Hasnyálmirigydaganat gyógyszeres kezelése Dr.Bodoky György Szent László Kórház Onkológiai Osztály

Átírás

1 Hasnyálmirigydaganat gyógyszeres kezelése Dr.Bodoky György Szent László Kórház Onkológiai Osztály Adjuvans kezelés A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey H, Beger H, Fernandez-Cruz L, Dervenis C, Lacaine F, Falconi M, Pederzoli P, Pap A, Spooner D, Kerr DJ, Buchler MW; European Study Group for Pancreatic Cancer. N Engl J Med Mar 18;350(12): Erratum: N Engl J Med Aug 12;351(7):726. Comment: N Engl J Med Jun 24;350(26):2713-5; author reply N Engl J Med Jun 24;350(26):2713-5; author reply N Engl J Med Jun 24;350(26):2713-5; author reply N Engl J Med Mar 18;350(12): A multicentrikus vizsgálat eredményeit eredetileg a Lancet 2001-ben közölte. Jelen közleményben az adatok további utánkövetése illetve feldolgozása történt. Pancreas adanocarcinoma miatt pancreatoduodenectomián átesett 73 beteg adjuvans chemoradiotherápiában (20Gy 2 hét alatt ill. 5-FU), 75 beteg adjuváns chemotherápiában (5- FU), 72 beteg adjuvans chemoradiotherápiában és chemotherápiában míg 69 beteg adjuvans kezelés nélkül került értékelésre. Az értékelés időpontjában a 289 betegből 237 (82%) már meghalt. Az átlag követési idő 47 hónap volt. Az 5 éves túlélés 10% volt a chemoradioterápiában részesülők és 20% volt a chemoradiotherápiában nem részesülők között (p=0.05) Az 5 éves túlélés 21% volt a chemoterápiában részesülők és 8% volt a chemotherápiában nem részesülők között (p=0.009). A következtetés szerint az adjuvans chemotherápia szignifikáns túlélés javulást okozott, míg a chemoradiotherápia rontotta a tulélési esélyeket. The clinical efficacy of adjuvant systemic chemotherapy with gemcitabine in node-positive pancreatic cancer. Kurosaki I, Hatakeyama K. Hepatogastroenterology May-Jun;51(57): A vizsgálat során 21 helyileg előrehaladott (nyirokcsomó metastasis) hasnyálmirigy daganatos betegnél történt resectiós műtét. A műtétet követően 9 betegek gemcitabin kezelésben részesültet, míg 12 beteg csak sebészi beavatkozáson esett át. A gyógyszeres kezelés ( 2 hetente 1000 mg/m2 gemcitabine) minimális mellékhatással járt. A csak sebészi kezelésben

2 részesült csoportban az 1 éves túlélés 75%, míg az adjuváns kezelésben is részesült csoportban 86% volt. A 2 éves túlélés az első csoportban 0% mig az adjuváns csoportban 50% volt. Az átlag túlélés 15,4 hónap illetve 20,3 hónap volt (p=0.0084). A betegségmentes túlélés is szignifikáns különbséget mutatott (p=0.0244). Az eredmények a gemcitabine monotherápia adjuváns alkalmazása mellett szólnak node positive pancreas rák esetén. Clinical significance of dihydropyrimidine dehydrogenase in adjuvant 5-fluorouracil liver perfusion chemotherapy for pancreatic cancer. Nakayama S, Takeda S, Kawase Y, Inoue S, Kaneko T, Nakao A. Ann Surg Nov;240(5): A vizsgálat során elemezték az intramuralis dihydropyrimidin dehydrogenas expressió és a postoperative intraarteriális 5-FU chemoterápia hatékonyságának összefüggését. 68 pancreas rák miatt resectiós műtéten átesett beteg vizsgálatára került sor. A betegek 39.7%-a (27 beteg) DPD+, míg 60.3%-a (41 beteg) DPD- volt. A DPD+ csoportban nem volt különbség az intraarteriális 5-FU kezelésben illetve az utókezelés nélküli csoport túlélésében. A DPDcsoportban azonban az 5-FU intraarteriális kezelésben részesülők szignifikánsabb hosszabb túlélést mutatttak, az utókezelés nélküli csoporthoz képest. Surgical resection deteriorates gemcitabine-induced leukopenia in pancreatic cancer. Onoue M, Terada T, Okuda M, Fujimoto K, Doi R, Imamura M, Inui K. Int J Clin Oncol Jun;9(3): A közleményben a szerzők a gembcitabin okozta leucopenia mértékét vizsgálták hasnyálmirigy resection átesett betegeknél. 38 pancreas daganatos beteg gembcitabin kezelés utáni leukopeniáját hasonlították össze pancreas resecált illetve nem operált beteg esetén. A vizsgálat során 3-4 fokozatú leucopenia 25%-ban volt kimutatható a nem resecált, míg 57%- ban a resecált betegeknél. Szignifikánsan magasabb volt a leucopenia aránya a resecált betegek esetén (p=0.048). A resecált betgeknél a leucopenia mértéke is magasabb volt (52.6%) mint a nem resecált betegeknél (41.3%) (p=0.023). A vizsgálat felhivja a figyelmet, hogy az adjuváns kezelés esetén gembcitabin kezelés dozisánál figyelembe kell venni az előzetesen alkalmazott műtét fajtáját. Neoadjuvans kezelés A reappraisal of preoperative chemoradiation for localized pancreatic head ductal adenocarcinoma in a 5-year single-institution experience. Moutardier V, Turrini O, Huiart L, Viret F, Giovannini MH, Magnin V, Lelong B, Bories E, Guiramand J, Sannini A, Giovannini M, Houvenaeghel G, Blache JL, Moutardier JC, Delpero JR. J Gastrointest Surg May-Jun;8(4):

3 A vizsgálat során 87 pancreas fej carninoma miatt kezelet beteg neoadjuvans kezelésének eredményességét értékeli. Az I.csoportban 17 beteg csak sebészi kezelésben részesült, a II. csoportban 39 előzetesen resecábilisnak minősített beteg neoadjuvans chemoradioterápiában (5-FU) részesült, a III.csoportban 37 előzetesen inoperábilisnak minősített beteg a II. csoporthoz azonos chemoradioterápiában részesült. A II. és III csoport betegei a neoadjuváns kezelés után restagingen esett át. A II. csoportban 23 (59%) beteg resection esett át (II.A csoport), míg 16 (41%) nem kerülhetett műtétre (II.B csoport). Az átlag túlélés az I.csoportban 13,7 hónap, a II.A csoportban 26 hónap, a II.B csoportba 6,1 hónap. A 2 éves túlélés 31%, 51% illetve 0% volt. A II.A csoportban a 23 beteg közül 2 esetben complet remissió volt észlelhető, és további 6 betegnél jelentős remossiót észleltek (35%), locoregionalis recidiva nem volt észlelhető egy betegnél sem. A III. csoportban az átlag túlélés 8 hónap volt, 1 betegnél észleltek 2 éves túlélés. A szerzők felhívják a figyelmet a beteg kiválasztás fontosságára. Megfelelő indikáció esetén a neoadjuvűns kezelés jeletősen befolyásolhatja a kezelés eredményességét. Neoadjuvant chemoradiotherapy for adenocarcinoma of the pancreas: analysis of histopathology and outcome. Sasson AR, Wetherington RW, Hoffman JP, Ross EA, Cooper H, Meropol NJ, Freedman G, Pingpank JF, Eisenberg BL. Int J Gastrointest Cancer. 2003;34(2-3):121-8 A szerzők a neoadjuvns kezelés patológiai hatását vizsgálták. A vizsgált periodusban ( ) 116 hasnyálmirigy daganat miatt műtéten átesett beteg szövettani eredményét eéemezték. Neoadjuváns kezelés 61 betegnél került alkalmazásra, 35 esetben 5-FU-MMC míg 26 esetben gemcitabin, valamint mind a 61 beteg 50,4 Gy sugárterápiát kapott. A vizsgálatban tumor specimenben talált fibrosis arányát vizsgálták a tumor sejtekhez képest. Az átlagos fibrosis arány 56% volt. A neoadjuváns kezelésen átesettek esetében 71%, a cask műtéti kezelésben részesültek esetében 38% (p=0.0001). Az átlagos fibrosis arány magasabb volt a node negative esetekben (p=0.0006), a negative tumorszél esetében (p=0.05). Az átlagos túlélés 23 hónap volt a neoadjuváns csoportban míg 16 hónap a cask műtéten átesett csoportban. Az átlag túlélés befolyásoló tényezők negative tumor szél (p=0.001), node nagativitás (p=0.03), neoadjuváns therápia (p=0.03). A vizsgálók szerint a neoadjuváns kezelés megnöveli a fibrosis arányát a daganatban, a nyirokcsomó mentes és negative tumor szélű betegeknél a fibrosis aránya magasabb. Ezek az értékek szignifikáns predictive tényezők a betegség túlélése szempontjából. Ezek alapján a neoadjuvans kezelés megnövel a hasnyálmirigy daganat miatt kezelt beteg túlélését. Phase I-II trial of twice-weekly gemcitabine and concomitant irradiation in patients undergoing pancreaticoduodenectomy with extended lymphadenectomy for locally advanced pancreatic cancer. Joensuu TK, Kiviluoto T, Karkkainen P, Vento P, Kivisaari L, Tenhunen M, Westberg R, Elomaa I. Int J Radiat Oncol Biol Phys Oct 1;60(2):

4 A szerzők neoadjuvans gemcitabin és sugártherápia hatékonyságát vizsgálták. Hetente 2x 20,50,100 mg/m2 gemcitabin adására került sor a naponta adott sugártherápiát megelőzően (50,4 Gy 28 fractióban). T1-T3 stadiumu, resecábilisnak véleményezett 34 hasnyálmirigy daganatos beteg került beválasztásra. A kezelés végén 28 beteg volt értékelhető (6 T1, 9T2,19T3). A mellékhatás elemzés alapján 50mg/m2 gemcitabine dozis volt alkalmazható. 21 beteg került műtétre (20 resectió, 1 palliativ). A vizsgálat időpontjában 13 beteg betegségmentes volt. Az medián túlélés 25 hónap, a 2 éves túlélés 55% volt. A szerzők szerint neoadjuvansan alkalmazot 50mg/m2 gemcitabin x2 hetente és 50,4 Gy sugárterápia 28 fractióban javíthatja a hasnyálmirigy daganatos betzegek túlélését. Neoadjuvant chemoradiation with tegafur in cancer of the pancreas: initial analysis of clinical tolerance and outcome. Calvo FA, Matute R, Garcia-Sabrido JL, Gomez-Espi M, Martinez NE, Lozano MA, Herranz R. Am J Clin Oncol Aug;27(4): A szerzők 15 előzetesen resecábilisnak véleményezett betegnél alkalmaztak neoadjuvánsan 1200 mg Tegafur és Gy sugártherápiát napon kersztül. A műtét során további Gy besugárzás történ. 9 betegnél (60%) történt resectiós műtét. 3 esetben teljes patológiai remissót észleltek, 7 esetben tumormentes resectiós szél volt észlelehtő. A resecált beteg medián túlélése 23 hónap, az inioperábilis betegek median túlélése 8 hónap volt. Az átlag túlélés a complet resection átesett betegeknél 28 hónap, 71% 3 éves túlélés melett. Complications of pancreaticoduodenectomy after neoadjuvant chemoradiation in patients with and without preoperative biliary drainage. Gerke H, White R, Byrne MF, Stiffier H, Mitchell RM, Hurwitz HI, Morse MA, Branch MS, Jowell PS, Czito B, Clary B, Pappas TN, Tyler DS, Baillie J. Dig Liver Dis Jun;36(6): A szerzők preoperativ biliaris drainage és neoadjuvans chemoradiotherápiában részesült beteg postoperativ szövödményeit vizsgálták. 184 hasnyálmirigy daganatos beteg részesült neoadjuvans chemoradioterápiában (5-FU). 16 betegnél sebészi epeuti drainage történt, ezek nem kerültek feldolgozásra, 119 betegnél történt endoscopios stent behelyezés, 18 betegnél precután stent került alkalmazásra, 31 betegnél nem történt nem történ bypass. A stent okozta komplicatiok miatt a betegek 15% került hospitalizácira. 72 beteg esett át sebészi beavatkozáson. A szerzők szerint a neoadjunvans chemoradiotherápán átesett beteg esetében nincs különbség a a cask műtéten illetve a műtét előtt biliaris bypass átesett betegek szövödmény arányán.

5 Chemotherápia előrehaladott daganatban Final results of a phase III trial of gemcitabine (G) versus PEFG regimen in stage IVA or metastatic pancreatic adenocarcinoma (PA). M. Reni, S. Cordio, A. Passardi, M. G. Panucci, P. Passoni, C. Oliani, G. Luppi, L. Galli, R. Nicoletti, E. Villa; S. Raffaele H. Scient. Inst, Milan, Italy; S. Luigi Currò H., Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 4010 A szerzők előrehaladott hasnyálmirigy rák kezelésési eredményességét értékelté randomizált fázis III vizsgálat során. A vizsgálatban Gemcitabin monoterápiát hasonlítottak össze Epirubicin, Cis-platin, 5-FU, Gemcitabin kombinációval. A kezelés során az I. csoportban 40 mg/m 2 Cisplatin és epirubicin adására került sor az 1.napon, 600 mg/m 2 Gemcitabin az 1.és 8.napon, valamint folyamatos infusion formájában 200 mg/m 2 /day 5-FU 1-28 napon, 4 hetes ciklusban. A II.csoportban Gemcitabin monoterápia történt 1000 mg/m 2 adagban napon szintén 28 napos ciklusban. 104 beteg került bevonásra, 99 került értékelésre. Az I.csoportban 57 beteg, mig a II.csoportban 47 beteg. A 4 hónapos progression mentes túlélés 60% vs 28%, 1 éves átlag túlélés 38% vs. 22% volt. Ez alapján a PEFG kombináció az első kezelés amely jobb eredmény mutat mint a Gemcitabin monotherápia. GemOx (gemcitabine + oxaliplatin) versus Gem (gemcitabine) in non resectable pancreatic adenocarcinoma: Final results of the GERCOR /GISCAD Intergroup Phase III. C. Louvet, R. Labianca, P. Hammel, G. Lledo, F. De Braud, T. Andre, M. Cantore, M. Ducreux, A. Zaniboni, A. De Gramont; Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 4008 A vizsgálatban Gemcitabin, Oxaliplatin kombináci került összehasonlításta a Gemcitabin monotherápiával előrehaladott hasnyálmirigy daganatban. A kezelés során az I.csoportban 2 hetente 1 g/m² Gemcitabin (10 mg/m²/mn) adására került so r az 1 napon, majd 100 mg/m² oxaliplatin adása történt a 2. napon. A II.csoportban a szokásos Gemcitabin monotherápia adása történt (1 g/m² hetente). 326 beteg került bevonásra, 13 beteg nem volt értékelhető, 157 beteg az I.csoportba, 156 beteg a II.csoportba. A RR 28,7% vs. 16,7% volt, a PFS 5,5 vs. 3,7 hónap volt, az életminőség javulás pedig 38,9% vs. 29,2% mutatkozott. Az átlag túlélés 9,0 vs. 7,1 hónap volt. Az eredmények szignifikáns javulást mutattak a válaszadási arány, a progression mentes túlélés és az életminőség terén, azonban az átlag túlélés javulása nem érte el a szignifikanciát. Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, Miller WH Jr, Jeffrey GM, Cisar LA, Morganti A, Orlando N, Gruia G, Miller LL.

6 J Clin Oncol Sep 15;22(18): A fázis III. vizsgálat során előrehaladott hasnyálmirigy daganatos betegek combinált chemotherápiáis eredményessége került értékelésre. Az I.csoportban 1,000 mg/m2 Gemcitabin és 100 mg/m2 irinotecan adására került sor hetente, 2 egymást követő héten, 3 hetes ciklusban. A II.csoportban Gemcitabin monotherápia a szokványos módon,. Az I. csoportba 173 beteg került, míg a II.csoportba 169 beteg bevonása történt. Az átlag túlélés 6,3 vs. 6,6 hónap volt, RR 16,1% vs.4,4% volt, a TTP 3,5 vs.3,0 hónap. Az eredmények a válaszadási arány javulását mutatták a irinotecan csoportban, azonban az túlélés tekintetében nem volt különbség a két csoport között. Front-line treatment of inoperable or metastatic pancreatic cancer with gemcitabine and capecitabine: an intergroup, multicenter, phase II study. Stathopoulos GP, Syrigos K, Polyzos A, Fountzilas G, Rigatos SK, Ziras N, Potamiannou A, Tsiakopoulos I, Androulakis N, Aravantinos G, Athanasiadis A, Papakotoulas P, Georgoulias V. Ann Oncol Feb;15(2): A vizsgálat értékelte a gemcitabi, Capecitabin kombinált kezelés eredményességét, előrehaladott hasnyálmirigy daganatban. 53 beteg kezelése került értékelésre. A kezelés során 1000 mg/m2 Gemcitabin adására került sor az 1. és 8. napon, míg 1300 mg/m2 Capacitabine adása történ naponta ( két adagra osztva) 1-14 napig, 3 hetes ciklusban. 18,9% PR, 42% SD, 28% PD volt észlelehtő. A válaszadás átlagos ideje 3 hónap, a TTP 6,5 hónap, míg az átlag túlélés 8 hónap volt. Az 1 éves túlélés 34,8% volt. A fájdalom mérséklődése 53%, testsúly növekedés 36% esetében volt észlelehtő. Az egyszerűen adagolható, a betegeknek kényelmes kezelési kombináció további értékelést igényel. Phase II study of cisplatin, gemcitabine and 5-fluorouracil in advanced pancreatic cancer. Novarino A, Chiappino I, Bertelli GF, Heouaine A, Ritorto G, Addeo A, Bellone G, Merlano M, Bertetto O. Ann Oncol Mar;15(3): A szerzők cisplatin, gemcitabine és 5-fluorouracil hármas kombináció eredményességét vizsgálták előrehaladott hasnyálmirigy daganat kezelésében. A kezelés során 20 mg/m2 cisplatin adására került sor és 36. napon, 1000 mg/m2 Gemcitabin adása történt és 36.napon és 200 mg/m2 folyamatos 5-FU infusion bejuttatása történt 1-42 nap során, 56 napos ciklusban. 34 beteg került ellátásra, 32 beteg volt értékelhető. 2 CR, 4 PR, 13 SD, 13PD volt észlelhető, a RR 19% volt. A PFS 4,7 hónap, az átlag túlélés 9,0 hónap volt. Az 1 éves túlélés 26% volt. A fájdalmat jelző beteg 40% számolt be a panaszok mérséklődéséről. A mellékhatások értékelése alapján (24% neutropenia,

7 21%thrombocytopenia, 9% anaemia 3% mucositis() a kezelés jól tolerálható. Az eredmények alapján további vizsgálatok javasolhatok a kombinációval. Másodvonal alkalmazott kezelés Combined irinotecan and oxaliplatin in patients with advanced pre-treated pancreatic cancer. Cantore M, Rabbi C, Fiorentini G, Oliani C, Zamagni D, Iacono C, Mambrini A, Del Freo A, Manni A. Oncology. 2004;67(2):93-7. A szerzők hasnyálmirigy daganatos beteg gemcitabine után másodvonalbeli kezelés eredményességét vizsgálták. A vizsgálat során 30 metasctaticus hasnyálmirigy daganat miatt gemcitabine kezelést követően progrediált betegnél alkalmaztak másodvonalban irinotecanoxaliplatin kezelést. A kezelés során 60mg/m2 oxaliplatin adására került sor 1.és 15. napon, illetve 60mg/m2 irinotecan adása történt napon 28 napos cyclusban. A kezelés értékelése túlélés, progressióig eltelt idő, válaszadás arány, Ca-19-9 és életminőség alapján történt. 6 betegnél (20%) életminőség javulást észleltek, 8 betegnél (26%) a Ca-19.9 érték legalább 50%-al csökkent. 3 betegnél (10%) PR, 7 betegnél ((23%) SD volt észlelhető. 2 betegnél (7%) a tumor csökkenés hatására műtétet végethettek. Az átlagos progressióig eltelt idő 4.1 hónap, túlélés 5,9 hónap volt. Az 1 éves túlélés 23,3% volt. Ez alapján a hasnyálmirigy rák másodvonalbeli kezelés reménytkeltő alternativává vált. Pilot study of celecoxib and infusional 5-fluorouracil as second-line treatment for advanced pancreatic carcinoma. Milella M, Gelibter A, Di Cosimo S, Bria E, Ruggeri EM, Carlini P, Malaguti P, Pellicciotta M, Terzoli E, Cognetti F. Cancer Jul 1;101(1): A vizsgálatban Gemcitabine kezelés után másodvonalban COX-2, 5-FU kombinált kezelés történt előrehaladott hasnyálmirigy daganatos betegeknél. A kezelés során napi 2x400mg celecoxib és 200 mg/m(2) 5-FU infusio adására került sor. 17 beteg kerül bevonásra. 4 betegnél gastrointestinalis szövödmény miatt meg kellett szakítani a kezelést. 2 PR, 2 SD volt észlelhető. A RR 12% volt, a CA 19.9 szint a betegek 1/3-nál mutatott csökkenést. Az átlagos TTP 8 hét és az átlag túlélés 15 hét volt. Új szerek a hasnyálmirigy daganat kezelésében Cetuximab, a monoclonal antibody targeting the epidermal growth factor receptor, in combination with gemcitabine for advanced pancreatic cancer: a multicenter phase II Trial. Xiong HQ, Rosenberg A, LoBuglio A, Schmidt W, Wolff RA, Deutsch J, Needle M, Abbruzzese JL.

8 J Clin Oncol Jul 1;22(13): A vizsgálat során a szerzők vizsgálták a Cetuximab- Gemcitabine hatékonyságát előrehaladott hasnyálmirigy rákban. A vizsgálatban cask EGFR positiv betegek kerülhettek bevonásra. A Cetuximab kezelés 400 mg/m(2) kezdő dózis után 7 héten keresztől heti 250 mg/m(2) dózisban történt. A Gemcitabin 1,000 mg/m(2) adagban szintén 7 hétig került adagolásra. Ezt követően 28 napos cyklusban az napon történt a kezelés. A szűrés során a betegek 95% volt EGFR positiv. 41 beteg került kezelésre. 5 beteg (12,2%) PR, 26 beteg (63,4%) SD. Az átlagos betegség mentes túlélés 3,8 hónap, az átlag túlélés 7,1 hónap volt. Az 1 éves progression mentes túlélés 12%, mig az 1 éves túlélés 31% volt. A mellékhatások közül neutropenia 39%, asthenia 22%, hasi fájdfalom 22%, trombocytopenia 17% volt. A kombináció biztató eredményeket mutat, de további vizsgálatokat igényel Bevacizumab (B) plus gemcitabine (G) in patient (pts) with advanced pancreatic cancer (PC): Updated results of a multi-center phase II trial. H. L. Kindler, G. Friberg, W. M. Stadler, D. A. Singh, G. Locker, S. Nattam, M. Kozloff, K. Kasza, E. E. Vokes Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 4009 A vizsgálat során Bevacizumab (Avastin) Gemcitabine kombináció adására került sor előrehaladott hasnyálmirigy daganatos betegeknél. A fázis II, multicentrikus vizsgálatban az Avastin 10 mg/kg adagban 1. és 15. napont történt 28 napos ciklusban. A Gemcitabine 1000 mg/m 2 adagban napon történt szintén 28napos ciklusban. 42 értékelhető beteg adatai alapján 21% PR, 45% SD. Az átlagos progressioig eltelt idő 5,8 hónap, az átlagos túlélés 9,0 hónap volt. A mellékhatások között neutropenia 33%; leukopenia 30%; thrombocytopenia 7%; thrombosis 12%; bél perforátió 5%; hypertonia, proteinuria, fejfájás 2-2% volt. A vizsgálat során a plazma VEGF szint nem mutatott összefüggést a hatékonysággal. Phase III results of exatecan (DX-8951f) versus gemcitabine (Gem) in chemotherapy-naïve patients with advanced pancreatic cancer (APC). P. Cheverton, H. Friess, C. Andras, T. Salek, C. Geddes, G. Bodoky, J. Valle, Y. Humblet; Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 4005 A szerzők Exatecan (topoisomerase-1 gátló) hatását hasonlították össze Gemcitabin monotherápiával, multicentrikus, fázis III. vizsgálatban előrehaladott hasnyálmirigy daganat kezelésében. Az Exatecan adására 0.5 mg/m 2 adagban 5 napon keresztül került sor 3 hetente, a Gemcitabine adása 1000 mg/m 2 adagban napon történt s 28 napos ciklusban. A vizsgálatba 339 beteg került bevonásra, 330 kezelésre (1-1 arányba). Az átlag túlélés 151 nap volt at Exatecan csoportban és 197 nap volt a Gemcitabin csoportban. A 6 hónapos túlélés 44,1% vs. 51,1% volt, a 12 hónapos túlélés 17,9% vs. 22,1% volt. A RR 0CR, 1PR, 75 SD; vs 3CR, 10PR, 78 SD volt. A TTP 85 nap vs 132 nap, súly csökkenés 69. vs 114. nap, fájdalom csillapító fogyasztás növekedés 69. nap vs 114. nap. A vizsgálat alapján gemcitabin monotherápia hatékonyabb mint az Exatecan alkalmazása.

9 A randomized phase III trial of DX-8951f (exatecan mesylate; DX) and gemcitabine (GEM) vs. gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer (APC). E. M. O Reilly, G. K. Abou-Alfa, R. Letourneau, W. G. Harker, M. Modiano, H. Hurwitz, N. S. Tchekmedyian, J. Ackerman, R. L. De Jager, S. G. Eckhardt; Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 4006 A szerzők Exatecan (topoisomerase-1 gátló) Gemcitabine kombináció (DX-G) hatását hasonlították össze Gemcitabin monotherápiával (G), multicentrikus, fázis III. vizsgálatban előrehaladott hasnyálmirigy daganat kezelésében.a DX-G karon DX adagolás 2.0mg/m2, a G adagolás 1,000mg/m2 az 1. és 8. napon 3 hetente. A G karon a gemzar 1,000mg/m2 adagban 7 hétig majd, napon 28 napos ciklusban történt. 349 beteg bevonására került sor 1-1 arányban. Az átlag túlélés 6,7 hónap volt a DX karon és 6,2 hónap a G karon. A TTP 3,7 vs. 3,8 hónap volt, a RR 8,2% vs. 6,3% volt. A fájdalom fokozódása és a testsúly csökkenés tekintetében a DX kar előnyösebbnek mutatkozott. Az eredmények alapján 1.vonalban változatlanul a Gemzar kezelés tekinthető a standard ellátásának. A randomized phase III study comparing gemcitabine + pemetrexed versus gemcitabine in patients with locally advanced and metastatic pancreas cancer. D. A. Richards, H. L. Kindler, H. Oettle, R. Ramanathan, J.-L. Van Laethem, M. Peeters, M. Fuchs, W. John, M. Arning, D. Von Hoff; Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 4007 A szerzők Alimta (antifolat) Gemcitabine kombináció (A-G) hatását hasonlították össze Gemcitabin monotherápiával (G), multicentrikus, fázis III. vizsgálatban előrehaladott hasnyálmirigy daganat kezelésében. A vizsgálatban az A-G karon 1250 mg/m 2 Gemzar adására került sor az 1. és 8. napon valamint 500 mg/m 2 Alimta adására került sor 8. napon 3 hetes ciklusban. A G karon 1000 mg/m 2 Gemzar adása törént a napon 4 hetente. 565 beteg került bevonásra 1-1 arányban. A RR 18,3% vs. 9,1%(p=0.006), a TTP 5,2 hónap vs. 3,6 hónap (p=0.042). Az átlag túlélés 6,2 vs. 6,3 hónap volt, az 1 éves túlélés 21.4% vs.

10 20.1% volt és nem muatatott különbséget. Az eredmények alapján a kombinált kezelés hatására a válaszadás arány és a progresszióig eltelt idő javult, azonban mivel a túlélésben nem mutatkozott különbség a standard kezelésnek továbbra is a Gemcitabin kezelés tekinthető. Phase III trial of gemcitabine plus tipifarnib compared with gemcitabine plus placebo in advanced pancreatic cancer. Van Cutsem E, van de Velde H, Karasek P, Oettle H, Vervenne WL, Szawlowski A, Schoffski P, Post S, Verslype C, Neumann H, Safran H, Humblet Y, Perez Ruixo J, Ma Y, Von Hoff D. J Clin Oncol Apr 15;22(8): A vizsgálat célja előrehaladott hasnyálmirigy rák kezelésében a Gemcitabin kezelés Zarnestra (farnesyl transferáz gátló) terápiával való kiegészítésének vizsgálata. A kezelés során Gemcitabin, Zarnesta kombináció és Gemcitabin, placebo kombináció eserdményességének összehasonlítása. A Zarnesta napi 2x200mg adagban került beadásra, míg a Gemcitabin kezelés a szokásos módon történt. 688 beteg került bevonásra. Az átlag túlélés 193 vs. 182 nap volt, a 6 hónapos túlélés 53% vs. 49% és az 1 éves túlélés 27% vs. 24% volt. Az átlag progression mentes túlélés 112 vs. 109 nap volt. A mellékhatás okozta halálozás 10 vs. 7 eset volt. Az eredmény alapján a jelentősen toxicus kezelés nem mutatott túlélésben javulást, ezért a Gemcitabin kezelést tekinthető továbbra is a standard kezelésnek. Intraarteriális chemotherápia Marginal effects of regional intra-arterial chemotherapy as an alternative treatment option in advanced pancreatic carcinoma. Meyer F, Grote R, Lippert H, Ridwelski K. Langenbecks Arch Surg Feb;389(1):32-9. A vizsgálat során 22 helyileg előrehaladott hasnyálmirigy daganatos beteg intraarteriális kezelését értékelték. Az I.csoportban (12 beteg) ia. ADM chemoembolisatio történt folyamatos 24 órás iv. 5-FU adagolás mellett. A II.csoportban (10beteg) 5 napos 5-FU, Novantron, DDP chemoperfusio történt. A kezelés mindkét csoportban 28 naponta ismétlődött. A válaszadási arány 2 havonta CT vizsgálat segítségével került értékelésre. Az I.csoportban 1 CR, 1 PR volt észlelhető (16,6% RR), 2 további betegnél SD, míg 8 betegnél PR. Az átlag túlélés 3 hónap, 1 éves túlélés 33,3%. A II.csoportban szintén 1 CR, 1 PR volt észlelhető (20% RR), 3 további betegnél SD, míg 5 betegnél PR. Az átlag túlélés 7 hónap, 1 éves túlélés 20%. A két csoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség a túlélésben. A standard systemás gemcitabin monotherápia esetén az átlag túlélés 9 hónapnak bizonyult. A szerzők az eredmények alapján hasnyálmirigy daganat esetén nem ajánlják az intraarteriális kezelés használatát.

11 Hepatic arterial infusion of 5-fluorouracil and extrabeam radiotherapy for liver metastases from pancreatic carcinoma. Ishii H, Furuse J, Nagase M, Yoshino M, Kawashima M, Satake M, Ogino T, Ikeda H. Hepatogastroenterology Jul-Aug;51(58): A vizsgálat során 17 előrehaladott hasnyálmirigy daganat miatt kezelt beteg eredményeit értékelték. A kezelés során 6 héten át az art. hepaticán keresztül 5 órán át 1000mg/m2 5-FU adására került sor hetente, míg naponta radioterápia történt (50Gy; 2Gy/nap). Ezt követően a chemotherápia progressióig folytatódott. Átlagosan 13 cylus chemotherápia adására került sor. A betegek 41% PR, 53% SD. Az átlag túlélés 4.5 hónap, míg az 1 éves túlélés 11.8% volt. A kezelés a magas válaszadási arány ellenére, a túlélés tekintetében szerény eredményeket mutatott. Advanced pancreatic carcinoma showing a complete response to arterial infusion chemotherapy. Homma H, Akiyama T, Mezawa S, Doi T, Takanashi K, Machida T, Murakami K, Katsuki S, Sato T, Hirata K. Int J Clin Oncol Jun;9(3): Az esetismertetésben a pancreas test-farok határán elhelyezkedő, májmetasztazis adó hasnyálmirigy daganat miatt kezelt betegről számolnak be a szerzők. A beavatkozás során art.gastrica s. és a lép részleges embolizatiója után az art. splenicán és az art. hepatican keresztül gemcitabin, 5-FU adására került sor. A szerzők szerint komplet remissiót értek el a beavatkozás után. Hepatic arterial infusion therapy for pancreatic cancer Miura Y, Ueda M, Kunihiro O, Kubota T, Endo I, Sekido H, Togo S, Shimada H. Gan To Kagaku Ryoho Feb;31(2): A japán nyelvű közleményben (az abstract alapján) 112 pancreas daganatos beteg intraarteriális chemoterápiáját értékelik. 42 betegnél resectiós műtét történt, míg 75 betegnél csak chemotherápia adása volt lehetsége. Resectióüs műtétet követően az adjuvánsa alkalmazott intraarteriális chemotherápia (5-FU) eredményessége bizonytalan volt. Az inoperábilis esetekben a profilaktikusan alkalmazott kezelés eredménytelen volt, de a meglévő májmetasztazisok esetén túlélést növelő hatást véleményeztek a szezők. Role of positron emission tomography with 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose in evaluating the effects of arterial infusion chemotherapy and radiotherapy on pancreatic cancer. Yoshioka M, Sato T, Furuya T, Shibata S, Andoh H, Asanuma Y, Hatazawa J, Shimosegawa E, Koyama K, Yamamoto Y. J Gastroenterol Jan;39(1):50-5.

12 A közleményben 10 előrehaladott hasnyálmirigy rák miatt folyamatos intraarteriális chemotherápiában (5-FU) és radiotherápiában részesült beteg kezelési hatékonyságát vizsgálták a szerzők. Megállapítják, hogy az intraarteriálisan adott chemoterápia hatékonysága PET segítségével azonnal mérhető, míg CT segítségével ez gyakran csak két hónap után észlelhető. Endocrin tumor kezelése The doxorubicin-streptozotocin combination for the treatment of advanced well-differentiated pancreatic endocrine carcinoma; a judicious option? Delaunoit T, Ducreux M, Boige V, Dromain C, Sabourin JC, Duvillard P, Schlumberger M, de Baere T, Rougier P, Ruffie P, Elias D, Lasser P, Baudin E. Eur J Cancer Mar;40(4): A szerzők a doxorubicin-streptozotcin kezelés hatékonyságát vizsgálták endocrine pancreas tumorok esetében. Tekintetettel a tumorok ritka előfordulására csak kevés adat áll rendelkezésre. A közleményben 5 év alatt kezelt 45 pancreas endocrine tumor miatt kezelt beteg eredményeit értékelték. A válaszadási arány 36% volt. 16 betegnél volt PR észlelhető, melynek átlagos időtartama 19,7 hónap volt. A 2 éves túlélés 50,2%, a 3 éves túlélés 24,4% volt. A vizsgálat szerint más megelőző chemotherápia szignifikánsa rontotta a túlélés idötartamát. A szerzők az endocrine pancreas tumor kezelésének elsővonalbeli terápiájaként doxorubicin-streptozotcin kombinációt javasolnak. Chemoradiotherápia A randomized multicenter trial comparing resection and radiochemotherapy for resectable locally invasive pancreatic cancer. Imamura M, Doi R, Imaizumi T, Funakoshi A, Wakasugi H, Sunamura M, Ogata Y, Hishinuma S, Asano T, Aikou T, Hosotani R, Maetani S. Surgery Nov;136(5): A szerzők localisan előrehaladott hasnyálmirigy rákban kívánták összehasonlítani a resection és a radiochemotherápia eredményességét. A multicentrisu randomizált vizsgálatban a csak sebészi beavatkozás illetve a csak chemoradiotherápia eredményességének összehasonlító vizsgálata történt. A vizsgálatban localisan előrehaladott, de az arteria mesenterica superiort és az arteria hepaticát el nem érő daganatokat vonta be. Laparotomia során került sor a randomizáciora, az I. csoportban resectiós műtét történ, míg a II. csoportban csak chemoradiotherápiát (200 mg/m(2)/nap 5-fluorouracil és 5040 cgy radiotherapia) alkalmaztak. Az I. csoportba 20 beteg, míg a II. csoportba 22 beteg került bevonásra. Az 1 éves túlélés az I. csoportban 62%, míg a II. csoportban 32% volt (p=0.05), az átlag túlélés 17 vs 11 hónap volt (p<0.03). Az életminőség vizsgálata viszont a chemoradiotherápia esetében jobbnak bizonyult (hasmenés). A szerzők az 5-Fu tartalmú chemoradiotherápiánal eredményesebbnek tartják a sebészi beavatkozást.

13 Effect of chemoradiotherapy with gemcitabine and Cisplatin on locoregional control in patients with primary inoperable pancreatic cancer. Wilkowski R, Thoma M, Schauer R, Wagner A, Heinemann V. World J Surg Oct;28(10): Helyileg előrehaladott, inoperábilis, hasnyálmirigy daganatos betegek Gemcitabin-Cisplatin kezelését kiegészítő radiotherápia eredményességét vizsgálták a szerzők. 47 beteg került bevonásra. A kezelés során 300 mg/m(2) Gemcitabin és 30 mg/m(2) cisplatin adása történt és 29. napon; Gy sugártherápia mellett ( Gy/fractiókba hetente 5x). A chemoradiotherápia után 1000 mg/m(2) Gemcitabin és 50 mg/m(2) cisplatin adása történt 1.és 15. napon 4 hetes ciklusban. Az átlagos válaszadási arány 68% volt, 19% CR, 49% PR. A kezelést követően 20 betegnél vált lehetővé resectiós műtét. Az utánkövetés időszakában (25,7 hónap), 23 betegnél jelentkezett távoli metasztazis, míg cask 4 betegnél helyi recidiva. Az átlag túlélés 10,7 hónap, míg az R0 resection átesett betegeknél 24,2 hónap. Concurrent chemoradiotherapy with gemcitabine and cisplatin after incomplete (R1) resection of locally advanced pancreatic carcinoma. Wilkowski R, Thoma M, Duhmke E, Rau HG, Heinemann V. Int J Radiat Oncol Biol Phys Mar 1;58(3): Hasnyálmirigy daganatos betegek incomplet R1 resectiója után alkalmazott Gemcitabin- Cisplatin kezelését kiegészítő radiotherápia eredményességét vizsgálták a szerzők. A kezelés során 300 mg/m(2) Gemcitabin és 30 mg/m(2) cisplatin adása történt és 29. napon; Gy sugártherápia mellett ( Gy/fractiókba hetente 5x). A chemoradiotherápia után 1000 mg/m(2) Gemcitabin és 50 mg/m(2) cisplatin adása történt 1.és 15. napon 4 hetes ciklusban. 30 beteg került értékelésre. A PFS 10,6 hónap, az átlag túlélés pedig 22,8 hónap volt. Az 1,2 és 3 éves túlélés 81%, 43%, and 26% volt. Fájdalom Effect of neurolytic celiac plexus block on pain relief, quality of life, and survival in patients with unresectable pancreatic cancer: a randomized ontrolled trial. Wong GY, Schroeder DR, Carns PE, Wilson JL, Martin DP, Kinney MO, Mantilla CB, Warner DO. JAMA Mar 3;291(9): A hasnyálmirigy daganat ellátásában döntő jelentőségű a fájdalomcsillapítás optimális biztosítása a beteg életminősége javítása céljából. A Mayo Klinika kettős vak randomizált vizsgálatában 4 év alatt 100 előrehaladott, inoperábilis hasnyálmirigy daganatos beteg került

14 bevonásra, a fájdalmak jelenkezését követően. A betegeket legalább 1 évig vagy halálig követték. A betegek vagy ganglion celiacum blokádban (I.csoport), vagy szisztemás fájdalomcsillapító adásban (II.csoport) részesültek (pacebo blokád). Mindkét csoport kaphatott kiegészítő opioid kezelést. A kiindulási fájdalom érték 4,4 volt az I.csoportban, mig 4,1 volt a II. csoportban. 1 héttel a kezelés megkezdése után az I. csoportban a fájdalom mértéke jobben csökkent mint a II.csoportban. Ugyanakkor opioid felhasználás, mellékhatás arány és életminőség teiktetében nem volt különbség. Az első 6 hétben fájdalomról az I.csoportban 14%, míg a II.csoportban 40% számolt be. 1 év után az I.csoportban 16%, mig a II.csoportban 6% élt, de ez nem volt szignifikáns különbség. A szerzők szerint a fájdalom csillapítására hasnyálmirigy daganatos betegeknél a ganglion blockád alkalmasabb mint a szisztemás kezelés, azonban az életminőség és a túlélés ideje nem különbözik a két csoportban. Prognostikai faktorok Clinical analysis of 2340 cases of pancreatic cancer Zhang QH, Ni QX; Coordination Group of The Committee on Pancreatic Cancer. Zhonghua Yi Xue Za Zhi Feb 2;84(3): A Kinai Rákellenes Egyesület Hasnyálmirigy Daganat Társasága 1990 és 2000 között kérdőíves módzserrel vizsgálta a hasnyálmirigy rák gyógyíthatóságának szempontjait. A vizsgálatba 14 kórház 2340 hasnyálmirigy daganatos beteget vonták be. A vizsgálatba csak azok a beteget kerültek akiknél megfelelő klinikai és patológiai kivizsgálás történt. A vizsgálat alapján a gyógyíthatóság szepmpotjából prognosztikai tényező a kor, a foglalkozás, a betegség időtartama, a daganat elhelyezkedése, a műtét típusa, a popstoperativ pancreas fistula jelenléte, máj metastasis a műtét időpontjában, a chemotherápia, a TNM status, immuntherápia, a májmetastasis és az art. mesenterica érintettség. A 70 év alatti kor, a radicális műtét, at alkalmazott chemotherápia javították a túlélést. A betegek 93%-a 40 évesnél idősebb volt. Az eredmények alapján pancreaqs fej resection után az átlag túlélés 17 hónap, az 1 éves túlélés 54,36%, a 3 éves túlélés 13,47%, az 5 éves túlélés 8,47% volt. A szerzők a 40 évnél idősebb population szűrését javasolják, míg a betegek kombinált műtéti és gyógyszeres kezelését tartják szükségesnek. Palliative treatment of advanced pancreatic carcinoma in community-based oncology group practices. Koeppler H, Duru M, Grundheber M, Heymanns J, Jacobs G, Pandorf A, Rendenbach B, Schimke J, Weide R. J Support Oncol Mar-Apr;2(2): A vizsgálat során négy ambuláns onkológiai rendelőben vizsgálták a hasnyálmirigy daganatban szenvedő betegek kezelési eredményeit. A retrospective vizsgálatban 127 beteg kezelési eredményeit értékelték. 94 beteg (74%) részesült chemotherápiában, 33 beteg (26%) csak palliativ kezelés kapott. A chemotherápiában részesülő beteg átlag túlélése 42 hét volt, míg a palliative ellátásban részesülők 21 hetet éltek. A fájdalomcsillapító igény a

15 chemotherapies csoportben 25%-al csökkent, míg a palliative csoportban nem észleltek csökkenést. Az eredmények alapján az onkológiai rendelőkben kezelt betegeknél is javasolják a rutinszerő chemotherápia alkalmazását. Utánkövetés Is reporting of recurrence data important in pancreatic cancer? Meyers MO, Meszoely IM, Hoffman JP, Watson JC, Ross E, Eisenberg BL. Ann Surg Oncol Mar;11(3): A szerzők megállapítják, hogy a hasnyálmirigy rák kezelésében alapvető változások következtek be az elmúlt években. Közleményükben azt vizsgálják, hogyan befolyásolja a műtéti utánkövetés alpján felfedezett recidiva a beteg sorsát. Arra kerestek választ, hogy recidiva észlelése esetén alkalmazott gyógyítás befolyásolja e a beteg túlélését, vagyis van e értelme az ellenőrző vizsgálatnak. 70 beteg sorsát értékelték akiknél műtét után recidiva került igazolásra. Az I.csoportba (45 beteg) chemotherápiában részesülő betegek kerültek, a II.csoportba (9 beteg) a cask utánkövetésben részesülő betegk kerültek, míg a III.csoportba (16 beteg) a rossz általános állapot miatt nem kezelhető betegeket osztották. Az átlag túlélés 26, 18 és 14,5 hónap volt a három csoportba(p= ), a recidiva észlelése után 10,6, és 1 hónap volt a túlélés(p=0.0001). A vizsgálat alapján egyértelműen igazolódott a műtéten átesett betege szoros ellenőrzésének szükségessége és az alkalmazott gyógyszeres kezelés hatékonysága. Role of F18-FDG PET for monitoring of radiochemotherapy -- estimation of detectable number of tumour cells. Ruf J, Amthauer H, Oettle H, Steinmuller T, Plotkin M, Pelzer U, Scholman HJ, Felix R, Wust P. Onkologie Jun;27(3): A szerzők felhívják a figyelmet, hogy sikeres chemotherápiát követően műtéti elbíráláshoz a PET vizsgálat biztonságosabb mint a CT vagy MR vizsgálat.

16 Irodalom Adjuváns kezelés Adjuvant therapy in pancreatic cancer: Phase I trial of radiation dose escalation with concurrent full-dose gemcitabine. Allen AM, Zalupski MM, Robertson JM, Eckhauser FE, Simone D, Brown D, Hejna G, Normolle D, Lawrence TS, McGinn CJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys Aug 1;59(5): Clinical overview: adjuvant therapy of gastrointestinal cancer. Macdonald JS. Cancer Chemother Pharmacol Aug 7; Conclusions from the European Study Group for Pancreatic Cancer adjuvant trial of chemoradiotherapy and chemotherapy for pancreatic cancer. Ghaneh P, Neoptolemos JP. Surg Oncol Clin N Am Oct;13(4):567-87, vii-viii. Role of postoperative adjuvant chemotherapy with gemcitabine for pancreatic cancer: feasibility and anti-tumor effect Kurosaki I, Tsuchiya Y, Shimizu T, Hatakeyama K. Gan To Kagaku Ryoho Aug;31(8): Adjuvant radiochemotherapy for pancreatic cancer--why we might need it even more. Fleckenstein J, Rube C. Front Radiat Ther Oncol. 2004;38:82-6. Adjuvant radiochemotherapy in pancreatic cancer: contra. Henne-Bruns D, Staib L. Front Radiat Ther Oncol. 2004;38: Phase I study of a MUC1 vaccine composed of different doses of MUC1 peptide with SB- AS2 adjuvant in resected and locally advanced pancreatic cancer. Ramanathan RK, Lee KM, McKolanis J, Hitbold E, Schraut W, Moser AJ, Warnick E, Whiteside T, Osborne J, Kim H, Day R, Troetschel M, Finn OJ. Cancer Immunol Immunother Sep 14; The evolving role of postoperative adjuvant radiation therapy for pancreatic cancer. Garofalo MC, Kwok Y, Regine WF. Surg Oncol Clin N Am Oct;13(4): , viii. Adjuvant therapy in pancreatic cancer: Phase I trial of radiation dose escalation with concurrent full-dose gemcitabine. Allen AM, Zalupski MM, Robertson JM, Eckhauser FE, Simone D, Brown D, Hejna G, Normolle D, Lawrence TS, McGinn CJ.

17 Int J Radiat Oncol Biol Phys Aug 1;59(5): Adjuvant radiochemotherapy for pancreatic cancer--why we might need it even more. Fleckenstein J, Rube C. Front Radiat Ther Oncol. 2004;38:82-6. Adjuvant radiochemotherapy in pancreatic cancer: contra. Henne-Bruns D, Staib L. Front Radiat Ther Oncol. 2004;38: Adjuvant therapy for pancreatic cancer: current status and future directions. Xiong HQ, Abbruzzese JL. Surg Oncol Clin N Am Oct;13(4):737-49, xi. The evolution of adjuvant and neoadjuvant chemotherapy and radiation for advanced pancreatic cancer: from 5-fluorouracil to GTX. Fogelman DR, Chen J, Chabot JA, Allendorf JD, Schrope BA, Ennis RD, Schreibman SM, Fine RL. Surg Oncol Clin N Am Oct;13(4):711-35, x. Survival efficacy of adjuvant cytosine-analogue CS-682 in a fluorescent orthotopic model of human pancreatic cancer. Katz MH, Bouvet M, Takimoto S, Spivack D, Moossa AR, Hoffman RM. Cancer Res Mar 1;64(5): Terminally modified oligodeoxynucleotides directed against p53 in an orthotopic xenograft model: a novel adjuvant treatment strategy for pancreatic ductal carcinoma. Tepel J, Kruse ML, March C, Fiedler A, Kapischke M, Ketterer T, Sipos B, Kremer B, Kalthoff H. Pancreas Jan;28(1):1-12. Neoadjuvans kezelés Neoadjuvant therapy for resectable pancreatic cancer. Raut CP, Evans DB, Crane CH, Pisters PW, Wolff RA. Surg Oncol Clin N Am Oct;13(4):639-61, ix. Review. Neoadjuvant therapy for pancreatic cancer: the Duke experience. White RR, Tyler DS. Surg Oncol Clin N Am Oct;13(4):675-84, ix-x. Review.

18 Neoadjuvant induction chemotherapy followed by chemoradiation: a phase I trial of gemcitabine, cisplatin, and 5-fluorouracil for advanced pancreatic/gastrointestinal malignancies. Staley CA, Harris WB, Landry J, Small W, Kooby D, Gillespie TW, Meyers M, Bhalla KN. Surg Oncol Clin N Am Oct;13(4): , x. The evolution of adjuvant and neoadjuvant chemotherapy and radiation for advanced pancreatic cancer: from 5-fluorouracil to GTX. Fogelman DR, Chen J, Chabot JA, Allendorf JD, Schrope BA, Ennis RD, Schreibman SM, Fine RL. Surg Oncol Clin N Am Oct;13(4):711-35, x. Review. Assessment of pathologic response after preoperative chemoradiotherapy and surgery in pancreatic adenocarcinoma. Moutardier V, Magnin V, Turrini O, Viret F, Hennekinne-Mucci S, Goncalves A,Pesenti C, Guiramand J, Lelong B, Giovannini M, Monges G, Houvenaeghel G, Delpero JR. Int J Radiat Oncol Biol Phys Oct 1;60(2): Neoadjuvant induction chemotherapy followed by chemoradiation: a phase I trial of gemcitabine, cisplatin, and 5-fluorouracil for advanced pancreatic/gastrointestinal malignancies. Staley CA, Harris WB, Landry J, Small W, Kooby D, Gillespie TW, Meyers M, Bhalla KN. Surg Oncol Clin N Am Oct;13(4): , x. Complete pathologic responses to preoperative chemoradiation in two patients with adenocarcinoma of the pancreas. Magnin V, Viret F, Moutardier V, Lelong B, Giovannini M, Monges G, Delpero JR. Pancreas Jan;28(1): Adjuvant chemotherapy for unresectable locally advanced pancreatic cancer in light of its characteristics Taoka H, Hirano H, Mitsui Y, Umino W, Nobuoka Y, Yamashita M, Tanigawa K, Yoshimine S, Imai T, Kadowaki S, Miyashita K, Ikuma H, Nakamura T, Murata T. Gan To Kagaku Ryoho Sep;31(9): Chemotherápia előrehaladott daganatban Phase II study of gemcitabine combined with uracil-tegafur in metastatic pancreatic cancer. Lee J, Park JO, Kim WS, Lee SI, Song SY, Lim do H, Choi SH, Heo JS, Lee KT, Lee JK, Kim K, Jung CW, Im YH, Lee MH, Kang WK, Park K. Oncology. 2004;66(1):32-7. Randomized phase II study evaluating oxaliplatin alone, oxaliplatin combined

19 with infusional 5-FU, and infusional 5-FU alone in advanced pancreatic carcinoma patients. Ducreux M, Mitry E, Ould-Kaci M, Boige V, Seitz JF, Bugat R, Breau JL, Bouche O, Etienne PL, Tigaud JM, Morvan F, Cvitkovic E, Rougier P. Ann Oncol Mar;15(3): Weekly high-dose 5-fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic carcinoma: a phase II study of the EORTC GastroIntestinal Tract Cancer Cooperative Group. Van Rijswijk RE, Jeziorski K, Wagener DJ, Van Laethem JL, Reuse S, Baron B, Wils J; EORTC GastroIntestinal Tract Cancer Cooperative Group. Eur J Cancer Sep;40(14): Gemcitabine and mitomycin C in advanced pancreatic cancer: a single-institution experience. Tuinmann G, Hegewisch-Becker S, Zschaber R, Kehr A, Schulz J, Hossfeld DK. Anticancer Drugs Jul;15(6):575-9 Potent chemopreventive agents against pancreatic cancer. Nishikawa A, Furukawa F, Lee IS, Tanaka T, Hirose M. Curr Cancer Drug Targets Jun;4(4): A phase II trial of FUdR in patients with advanced pancreatic cancer. Ardalan B, Lima M. J Cancer Res Clin Oncol Jul 29; Phase II study of gemcitabine in combination with docetaxel in patients with advanced pancreatic carcinoma (E1298). A trial of the eastern cooperative oncology group. Shepard RC, Levy DE, Berlin JD, Stuart K, Harris JE, Aviles V, Thomas JP, Benson AB 3rd. Oncology. 2004;66(4): Hypoxia increases resistance of human pancreatic cancer cells to apoptosis induced by gemcitabine. Yokoi K, Fidler IJ. Clin Cancer Res Apr 1;10(7): Role of progastrins and gastrins and their receptors in GI and pancreatic cancers: targets for treatment. Rengifo-Cam W, Singh P. Curr Pharm Des. 2004;10(19):

20 Phase I study of gemcitabine (GEM) and UFT combination chemotherapy for unresectable/recurrent pancreatic cancer Nakamori S, Tujie M, Takahashi Y, Maruhashi S, Miyamoto A, Nagano H, Dono K, Umeshita K, Sakon M, Monden M. Gan To Kagaku Ryoho Jan;31(1):51-4. Resistance of pancreatic cancer to gemcitabine treatment is dependent on mitochondria-mediated apoptosis. Schniewind B, Christgen M, Kurdow R, Haye S, Kremer B, Kalthoff H, Ungefroren H. Int J Cancer Mar 20;109(2): The proteasome inhibitor bortezomib enhances the activity of docetaxel in orthotopic human pancreatic tumor xenografts. Nawrocki ST, Sweeney-Gotsch B, Takamori R, McConkey DJ. Mol Cancer Ther Jan;3(1): Mouse models of pancreatic cancer: the fur is finally flying! Leach SD. Cancer Cell Jan;5(1):7-11. Antitumor efficacy of intermittent treatment schedules with the rapamycin derivative RAD001 correlates with prolonged inactivation of ribosomal protein S6 kinase 1 in peripheral blood mononuclear cells. Boulay A, Zumstein-Mecker S, Stephan C, Beuvink I, Zilbermann F, Haller R, Tobler S, Heusser C, O'Reilly T, Stolz B, Marti A, Thomas G, Lane HA. Cancer Res Jan 1;64(1): EUS-guided photodynamic therapy of the pancreas: a pilot study. Chan HH, Nishioka NS, Mino M, Lauwers GY, Puricelli WP, Collier KN, Brugge WR. Gastrointest Endosc Jan;59(1):95-9. An optimal dosing schedule for a novel combination antimetabolite, TAS-102, based on its intracellular metabolism and its incorporation into DNA. Emura T, Nakagawa F, Fujioka A, Ohshimo H, Yokogawa T, Okabe H, Kitazato K. Int J Mol Med Feb;13(2): Thymidine kinase and thymidine phosphorylase level as the main predictive parameter for sensitivity to TAS-102 in a mouse model. Emura T, Nakagawa F, Fujioka A, Ohshimo H, Kitazato K. Oncol Rep Feb;11(2): Tumor-stroma interaction of human pancreatic cancer: acquired resistance to anticancer drugs and proliferation regulation is dependent on extracellular matrix proteins. Miyamoto H, Murakami T, Tsuchida K, Sugino H, Miyake H, Tashiro S. Pancreas Jan;28(1): Inhibition of pancreatic adenocarcinoma cellular invasiveness by blebbistatin: a

21 novel myosin II inhibitor. Duxbury MS, Ashley SW, Whang EE. Biochem Biophys Res Commun Jan 23;313(4): The betaii isotype of tubulin is present in the cell nuclei of a variety of cancers. Yeh IT, Luduena RF. Cell Motil Cytoskeleton Feb;57(2): Phase I trial using a time-to-event continual reassessment strategy for dose escalation of cisplatin combined with gemcitabine and radiation therapy in pancreatic cancer. Muler JH, McGinn CJ, Normolle D, Lawrence T, Brown D, Hejna G, Zalupski MM. J Clin Oncol Jan 15;22(2): Epub 2003 Dec 09. RNA interference targeting the M2 subunit of ribonucleotide reductase enhances pancreatic adenocarcinoma chemosensitivity to gemcitabine. Duxbury MS, Ito H, Zinner MJ, Ashley SW, Whang EE. Oncogene Feb 26;23(8): First clinical experience using a 'pathotropic' injectable retroviral vector (Rexin-G) as intervention for stage IV pancreatic cancer. Gordon EM, Cornelio GH, Lorenzo CC 3rd, Levy JP, Reed RA, Liu L, Hall FL. Int J Oncol Jan;24(1): A case of unresectable pancreatic cancer showing tumor dormancy treated with gemcitabine Egawa T, Nagashima A, Kitano M, Doi M, Hayashi S, Yoshii H. Gan To Kagaku Ryoho Oct;31(11): Synergistic interaction between sphingomyelin and gemcitabine potentiates ceramide-mediated apoptosis in pancreatic cancer. Modrak DE, Cardillo TM, Newsome GA, Goldenberg DM, Gold DV. Cancer Res Nov 15;64(22): Researchers optimistic about targeted drugs for pancreatic cancer. McBride G. J Natl Cancer Inst Nov 3;96(21): Evaluation of antimitotic activity of Rotula aquatica (Lour): a traditional herb used in treatment of cancer. Patil S, Narayanan S, Eibl G, Jolly CI. Indian J Exp Biol Sep;42(9): Radiochemotherapy in unresectable pancreatic cancer. Hocht S, Wiegel T, Siegmann A, Hinkelbein W. Front Radiat Ther Oncol. 2004;38:87-93.

22 Economic evaluation of gemcitabine in the treatment of pancreatic cancer in the UK. How important is quality of life? Bansback N, Ward S, Karnon J. Eur J Health Econ Jun;5(2): A case report of metastatic pancreatic cancer that responded remarkably to the combination of thalidomide, celecoxib and irinotecan Hada M, Mizutari K. Gan To Kagaku Ryoho Sep;31(9): Clinical study of gemcitabine therapy for recurrent or metastatic pancreatic cancer Moriwaki T, Hyodo I, Nishina T, Nasu J, Hidaka S, Kajiwara T, Tsuzuki T, Hirao K, Tsubouchi E, Yamauchi Y, Hirasaki S, Masumoto T, Tanada M. Gan To Kagaku Ryoho Sep;31(9): Intravenous vitamin C as a chemotherapy agent: a report on clinical cases. Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, Gonzalez MJ,Mora EM, Miranda-Massari JR, Rosario N, Rivera A. P R Health Sci J Jun;23(2): Clinical trials referral resource. Current phase II and phase III clinical trials for pancreatic cancer. Mooney MM, Schoenfeldt M. Oncology (Huntingt) Jul;18(8):1008, , Modern management of pancreatic carcinoma. Goldstein D, Carroll S, Apte M, Keogh G. Intern Med J Aug;34(8): New approaches for pancreatic cancer in Japan. Okusaka T, Matsumura Y, Aoki K. Cancer Chemother Pharmacol Aug 14; Gemcitabine combined with infusional 5-fluorouracil and high-dose leucovorin for the treatment of advanced carcinoma of the pancreas. Oztop I, Yilmaz U, Yavuzsen T, Yaren A, Tarhan O, Sagol O, Coker A, Alakavuklar M. Chemotherapy Jun;50(3): fluorouracil-based chemoradiation in unresectable pancreatic carcinoma: Phase I-II dose-escalation study. Morganti AG, Valentini V, Macchia G, Mattiucci GC, Costamagna G, Deodato F, Smaniotto D, Luzi S, Balducci M, Barbi S, Perri V, Trodella L, Cellini N. Int J Radiat Oncol Biol Phys Aug 1;59(5): Gemcitabine and continuous infusion of 5-fluorouracil in locally advanced and metastatic pancreatic cancer: a phase I-II study. Oliani C, Padovani M, Manno P, Barana D, Falconi M, Bassi C, Cavallini G, Pederzoli P, Cetto GL.