrén-intermedieren keresztül, szén-nitrogén kötés kialakulásával kaptuk

9 irodalomban ismert pirimido[,-b]indol triciklust. Munkánk újdonsága ez esetben a teljesen új szintetikus stratégia alkalmazása. Gyűrűzárás intramolekuláris eck-típusú reakcióval -jódpiridazin-()-ont (II) Buchwald artwig-körülmények között -brómanilinnel vittünk kapcsolási reakcióba. A Pd-katalizált módszer jó hozammal szolgáltatja a megfelelő -(-brómfenil)amino-származékot, amely eck-körülmények alkalmazásával, ugyancsak Pd-katalizált, intramolekuláris reakcióban szén-szén kötés kialakulásával gyűrűvé záródik. A Buchwald artwig- és eck-reakciók ezen új, hatékony kombinációjával az irodalomban ismert piridazino[,-b]indol triciklust állítottuk elő. Gyűrűzárás intramolekuláris kondenzációval A d-g, n és o [,-b]-anellált piridazin gyűrűrendszereket katalitikus hidrodehalogénezést követően jó hozammal formileztük, majd a-f piridazinkarbaldehidek közül a benzilhelyzetű hidrogéneket tartalmazó c és d származékokat bázis által kiváltott intramolekuláris reakcióban pirrolo[,-d]piridazin triciklusokká (a és b) alakítottuk. Gyűrűzárás a terc-amino effektus alkalmazásával, a tercier aminocsoport szerepe A formilvegyületekből egy másik úton, intermolekuláris kondenzációval aktív metiléncsoportot tartalmazó reagensekkel, majd azt követő termikus gyűrűzárással a terc-amino effektus révén tetrahidropirido[,-d]piridazin rendszerekhez juthatunk. A kondenzációs reakcióban aktív metiléncsoportot tartalmazó vegyületként az oxigéntartalmú, ciklusos malonsavszármazékot, a Meldrum savat (,-dimetil-,- dioxán-,-dion) alkalmazva spiro-policiklust kaptuk; amely szintetikus jelentőségét az,-dioxán-,-dion gyűrű egyszerű körülmények között megvalósítható bontásával, konformációsan rögzített β-aminosav előállításával mutatom be. A nitrogéntartalmú,-dimetilbarbitursavat (,-dimetilpirimidin-,,(,,)- trion) felhasználva a vinilvegyületek típusában is új családjához jutottunk. A modell-

10 vegyületek mindegyikében, újdonságként, a tercier nitrogénatomot tartalmazó gyűrű a reakcióban résztvevő aromás gyűrűvel anellációs viszonyban áll, továbbá: i) a vándorló hidrogénatomot viselő C -csoport nincs gyűrűbe foglalva (0a, b), ii) egy további nagy térkitöltésű csoportot építettünk be, amely elektronos szempontból sem közömbös (0c, d), (mindkét esetben a gyűrűtagszámot is változtattuk, oxazin- és oxazepingyűrűket kialakítva) iii) az C -csoportot is gyűrűben tartalmazza (0e, f), a tercier nitrogénatomot egy --, illetve -- triciklus hídfő atomjaként. Utóbbi vegyületek, mint az ( tercier )- (C piridazin ) kötés körüli rotációban gátolt származékok, különösen alkalmas szubsztrátok a termikus izomerizációs reakció vizsgálatához. A megfelelő 0 vinilvegyületeket tetrahidropirido[,-d]piridazin spiro-policiklusokká alakítottuk a terc-amino effektuson alapuló gyűrűzárási reakció révén. A modellvegyületeink körében tapasztalt jelentős reaktivitás és szelektivitás különbségek értelmezésére korszerű spektroszkópiai módszerekkel vizsgáltuk a kiindulási vinilvegyületeket és megfelelő ciklizált származékaikat oldat- (M módszerek) és szilárdfázisban (röntgendiffrakció, DSC), továbbá konformációanalízist és a röntgenszerkezetekre számolást végeztünk (DFT, BLYP/-G(d)). Összegezve a terc-amino effektuson alapuló gyűrűzáráshoz kapcsolódó eredményeinket megállapítottuk, hogy a trioxopirimidin oldallánc konformációs viselkedése nem befolyásolja a hidrogénvándorlást, feltevésünk szerint sokkal inkább a vándorló hidrogénatom és az akceptor szénatom távolsága, így a tercier nitrogén szubsztituenseinek konformációs szabadsága, összefüggésben az elektronos tényezőkkel gyakorol befolyást a hidrogénvándorlási tendenciára. 0

11 PUBLIKÁCIÓS JEGYZÉK (az értekezés témájában) Közlemények.. Éliás, L. Károlyházy, G. Stájer, F. Fülöp, K. Czakó, V. armath,. Barabás, K. Keserű, P. Mátyus: Theoretical and experimental studies on ring closure reactions of ()-chloro-()-hydroxyalkylamino--nitro-()-pyridazinones, J. Mol. Struct. (Theochem),, - (00). (IF: 0,).. Éliás, L. Károlyházy, Gy. orváth, V. armat, P. Mátyus: ovel ortho- and peri-fused pyridazine ring systems, J. Mol. Struct. (Theochem), -, - (00). (IF:,0). L. Károlyházy, G. egdon Jr.,. Éliás, Gy. Beke, T. Tábi, K. ódi, I. Erős, P. Mátyus: Thermochemical study on the ring closure reaction of -morpholino-- vinylpyridazinones by tert-amino effect, J. Mol. Struct. (Theochem), -, -0 (00). (IF:,0). B. Dajka-alász, K. Monsieurs,. Éliás, L. Károlyházy, P. Tapolcsányi, B. U. W. Maes, Zs. iedl, Gy. ajós,. A. Dommisse, G. L. F. Lemière, J. Košmrlj, P. Mátyus: Synthesis of -pyridazino[,-b]indoles and their benzofurane analogues utilizing an intramolecular eck-type reaction, Tetrahedron, 0, - (00). (IF:,). P. Mátyus, B. U. W. Maes, Zs. iedl, Gy. ajós, G. L. F. Lemière, P. Tapolcsányi, K. Monsieurs,. Éliás,. A. Dommisse, G. Krajsovszky: ew Pathways Towards Pyridazino-Fused ing Systems, Synlett,, - (00). (IF:,) Előadás kivonat. Éliás, L. Károlyházy, G. Stájer, P. Mátyus: Synthesis of ovel Fused Pyridazines, European Journal of Pharmaceutical Sciences, (suppl. ), S0 (000). (IF:,) Előadások és poszterek. L. Károlyházy,. Éliás, Á. argitai, K. Czakó, S. Boros, P. Mátyus: Efficient Synthesis of ovel peri-fused Pyridazines, th Blue Danube Symposium on eterocyclic Chemistry, Eger,. június -0. PSZTE [P-]

12 . L. Károlyházy,. Éliás, K. Czakó, S. Boros, P. Mátyus: Synthesis of ovel Biand Tricyclic Pyridazinones from,-dichloro--methyl--nitro-()- pyridazinone, th International Symposium on the Chemistry and Pharmacology of Pyridazines, Clearwater Beach, Florida (USA),. november -. PSZTE [P-]. Éliás., Károlyházy L., Varga I., Boros S., orváth Gy., Mátyus P.: Új típusú orto- és peri-kondenzált piridazinszármazékok előállítása, Vegyészkonferencia, Eger,. június -. PSZTE [P-0]. Mátyus P., Papp-Behr A., Zára-Kaczián E., Varga I., Kosáry J., Czakó K., Simay A., orváth Gy., Boros S., Borosy A., Szabó-Pusztai K., Károlyházy L., Éliás., Schwartz A., orváth K., Andrási F., Tarnawa I., Pataki Á., Berzsenyi P., ársing L. G. Jr., aska-salamon C.: Új típusú memória-fokozó hatású vegyületek, Farmakokinetika és Gyógyszermetabolizmus Szimpózium, Mátraháza, 000. április -. ELŐADÁS. Károlyházy L., Éliás., Mátyus P.: Smiles átrendeződés piridazinilaminoalkoholok esetében, MTA eterociklusos Kémiai Munkabizottság tudományos ülése, Balatonszemes, 000. május -. ELŐADÁS.. Éliás, L. Károlyházy, G. Stájer, V. armath,. Barabás, P. Mátyus: ing Closure eactions of -Chloro--hydroxyalkylamino--nitro-()- pyridazinones: Synthesis of ovel Pyridazino-Fused ing Systems, Fourth International Electronic Conference on Synthetic rganic Chemistry (ECSC-) szeptember -0. ELEKTIKUS PSZTE [A000]. L. Károlyházy,. Éliás, G. Stájer, V. armath,. Barabás, P. Mátyus: Synthesis of Pyridazino [,-b] ing Systems, th International Symposium on the Chemistry and Pharmacology of Pyridazines, Santiago de Compostela, Spanyolország, 000. szeptember -. PSZTE [P-0].. Éliás, L. Károlyházy, G. Stájer, P. Mátyus: Synthesis of ovel Fused Pyridazines, The th European Congress of Pharmaceutical Sciences (EUFEPS 000), Budapest, 000. szeptember -. PSZTE [P-].. Éliás, L. Károlyházy, G. Stájer, V. armath,. Barabás, P. Mátyus:,- Dichloro--methyl--nitro-()-pyridazinone, a Useful Starting Compound for

13 the Synthesis of [,]- and [,]- Annelated Pyridazines, th Blue Danube Symposium on eterocyclic Chemistry, Bled, Szlovénia, 000. szeptember -. PSZTE [P-] 0. Károlyházy L., Éliás., Mátyus P.: Új típusú piridazin triciklusok előállítása, Vegyészkonferencia, ajdúszoboszló, 00. június -. PSZTE [P-].. Éliás, L. Károlyházy, J. yitrai, P. Mátyus: ovel peri-fused Pyrrolo- and Pyridopyridazines, ungarian-german-italian-polish Joint Meeting on Medicinal Chemistry, Budapest, 00, szeptember -. PSZTE [P-]. Éliás., Fekete A., Károlyházy L., armath V., Mátyus P.: Szelektivitási szempontok policiklusos diazinok szintézisében, MTA eterociklusos Kémiai Munkabizottság tudományos ülése, Balatonszemes, 00. május -. ELŐADÁS.. Éliás, L. Károlyházy, V. armath, P. Mátyus: ing Closure by tert.-amino Effect: A Study on eighbouring Group Participation, th International Symposium on the Chemistry and Pharmacology of Pyridazines, Ferrara, laszország, 00. október -. PSZTE [P-]. P. Mátyus,. Éliás, L. Károlyházy, G. Krajsovszky, P. Tapolcsányi, B. alász- Dajka, Gy. ajós, Zs. iedl, B. U. W. Maes, G. L. F. Lemiere: Syntheses of Diazino-Fused ing Systems with Pharmacological Interest, th ungarian- Korean Symposium on rganic Chemistry, Szeged, 00. november -. ELŐADÁS. ifj. egdon G., Károlyházy L., Éliás., Mátyus P., Erős I., ódi K.: Gyűrűzáródás detektálása DSC vizsgálati módszerrel, MTA Termoanalitikai Munkabizottság Ülése, Budapest, 00. március. ELŐADÁS. ifj. egdon G., Károlyházy L., Éliás., Mátyus P., Erős I., ódi K.: DSC vizsgálati módszer alkalmazása egy gyűrűzáródási reakció detektálására, Termoanalitikai Szeminárium, Budapest, 00. május. ELŐADÁS. Éliás., Károlyházy L., Mátyus P.: Gyűrűzárási reakciók piridazinok körében a terc-amino effektus alkalmazásával: az aminocsoport szubsztituenseinek hatása, X. Gyógyszerészkongresszus, Budapest, 00. május -0. PSZTE [P-]. Éliás., Károlyházy L., ifj. egdon G., ódi K., Erős I., Mátyus P.: Policiklusos piridazinok szintézise terc-amino effektus alkalmazásával: A terc-aminocsoport

14 szerepe, Vegyészkonferencia, ajdúszoboszló, 00. június -. PSZTE [P- ] (poszterdíj).. Éliás, L. Károlyházy, B. Balogh, K. Takács-ovák, P. Mátyus: n the Acidity of Morpholinopyridazinone regioisomers, The ole of Chemistry in the Evolution of Molecular Medicine (A tribute of Professor Albert Szent-Györgyi), Szeged, 00. június -. PSZTE [P(d)-0] 0.. Éliás, L. Károlyházy, G. egdon Jr., Gy. Beke, T. Tábi, K. ódi, I. Erős, P. Mátyus: Thermochemistry of ing Closure eaction of -Morpholino-- vinylpyridazinones, The ole of Chemistry in the Evolution of Molecular Medicine (A tribute of Professor Albert Szent-Györgyi), Szeged, 00. június -. PSZTE [P(d)-0].. Éliás, L. Károlyházy, Gy. orváth, P. Mátyus: ovel ortho- and peri-fused pyridazine ring system, The ole of Chemistry in the Evolution of Molecular Medicine (A tribute of Professor Albert Szent-Györgyi), Szeged, 00. június -. PSZTE [P(d)-0]. P. Mátyus, P. Tapolcsányi, B. Dajka,. Éliás, L. Károlyházy, G. Krajsovszky, Zs. iedl, Gy. ajós, B. U. W. Maes, G. L. F. Lemière: Application of C-C Coupling eactions for the Synthesis of Polycyclic Diazines, XV th FECEM Conference on rganometallic Chemistry, Zürich, Svájc, 00. augusztus 0-. PSZTE [P- 0]. G. egdon jr., L. Károlyházy,. Éliás, P. Mátyus, I. Erős, K. Pintye-ódi: Detection of cyclization with DSC methode, th International Conference on Pharmacy and Applied Physical Chemistry, Innsbruck, Ausztria, 00. szeptember -. PSZTE [P-]. B. U. W. Maes, B. Dajka-alász, K. Monsieurs,. Éliás, L. Károlyházy, P. Tapolcsányi, Zs. iedl, Gy. ajós,. A. Dommisse, G. L. F. Lemière, J. Košmrlj, P. Mátyus: Synthesis of Pyridazino-fused Indoles and Benzofuranes Utilizing an Intramolecular eck-type eaction, th International Symposium on the Chemistry and Pharmacology of Pyridazines, Antwerpen, Belgium, 00. június 0-július. PSZTE [P-].. Éliás, L. Károlyházy, V. armath, P. Mátyus: ing Closure by tert.-amino Effect: Study of eactivity of Conformationally estricted orto-amino

15 vinylpyridazinones, th International Symposium on the Chemistry and Pharmacology of Pyridazines, Antwerpen, Belgium, 00. június 0-július. PSZTE [P-] (poszterdíj). Éliás., alászné Dajka B., Balogh B., armat V., Boros S., Gergely A., Szász Gy., Mátyus P.: ídfő nitrogénatomot tartalmazó -(terc-amino)-- vinilpiridazinok termikus izomerizációs reakciója, Vegyészkonferencia, ajdúszoboszló, 00. június -0. PSZTE [P-]. alászné Dajka B., Éliás., Mátyus P.: -(terc-amino)--vinilpiridazinok gyűrűzárási reakciója: reakciókinetikai vizsgálatok, Vegyészkonferencia, ajdúszoboszló, 00. június -0. PSZTE [P-0]

16 KÖSZÖETYILVÁÍTÁS Ezúton is szeretném köszönetemet kifejezni mindazoknak, akik munkámat segítették és támogatták. Az Intézet vezetőjének Mátyus Péter professzor úrnak, témavezetőmnek hálásan köszönöm, hogy lehetővé tette számomra, hogy szerves kémiával foglalkozzak és munkámat az Intézetben türelmével és támogatásával elősegítette. Kiemelten köszönöm a ichter Gedeon t.-nek az ösztöndíj-támogatást, és az Aesculap Alapítványnak annak kezelésében és folyósításában nyújtott segítségét. Köszönöm Károlyházy László egyetemi adjunktusnak a kísérletes munkában nyújtott segítségét. Boros Sándornak és Podányi Benjáminnak az M spektrumok felvételében és kiértékelésében nyújtott nélkülözhetetlen munkájukért; armat Veronikának, Kudar Veronikának és Simon Kálmánnak a röntgendiffrakciós mérésekért; ifj. egdon Gézának a DSC görbék felvételéért; orváth Gyulának a tömegspektroszkópiai mérésekért; Puhrné Forgó Ágnesnek a mikroanalízisekért; ifj. Tétényi Péternek az I felvételekért; Stájer Gézának és Fülöp Ferencnek az érdekes szerkezetű aminoalkoholokért; yitrai Józsefnek a vegyületek elnevezésében nyújtott segítségéért tartozom köszönettel. Végül, de nem utolsó sorban köszönöm az Intézet minden dolgozójának, hogy türelmükkel és támogatásukkal elősegítették a disszertációm elkészülését.