Az eredeti gyógyszerkutatás

Átírás

1 Az eredeti gyógyszerkutatás Gondolattól az első humán kipróbálásig Semmelweis Egyetem, Ipari gyógyszerész képzés Dr. Szombathelyi Zsolt kutatási igazgató Richter Gedeon Nyrt szeptember 1

2 Tartalom Honnan jövünk Az eredeti gyógyszerkutatás ma - TPP A működési terület és indikáció kiválasztása A molekuláris célpont kiválasztása A kismolekulás gyógyszerkutatás folyamata A biologikumok kutatása A fejleszthetőség kérdése: drugability Költség és kockázat 2

3 Honnan jövünk 3

4 A modern gyógyszerészet gyógyszerkutatás kezdetei Három fő gyökér - növényi kivonatok - a szintetikus szerves kémia alapjai - az élettan alapjai Avogadro atomelmélet Mengyelejev Periodusos rendszer 1869 Morfin izolálása 1815 Kinin izolálása 1820 Sav-bázis elmélet Papaverin izolálása 1848 Kekulé Aromás org. molekulák 1865 Kátrány származékok, Anilin festék kémia 1856-tól Kinin szerkezet azonosítás Metilén kék 1876 Erlich Chemoreceptorok 1873 Schmiedeberg Strasbourgi Egyetem, Farmakológiai Intézet F.Hoffmann Aspirin 1897 Chlorpromazin év 4

5 Mérföldkövek E.Jenner Himlőoltás 1796 L.Galvani Elektromos hatásra összeránduló békacomb 1780 W.Heberden Angina pectoris klinikai leirása 1768 Leuwenhoek 270x-es nagyítású mikroszkóp 1670 Kinafa kéreg antimaláriás hatása 1560 R.Laennec Stethoskop 1816 Avogadro Atom theory Kinin isolation 1820 Morphin isolation 1815 T.Schwann Cell theory 1839 E.Dubois- Reymond Action potential 1843 Robiquet Codein 1832 A köpölyözés inkább árt mint használ 1835 C.Pravaz Syringe and needle Acid-base theory The first surgical narcosis Kekulé Aromatic org. compounds 1865 I.Semmelweis Life saving hand washing 1847 Papaverin isolation 1848 Mengyelejev Periodic table of elements H.Perkin Mályva lila P.Ehrlich Chemoreceptors 1873 A.Waller Human ECG 1887 Methilen blue Adrenalin 1894 Kinin structure elucidation W.Röntgen X ray 1895 E.Fischer Key and lock 1894 L.Pasteur Veszettség elleni védőoltás Kátrány származékok, Anilin festék kémia 1856-tól Phenacetin 1887 F.Hoffmann Aspirin, Heroin év 5

6 a szenvedő ember (kielégítetlen orvosi igény) Halandóság csökkentése, életminőség javítása a gyógyszer árucikk, K+F = új termék létrehozása a megismerés Paul Erlich: Corpora non agunt nisi fixata. 6

7 Motiváció: Az orvosi kutatás, gyógyszerkutatás hármas hajtóereje a szenvedő ember (kielégítetlen orvosi igény) halandóság csökkentése, életminőség javítása a gyógyszer árucikk, K+F = új termék létrehozása a megismerés Semmelweis Ignác Robert Koch Louis Pasteur 7

8 Az eredeti gyógyszerkutatás ma 8

9 Time factor! Comparative benefits Integrated drug development What competitors are on the market How much we expect Sales, Cumulative return What do we want Target Product Profile Gold standard product Competitor s Competitive approaches products under dev. Ownership (IP) Overall costs Timelines, milestones Pat expiry of referents or predecessor compound How much is it How long does it take 9

10 TPP: The Target Product Profile A vision of the product intent A strategic tool for the project team and management TPP must answer: What are the key features of the intended product (minimum, and expected) How the intended product will be differentiated from the competitors What will the product labeling state Who are the patients, what is the indication Efficacy performance Safety profile Dosing regimen Route of administration Reference compound (gold standard) Pharmacoeconomic benefits Shorter hospital care Faster return to job Quality of life Etc. 10

11 A működési terület és indikáció kiválasztása 11

12 A gyógyszeripari játéktér I Competition Low High Low RnD High Modified dissolution Branded generic Commodity generic Formulation The first MAB patent expiry Rituximab 2013 Inhalator, patch, inplant Device API Special chemistry, morphology Bio-similars Combo Manufacturing driven Antibiotics, hormons, peptides, sterils NCE NBE Low Attrition / Risk of investment High 12

13 A gyógyszeripari játéktér II Diagnosztika Biomarkerek Személyreszabott terápia A betegpopulációt pontosabban megkülönböztető genetikai / proteomikai diagnosztika 13

14 Szempontok a terápiás terület választáshoz Piac jellege, méret és dinamika OTC - generikus innovatív Van TB támogatás? Versenyhelyzet Kik Milyen fázisban Szabadalmi trendek Sikerráták A gold standard Erősségek-gyengeségek Szabadalmi státus Árszint Saját (specifikus) tudás, gyakorlat Van-e esély a differenciálásra 14

15 A K+F verseny: Kutatási projectek megoszlása terápiás kategória szerint 9217 projectből: Tumor ellenes: 2150 Antidiabetikum: 510 Fájdalomcsillapító: 450 Forrás: Pharma Project May

16 Éves növekedés (%) CNS indikációk piaci pozíciója és dinamikája Nyugtató Dohányzás ellenes Migrén ellenes Antiparkinzon Pszichostimuláns Lőjünk a gyorsan növekvőre? Vagy inkább valami nagyra? Nootropikum AD 5% Altató Sedatives MS Antirheumatikum nem-szteroid Antiepileptikum Antipszichotikum 10% Antidepresszáns 20% CNS piaci részesedés 2007 Forrás: Datamonitor; 7 vezető piac adatai MIDAS Sales Data, IMS Health, January

17 CNS gyógyszerek havi forgalma az USA-ban Billion ABILIFY 0.6 Az időfaktor szerepe Ha most kezdjük, odaérünk időben?? RISPERDAL ZYPREXA SEROQUEL AD SCHIZO DEPR 17

18 Orvosbiológiai szempontok a klinikai indikáció választáshoz A betegség etiológiája - Kiváltó okok - Patofiziológia, molekuláris mechanizmus - Genetikai háttér - Diagnosztikus lehetőségek korlátok / klinikai végpontok - Állatkísérletes modellezhetőség Melyek a betegség (klinikai tünet) jelenlegi terápiái? - Gyógyszeres - Sebészeti - Fizikoterápiás - Az unmet medical need (kielégítetlen orvosi igény) - A meglevő terápiás lehetőségek korlátai - (hatékonyság, mellékhatások, rezisztencia kialakulása, gyógyszerforma, miért váltják le az adott gyógyszert? mire váltják le? ) - Diagnosztikus eljárások - Biomarkerek Elképzelhető gyógyszerkutatás a klinikai indikáció rögzítése nélkül? 18

19 Mit várunk egy új gyógyszertől? A beteg Hatékonyan és gyorsan gyógyító szer De legalább a tünetek szűnjenek meg Ne legyenek mellékhatások Ne legyen kényelmetlen (compliance) Legyen olcsó Az orvos Gyógyszerinterakciók hiánya Veszélyes szövődmények hiánya A beteg legyen elégedett A finanszírozó (betegbiztosító) Költséghatékony terápia Ki fizeti a gyógyszerszámlát? 19

20 A molekuláris célpont kiválasztása 20

21 Versenyhelyzet javul A molekuláris célpontok forrása Publikus forrásban közölt (irodalom, szabadalom) Spekulatív in silico indikált in-vitro validált in-vivo modellben validált Preklinikailag többszörösen validált Klinikailag validált (sikeres POC vizsgálat) Kombinációk Kockázat csökken Publikus forrásban nem közölt (saját felismerés) Saját validációs program Saját sztenderdjeink szerint meggyőződünk a molekuláris célpont és a betegség oki kapcsolatáról. Transzláció! 21

22 Ha oki kapcsolat van a target és az indikáció között, akkor nő a valószínűsége, hogy a molekula valóban hatékony lesz (P2 hatékonysági kiesés csökken) A transzlációs medicina szerepe A felfedező kutatás célja a sikeres klinikai fejlesztés (Forward translation) A klinikusok visszajelzést adnak a felfedező kutatásnak a tényleges klinikai igényekről és tapasztalatokról (Reverse translation) Transzlációs medicina a kritikus döntéseket biomarkerekre és diagnosztikumokra alapozza Nagyon előnyös, ha a preklinikai és klinikai biomarker azonos, vagy közel azonos Forward Translation Basic research Target validation In vitro studies Preclinical (animal models) Phase I and II (PoC) studies Phase III studies Clinical research Reverse Translation Source: van Gool et al (2009) Drug Discovery Today 15,

23 Szelektív, vagy dirty? Ismert molekuláris célpontok újrarendezése Haloperidol 1 Aripiprazole D4 Risperidone 5HT2 C Olanzapine D 4 D 1 23

24 Molekula validálás A target hitelesítés (validálás) kérdései Ha van referens vegyület Tiszta receptor profillal? Dirty receptor profillal? Megfelelő fizkém paraméterekkel? (Célszervi koncentráció) Megfelelő biztonsági profillal? Bizonyítható a kötödés a célszervben? In vivo okkupancia, PET, fmri Van megbízható betegség modell? Van klinikai megfigyelés? Főhatásban Mellékhatásban Azonos, vagy közel azonos biomarker Ha nincs referens vegyület Van TG állat? (KO, overexpresszáló, ) Gén elnémítás (pl. SiRNA technológia) Geno és fenotípus összehasonlítás egészséges és beteg családokban, ikrekben és ökbefogadott gyermekeken Proteom összehasonlítása 24

25 Elképzelhető gyógyszerkutatás a molekuláris target ismerete nélkül? A molekuláris target hiányának következményei Nincs szoros hatás szerkezet összefüggés Bizonytalan vegyület optimalizáció, Nem tárjuk fel a rendelkezésre álló kémiai teret, lehet, hogy nem a legkedvezőbb anyagot emeljük ki - versenyhelyzet Akadályozott a követő kutatás Nincs evidence based medicine Tudományos marketing lehetősége korlátozott Kevésbé látjuk a veszélyeket (mellékhatások) Hatóságok egyre kevésbé örülnek 25

26 A kismolekulás gyógyszerkutatás folyamata 26

27 A kismolekulás eredeti K+F folyamata Irodalom elemzés, biológiai koncepció, alapkísérletek, versenytársak, szabadalmak Screen kaszkád kidolgozása, modellek, kritériumok, kémiai bemenet (HTS) Vegyület optimalizáció Kilós léptékű GMP szintézis, API minőségi kritériumok Preklinikai fejlesztés: 28-napos GLP tox, safety farmakológia kémia gyógyszerészet, gyógyszerforma kidolgozása Első humán kipróbálás (egészséges) önkénteseken Alapkutatás SCR PF F1 F2 F3 Reg ÁR F évek Target & indikáció választás Kémiai kiindulópont, Screen kaszkád Fejlesztési jelölt választás Klinikai hatékonyság bizonyítása, dózis választás 27

28 Kritikus kérdések a program indításakor Biology Type of the target (GPCR, ion ch ) Distribution / physiological role of target Target modulation Disease modifying approach? Availbility of Reference compound(s) Cell line(s) Primary assay Disease model(s) Model validity Chemistry Available structures Source of the starting point Chemistry of the starting point Medical Disease definition Clinical trials Clinical endpoint Own clinical experience in indication Other factors Competitive situation Differentiation from competitor s project TPP 28

29 Nagy áteresztőképességű vegyület tesztelés (HTS) Főként elsődleges tesztelésre Nagyszámú vegyület gyors vizsgálatára 96, 384, (1536) vegyület párhuzamos mérése egyetlen tesztlemezen Automatizált adagolások (biol. minta, vegyület, reagens, puffer) Automatizált inkubálás és mérés Automatizált lemezmozgatás inkubátor rázó rázó pipettor 3 pipettor 2 reader vonalkód Twister plate tároló rázó olvasó robotkar pipettor 1 29

30 A farmakológiai szűrőrendszer Klinikai fejlesztés Preklin fejlesztés Biológiai koncepció: betegség + hatásmechanizmus

31 Screening cascade I Project for X 5 receptor antagonist in a CNS disease Primary screen Flow diagram Cpds/ year Rat X 5 receptor binding assays (300 nm) Go if: inhibition >70% 800 Ki determination on rat and human X 5 receptors Go if: Ki < 50 nm (rat and human) 250 Determination of functional activity (GTPγS) Go if: antagonist 140 in vitro metabolic stability (rat and human) Go if: >60/60% CYP inhibition Go if:< 50% at 10 µm

32 Screening cascade II Secondary screen herg liability test concentration: 3 µm Go if: inhibition < 50% Subtype selectivity determination rx 1, and X 4 receptor binding (test conc. 1 µm) Go if: inhibition <30% or 100-fold selectivity Determination of X 5 receptor occupancy in rats after oral administration Go if: >30% occupancy Flow diagram Cpds/ year Brain penertration in vivo (10 mg/kg po.) Go if: brain / plasma ratio > Determination of efficacy in vivo model ( mg/kg po.) Go if:< similar or better than xyz reference compound

33 Screening cascade III Tertiary screen Determination of bioavailability & brain penetration Go if: oral bioavailability > 20 % Preliminary cardiovascular study - effects on MABP and HR (in anesthetised rabbits) - effects on herg channels (Langendorff preparation) Broad receptor profiling Flow diagram Cpds/ year

34 Screening cascade optimálás Célja a screen rendszer hatékonyabbá, megbízhatóbbá tétele, az átfutás gyorsítása. Minden elemhez döntés kapcsolódik? Minden elem szükséges? Hol a legnagyobb a kiesési ráta? Hol vannak a legnagyobb költségek? Hol vannak a leghosszabb várakozási idők? Megbízhatóak az elemek? Állatvédelem (3R) Nice to know Sexy science Majd meglátjuk? Reduce Refine Replace 34

35 A fejleszthetőség kérdései Drugability 35

36 A bsorption - felszívódás D istribution - eloszlás M etabolism - lebomlás E limination - kiürülés 36

37 Klinika jelölt molekulákkal szemben támasztott követelmények General issues Compound must have clear clinical indication Compound must be commercially attractive Compound must have strong patent position Compound must have good developability characteristics Compound must have well understood mechanism of action - relevance to man Specific issues Interaction with relevant human protein High selectivity (100 fold) for target Pharmacology Pharmacological activity at least in one relevant animal model Comparative evaluation of competitive products Lack of pharmacodynamic tolerance after repeated administration Full receptor profile identified (no adverse interactions) Acceptable duration of action in at least one animal species Bioavailability > 20 % in plasma and or target tissue Low variability in ADME PK Evidence of the metabolic fate of the compound Acceptable level of protein binding No induction of cytochrome P450 enzymes on repeated dosing Absence of undesirable side effects No genotoxic potential TOX Initial target organ toxicity (at least 4-day toxicity study) Adequate structure-activity relationship to ensure that the best compound has been selected CMC Active enantiomer selected Acceptable physicochemical properties Identification of pharmaceutically acceptable salt Viable large scale synthesis Likely clinical dose selection 37

38 Az IB tartalomjegyzéke 1. TABLE OF CONTENTS 2. SUMMARY 3. INTRODUCTION 4. PHYSICAL, CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL PROPERTIES 4.1. Chemical description 4.2. Physical and chemical properties of the drug substance 4.3. Pharmaceutical characteristics Formulation for the clinical studies 5. PRECLINICAL STUDIES 5.1. Pharmacology Primary pharmacology Secondary pharmacology Safety pharmacology References 5.2. Pharmacokinetics and Metabolism Absorption Distribution Metabolism Elimination References 5.3. Toxicology Single dose studies Repeat-dose studies Carcinogenicity Special Studies Reproductive Toxicity Genotoxicity Discussion/Conclusion References 6. CLINICAL STUDIES 7. Summary of Data and Guidance for the Investigator Terjedelem: oldal 38

39 Biologikumok kutatása 39

40 Tudományos peremfeltételek és eredmények Védőoltás Genetika és klónozás Immunológia Hibridoma technológia kidolgozása 1975 Rekombináns Inzulin 1980 Rituximab 1997 Az emberi fehérjét kódoló gén beültethető Mikroorganizmusokba Élesztő Emlős sejtvonalakba E.Coli Állatokba, növényekbe Tg kecske Rízs 40

41 Fehérje előállítás mikrobiális emlős sejtes E.Coli, élesztő CHO sejt, (rovar sejt ) viszonylag egyszerű fermentáció, gyors növekedés, magas titer L fermentor kapacitás elegendő, olcsó komplikált, érzékeny fermentáció lassú növekedés relatíve alacsony titer 1-10m 3 bioreaktor magas költség A jelenlegi szabályozás szerint az F3 mintát a végleges gyártóhelyről kell szállítani! 41

42 A protein gyógyszerek Előnyök Fehérje deficitek egyszerű megoldása Nagy molekula méret, nagyon szelektív kötődés, fehérje-fehérje kölcsönhatás jó befolyásolhatósága Kedvező mellékhatás profil Inkurábilis betegségek megoldásának lehetősége A terápiás fehérjék sokfélesége. Személyre szabott gyógyszer?? Glikozilálással igen erősen megnyújtható életidő Hátrányok Csak extracelluláris targetek Nincs vér-agy-gát penetráció (Esetleg MAB fragmensek?) Állatmodellek relvanciája alacsony Immunogenitás! Neutralizáló antitestek Nehéz, érzékeny és drága gyártás. Magas beruházási költség Fermentációs technológiák gyors fejlődése ezen segíthet. A termék tárolásakor és szállításakor gyakran hűtőlánc szükséges Nehézkes, kényelmetlen adagolás Szabadalmi védelem kiterjed a koncepcióra és a technológiai platformra Nagyon igényes analitika! 42

43 Monoklonális antitestek (MAB) vs. NCE Nagyon széles target választék Kifejleszthetők bármely antigénnel, vagy olyan targettel szemben, amelyhez kismolekulás gyógyszer nem köthető De: igen-nem jellegű válasz! Farmakokinetika Megfelelő glikolizációs védelem mellett (és amennyiben nem vált ki ellenanyag képződést) hetekig fennmaradhatnak a keringésben. Ez ritkább adagolást jelent és kompenzálhatja a parenterális bejuttatás kényelmetlenségét. Denosumab évente 2 injekció Szabadalmi védelem Nem csak a MAB maga, de az előállítási platform is szabadalmakkal védhető, ez erősíti az originátorok pozícióját. A bioszimiláris MAB-ok kifejlesztésének útja kísérleti fázisban van. Miért nem használjuk a biogenerikum kifejezést? 43

44 Az antitest Egy adott klónhoz tartozó B lymphociták azonos antitesteket termelnek (monoklonális antitest, MAB), amelyek azonos antigénnel, azonos módon lépnek rakcióba. Complement kötés Killer sejt, macrophag kötés IgD és IgM: B sejthez kötődö, B sejt aktiváló immunglobulin IgE, IgA és IgG: szekretált, szabad immunglobulinok 44

45 Monoklonális antitestek működési mechanizmusai Fehérje antagonisták, agonisták Célfehérjéhez specifikusan kötődve szignál utat blokkolnak, vagy serkentenek (pl. növekedési faktor gátlás) Drug-delivery (conjugált MAB) Daganatos megbetegedésben MAB-hoz kapcsolt citosztatikus ágensek: MAB-citosztatikum, MAB-toxin (CD-19 ricin) MAB-radioizotóp (Yttrium CD-20 antitest, Zevalin) MAB-prodrug aktiváló enzim Célzott immun válasz Immun effektor mechanizmus bekapcsolás (sejtes, vagy complement) 45

46 Herceptin MAB hatásmechanizmusa Herceptin Mab selectively targets the extracellular domain of the HER2 protein Inhibites growth factor activity, and Binds immune cells targeting cancerous cells Növekedési faktor cél receptorok: HER1: cetuximab (Erbitux) HER2: trastuzumab (Herceptin) VEGFR: bevacuzimab (Avastin) 46

47 A eredeti MAB K+F folyamata Irodalom elemzés, biológiai koncepció, alapkísérletek, versenytársak, szabadalmak Állatok immunizálása Hibridoma izolálás Humanizáció, expresszáló sejtek szelekciója, sejtbank Sejttenyészet, fehérje izolálás és tisztítás, módosítás InVivo proof of concept Preklinikai fejlesztés Első humán kipróbálás (egészséges) önkénteseken Alapkutatás I HI HU IZ P PF F1 F2 F3 Reg ÁR Tervezés, Fehérjegén előállítása Klinikai hatékonyság bizonyítása, dózis választás 47

48 Hybridoma előállítás Ellenanyag tetmelő B sejtek Immortalizált, mesterséges táptalajon életképes Egy edény, egy sejt Nem fúzionált sejtek elpusztulnak Monoklonális sejtvonal Sejtbank, továbbtenyésztés 48

49 Hybridoma technológia 1975 Niels K. Jerne Georges J.Köhler César Milstein angol német argentin Orvosi Nobel díj "for theories concerning the specificity in development and control of the immune system and the discovery of the principle for production of monoclonal antibodies". 49

50 Humanizálás (chimerizációval, vagy CDR grafting technikával) Az egérben létrehozott MAB immunogenitásának csökkentésére. Ennek hiányában a 80-as években a terápiában használt MAB-ok-nál a betegek kb. felében HAMA (Human Anti-Murin Antibody) válasz lépett fel és okozott súlyos komplikációkat. Tisztán egér Chimera (xi szótag, pl. cetuximab) Tisztán humán 50

51 World market of biotechnological products Growth rate of the world pharma and biotech. market: b n U S D ,2% +6,8% +6,6% +4,8% +3,0% +17% +13% +13% +cc. 10% Biotech Egyéb The global biologics industry has grown more rapidly than the global pharma industry. Biologics industry is expected to grow by 9,3% for the period of Source: IMS, GBI Research 2010

52 Elemzői prognózis egyes piac szegmensek várható növekedéséről The increased genericization of primary care drugs, President Obama s healthcare proposals to drive up the use of generic drugs, and the imminent patent cliff of 2011, all mean that niche, secondary care markets are set to offer Pharma key growth potential in the future, offsetting these resistors. Key advantages of targeting secondary care, niche markets include: most drugs only work in approximately 50% of patients smaller sales forces required maximizes time at market niche drugs can offer a cost saving to payers DataMonitor Jan

53 Költség és kockázat 53

54 Példa a K+F költség megoszlásra (Σ: 255 musd) Chemistry Pharmacology Toxicology CMC, formulation Clin pharmacology Clinical P2 60 musd P3 180 musd 15 musd vs. 240 musd 54

55 Decreasing output, increasing RnD costs: Innvation gap Bil USD new products approved by the FDA in

56 Kockázat A gyógyszer K+F kockázatai Kritikus kérdések Tudományos Hitelesítve van a molekuláris target? Tudunk megfelelő molekulát azonosítani? Fejlesztési Rendelkezésre állnak a források? Bizonyítható a klinikai hatékonyság és biztonságosság? SoC termékkel szemben is? Jogi Van érvényes szabadalmunk? Meddig? Biztonságos? Termék felelősség Regulatory Megkapjuk a forgalombahozatali engedélyt? TB Milyen térítési árat kapunk? Piaci Meg tudjuk győzni az opinionleadereket és betegeket? Gazdasági Milyen forgalmat/nyereséget érünk el? RoI? SoC: Standard of care 56

57 Reasons for RnD project losses 57

58 Phase II failures Results from 108 failed studies between Translational medicine, Biomarkers Rational indication selection Efficacy 51% Strategic 29 % Safety 19 % strategic safety PK efficacy Safety conscious RGH compound selection Source: Nature Review Drug Discovery Vol 10 May

59 A magyar gyógyszeripar rövid története Gedeon Richter 1901 BME Szerveskémiai Tanszék 1913 Morphin ext Alkaloida 1927 Biogal 1912 Human Chinoin Wander 1913 Kalmopyrin 1911 Diftéria oa GYKI 1950 NoSpa Név változás EGIS Tolperison 1958 Selegilin Tofisopam Vinpocetin 1964 Talampanel Maripen 1972 Sun Pharma Teva Sanofi- Aventis Servier Richter év Richter Gedeon

60 Köszönöm a figyelmet 60

61 Irodalom Semmelweis Orvostörténeti Múzeum T. Kennedy: Pharmaceutical project management, 2008, ISBN: J.A.DiMasi et al.: The price of innovation: new estimates of drug development costs 2002 E. Friedell: Az újkori kultúra története, 1998 Guidance for Industry and Raview Staff Target Product Profile A strategic Development Process Tool Draft Guidance FDA, March 2007 R. Seethala et al.: Handbook of drug screening 2009, ISBN:

62 Háttér 62

63 A molekuláris célpont kiválasztása előtt Jó tudni: Kategória Érintett molekuláris célpontok száma Ma ismert gyógyszerek 500 Lipinsky szabályokat követő gyógyszerek um alatti kötési potenciál 120 Receptköteles gyógyszerek legnagyobb forgalmú gyógyszer legnagyobb forgalmú gyógyszer 47 Különféle becslések szerint a fehérje célpontok száma között van. Egy fehérjén ugyanakkor több támadáspont is 63 lehet.

64 Jó tudni: A 100 legnagyobb forgalmú gyógyszer megoszlása a molekuláris targetek szerint (2002) Atorvastatin Simvastatin Celecoxib NHR: nuclear hormon rec. Olanzapin DDT Vol. 10 No. 15 Aug 2005 U.Betz 64

65 Drugs launched (%) A molekuláris targetek %-os megoszlása az egyes indikációs területeken Anti-infective Cancer CNS CV Therapeutic area GPCR Enzyme Protease Ion channel Carrier Nuclear hormon rec Other DDT Vol. 10 No. 15 Aug 2005 U.Betz 65

66 Biologikumok kutatása 66

67 Biomarker as cellular, biochemical, and molecular (including genetic and epigenetic) characteristics by which normal and/or abnormal processes can be recognized and/or monitored as an indicator of normal biologic processes, pathogenic processes, or pharmacologic responses to a therapeutic intervention. A biomarker egy sejtes, biokémiai, és molekuláris jellemző, amely révén a szervezet fiziológiás és/vagy patofiziológiás folyamatai felismerhetők, és/vagy monitorozhatók. A biomarkerek indikátorként szolgálnak a normális, vagy kóros biológiai folyamatokhoz, vagy farmakológiai válaszhoz. A biomarkerek biológiai mintákból (szövetekből, sejtekből, testfolyadékokból ) mérhetők meg. Újabban a biomarkerek közé sorolják a képalkotó eljárásokkal készült felvételeket is, amelyek ugyancsak megmutatják a szervezet normális, kóros, vagy terápiás beavatkozás által módosított állapotát. 67

68 Biomarkerek csoportosítása Diagnostic Prognosztic Surrogate Clearly depicts the people [with active disease] from the healthy control Should be elevated in the patients with a bad prognosis and it should be very early elevated in the disease course Biomarker also needs to be modifiable by treatment 68

69 Biomarkerek a reumatológiában Imaging markers Radiography MRI Ultrasound Biomarkers in Rheumatology Genomic markers Az ideális biomarker: it must be easily obtained from patients, through a blood test, urine or saliva sample; that the biomarker correlates closely with outcomes and disease activity, such as the disease activity score (DAS); Bone, cartilage and synovial markers Autoantibody, cytokine, cellular, acute phase reactant biomarkers that once out of the body the biomarker is stable; no influence on biomarker levels from confounders. Soluble biomarkers 69

70 Breakthrough innovations COX inhibitor Beginning of the modern drug industry Acetophenetidin 1887 COX inhibitor The beginning of Aspirin Acetylsalicylic acid 1897 GABA A alpha agonist The first modern hypnotic Barbiturates (Veronal) 1903 Cell-wall synthesis inhibitor The first modern antibiotic Penicillin 1941 Dihydrofolate reductase inhibitor Anti-cancer drug Methotrexate 1948 NHR agonist First synthetic NHR agonist Cortisone 1949 First Monoamine dopamine oxidase antagonist inhibitor First neuroleptic agent Chlorpromazine 1952 Na + and CI transporter blocker Diuretic Thiazides 1958 GABA-receptor agonist Tranquilizer Benzodiazepines (Diazepam) 1960 Ca² + -channel blocker First Ca 2+ -channel blocker Verapamil 1963 ß-adrenoceptor antagonist First ß-blocker Pronethalol 1967 H 2 receptor blocker First anti-histamine ulcer treatment Cimatidine 1977 ACE inhibitor First ACE inhibitor Captopril 1981 Insulin First recombinant protein drug Humulin 1982 DNA-gyrase inhibitor Quinolone antibiotic Ciprofloxacin 1986 HMG-CoA reductase inhibitor First stain Lovastatin 1987 Reverse transcriptase inhibitor First anti-hiv drug Zidovudine (AZT) 1987 AMPA agonist First anti-alzheimer s disease drug Aniracetam 1993 Anti-CD20 First anti-cancer monoclonal antibody Rituximab 1997 COX-2 inhibitor First selective COX-2 inhibitor Celecoxib 1999 Anti-CD33+ enediyne antibiotic First antibody- targeted cancer chempterapy Gemtuzumab ozogamicin 2000 BCR-Abl kinase inhibitor First anti-cancer kinase inhibitor Imatinib 2001 M3 antagonist First spcific COPD drug Tiotropium 2002 IgE blocker First anti-asthma antibody therapy Omalizumab 2003 Anti-EGFR First anti-egfr antibody Cetuximab 2003 Anti-VEGF First angiogenesisi inhibitor Bevacizumab