DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS

DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS AZ ÍZÜLETI GYULLADÁS AKTIVITÁSÁNAK MÉRÉSE ÉS A PROGRESSZIÓ GÁTLÁSÁT CÉLZÓ HAGYOMÁNYOS DMARD KEZELÉS EREDMÉNYEI ARTHRITIS PSORIATICÁBAN UJFALUSSY ILONA dr. Programvezeto: Dr. Mandl József, egyetemi tanár Témavezeto: Dr. Gergely Péter, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Budapest 2003 Biráló bizottság: elnök: prof. Dr. Falus András, opponensek: prof. Dr. Pokorny Gyula, és dr Rojkovich Bernadett, bizottsági tagok: dr Kalabay László, dr Géher Pál, dr Bender Tamás, dr Hodinka László

TARTALOMJEGYZÉK 1. BEVEZETÉS... 4 1.1. Az AP definiciója... 4 1.2. A psoriasis és az AP patogenezise... 4 1.2.2. A psoriasis kialakulásában szerepet játszó környezeti tényezok... 5 1.2.3. A psoriasis kialakulásában szerepet játszó immunológiai történések... 6 1.3. Az AP klinikai megjelenése... 7 1.4. Az AP kórlefolyása... 9 1.5. Képalkotó eljárások AP-ben... 9 1.5.1. Radidológiai elváltozások:... 9 1.5.3. Mágneses rezonancia vizsgálat (MR)... 10 1.6. Extraarticularis tünetek... 11 1.7. Gyógyszeres kezelés... 12 1.8. Aktivitásmérés a reumatológiai betegségekben... 18 2. CÉLKITUZÉSEK... 22 3. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK... 23 3.1. Az ízületi aktivitás mérése... 23 3.1.1. Az orvos és a beteg betegségaktivitásról alkotott véleménye, valamint az egyszeru klinikai és laboratóriumi paraméterek mérése... 24 3.1.2. A RA-ben használt összetett aktivitási indexek vizsgálata AP-s betegeink körében... 24 3.1.3. Az állapotváltozások mérése... 25 3.2. Vizsgálatok a szérum porc oligomer mátrix protein szint és a betegségaktivitás összefüggésére... 28 3.3. DMARD kezelésben részesülo AP-s és RA-s betegek... 29 4. EREDMÉNYEK, MEGBESZÉLÉS... 34 4.1. Betegségaktivitás mérése AP-ban... 34 4.1.1. Korreláció az orvos véleménye és az aktivitási paraméterek között... 34 2

4.1.2. Korreláció a beteg véleménye és az aktivitási paraméterek között... 35 4.1.3. Az összetett aktivitási paraméterek és az orvos véleménye közötti korreláció... 36 4.1.4. Az összetett aktivitási indexek és a beteg véleménye közötti korreláció... 37 4.1.5. A változások mérése... 37 4.1.6. Az aktivitás csökkenés mérésére szolgáló indexek összehasonlítása... 38 4.1.7. Az eredmények megbeszélése... 40 4.2. A szérum COMP szintje, mint a betegség aktivitásának jelzoje AP-ban... 42 4.2.1.Korreláció a szérum COMP szint és az egyéb aktivitási paraméterek között42 4.2.2. A szérum COMP szint, mint aktivitási paraméter AP-ban... 43 4.3. DMARD kezelés AP-ban... 43 4.3.1. AP-s betegek DMARD kezelésének idotartama... 44 4.3.2. RA-s betegek DMARD kezelése... 46 4.3.3. A DMARD kezelés idotartamának összehasonlítása... 48 4.3.4. A kezelés megszakításának okai...51 4.3.5. Eredmények megbeszélése... 55 5. KÖVETKEZTETÉSEK... 60 6. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE... 61 7. MELLÉKLET... 63 8. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS... 66 9. IRODALOMJEGYZÉK... 68 10. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN MEGJELENT KÖZLEMÉNYEK... 83 10.1. Az értekezés témájával összefüggo cikkek jegyzéke... 83 10.2. Az értekezés témájával összefüggõ idézheto tudományos elõadások... 84 11. ÖSSZEFOGLALÁS... 88 3

1. BEVEZETÉS 1.1. Az AP definiciója Az arthritis psoriatica (AP) definicója mind a mai napig vitákra ad okot, mivel a ma is elfogadott és használt 1956-os Wright féle meghatározás, a "psoriasishoz társuló gyulladásos arthritis, rendszerint negatív vörösvérsejt agglutinációval", nagyon tág (137). Nem létezik különleges klinikai tünet, sem speciális diagnosztikai teszt, ami dönto bizonyíték lehetne a diagnózis mellett, sot a betegek 20%-ában maga a psoriasis is hiányozhat (55). Az aszimmetrikus oligoarthritis, a kolbászujjak jelenléte, a radiológiai felvételen a mutiláció és periostealis felrakódások egyideju megléte hívja fel a klinikus figyelmét arra, hogy keresse a psoriasist a rejtett helyeken is. Segítheti a diagnózis felállítását, hogy a kapillárisok és kis artériák fala megvastagszik, az endothel sejtek megduzzadnak, új erek képzodnek (angiogenezis) lymphocytás, plazmasejtes beszurodés alakul ki (131). A kapillárisok dilatációja, a kapilláris hurkok csavarodottsága hasonló a borben kapillármikroszkóppal látott elváltozásokhoz (115). Az egész világon egységesen elfogadott klasszifikációs rendszer, ami az epidemiológiai kutatásokhoz, multicentrikus tanulmányokhoz használatos lehetne, hiányzik. 1996-ban angol kutatók konszenzus keresés során abban megegyeztek, hogy: 1. Az AP külön entitás, de nem minden beteg, akinek psoriasisa és arthritise van, szenved AP-ban, 2. A psoriasis pillanatnyi hiánya nem zárja ki az AP diagnózisát, 3. Vannak jellegzetes klinikai tünetek, mint a kolbászujj, a köröm dystrophia, a distalis interphalangealis ízületi (DIP) érintettség, az aszimmetrikus arthritis, de ezek megléte nem feltétlenül szükséges a diagnózishoz (98). 1.2. A psoriasis és az AP patogenezise 4

A psoriasis és az AP patogenezise multifaktoriális folyamat, melyben genetikai, immunológiai és környezeti tényezok is szerepet játszanak (37). A borben és az ízületben zajló folyamatok sok tekintetben hasonlóak. 1.2.1. A psoriasis kialakulásban szerepet játszó genetikai tényezok A HLA I antigének közül a B13, B17, B39, B57, a Cw6 és Cw7, a HLA II antigének közül a Dr4 és a Dr7 mutat pozitív asszociációt a psoriasis elofordulásával (37). Ezek közül a Cw6 jelenti a legnagyobb relatív veszélyeztettséget. A polimeráz lánc reakció (PCR) tehnika tette lehetové azt a megfigyelést, hogy azon egyéneken, akiken a HLA-C molekula alfa-1 domainen a 73-as pozícióban alanin fordul elo, gyakoribb a betegség elofordulása (5). Jelenleg is folynak tanulmányok esetleges más antigénekkel, mint az S antigénnel (korneodezmin), ill. a HLA régión kívül elhelyezkedo egyéb antigénekkel való asszociációról. Ma úgy gondojuk, hogy maga a HLA-Cw0602 haplotípus jelenléte a nem-hla antigéneknek csak egy markere. A HLA-C régióhoz közel helyezkedik el egy ún. HCR (helix coiled rod) régió, ami egy olyan fehérjét kódol, amit a psoriasisos betegek keratinocytái nagy mennyiségben expresszálnak, de az egészségeseké nem (129). 1.2.2. A psoriasis kialakulásában szerepet játszó környezeti tényezok 1872-ben Köbner írta le azt a jelenséget, hogy sérülés helyén psoriasis, ill. arthritis is kialakulhat. Mechanizmusa nem ismert, feltételezik, hogy a sérülés hatására proinflammatorikus neuropeptidek szabadulnak fel az idegvégzodéseken (102). A stressz indukálta psoriasis manifesztációja a fizikai traumához hasonlóan nem tisztázott, de ebben is neuroendokrin kapcsolat keresheto. A psoriasis kialakulását ill. recidiváját bizonyos gyógyszerek is eloidézhetik (11,67). A környezeti tényezok közül a legismertebb a Streptococcus infekció szerepe (8, 76). A borjelenség kialakulásában fontos szerepet tulajdonítanak a közismerten szuperantigén természetu Streptococcus pirogén exotoxinnak, valamint az 5-ös típusú M protein fragmentjének. Feltételezheto, hogy a humán keratin és az M protein konzervatív, aminoterminális régiója közti keresztreakciónak köze lehet a psoriasisos borbetegség 5

kialakulásához (86). Más kórokozók, mint pl. a Candida albicans ill. a Staphylococcus baktériumok triggerelo faktorként megjelenhetnek, de kóroki szerepük vitatott (84). 1.2.3. A psoriasis kialakulásában szerepet játszó immunológiai történések A psoriasisos borlézióban Streptococcus antigénekre specifikus T lymphocyák és Streptococcus szuperantigénekre jellegzetes V? receptorral rendelkezo T sejtek mutathatók ki (98). A psoriasisos lézióból izolált T sejtek elsosorban Th1 típusú citokineket szintetizálnak (61). A citokinek közül a legjellegzetesebb az interleukin-1 (Il-1), a tumor necrosis faktor (TNF) -alfa és béta, valamint a gamma interferon (INF) (9,30). 1.2.4. Az AP kialakulásában szerepet játszó genetikai tényezok A HLA-A26, B38 és Dr4 antigén jóval gyakrabban fordul elo az arthritissel szövodött esetekben, mint egyéb antigének. A Dr3 antigén elofordulása az erozív megbetegedésekben gyakoribb, a B27 elofordulása az axialis formára jellemzo. Az oligonukleotidok elemzése összefüggést mutatott a HLA-DRB1?0701/2, DQA1?0201, DQB1?0303 haplotípussal (117). A 6-os kromoszóma rövid karján a HLA-B lokusz közelében elhelyezkedo MICA- A9 (major histocompatibilty class I chain related gene) allél szignifikáns összefüggést mutat az AP gyakoriságával. (48). A MICA molekulát a fibroblastok és epiteliális sejtek expresszálják, és az intesztinális epitel sejtek?/? T sejt receptorai (TCR) ismerik fel (33). 1.2.5. Az AP kialakulása során történo immunológiai változások Sok tényezo szól amellett, hogy az ízületi gyulladás kialakulásában is a T sejteknek van dönto szerepe. Tassiulas és mtsai azt figyelték meg, hogy a synoviumban jelen levo T sejtek egy része is oligoklonális expanziót mutat. Mind a borben, mind az ízületekben a T sejt receptorok komplementaritást meghatározó régiójának (CDR3) aminosav analízise egyes esetekben homológiát mutatott, ami arra utal, hogy a T sejt aktivációt indukáló antigének mindkét szervben jelen lehetnek (116). Costello és mtsai az ízületi folyadékban lévo CD8+ T sejtek receptorait tanulmányozva jelentos oligoklonalitást észleltek (19). Az ízületben találtakkal identikus CDR3 tartalmú T sejteket a vérben igen kis mennyiségben észleltek. 6

Adataik alapján elképzelheto, hogy a T sejtek - bizonyos peptidet antigénként felismerve - a synoviumba specifikus inger hatására lépnek be. Munkájuk másik jelentos megfigyelése, hogy a CD8+ sejtek mellett, kis mennyiségben a CD4+ sejtek között is vannak oligoklonálisan felszaporodott klónok, és ez magyarázatul szolgálhat az AP MHC II génekkel való asszociációjára. Ez a megfigyelés is alátámasztja a "3 sejt interakció" elméletet, ami feltételezi, hogy a CD8+ sejtek a reguláló CD4+ sejtek hatása alatt állnak, és mindketto az antigént prezentáló Langerhans sejtekkel muködik együtt (20). A T sejtek mellett egyéb, az immunfolyamatokban fontos szereppel rendelkezo sejtek közül a monocytáknak tulajdonítanak különleges szerepet. Osztrák munkacsoport kimutatta, hogy a monocyták nem megfelelo adhéziója és transzendoteliális migrációja a CD11b/CD18 molekula csökkent expressziójának következménye (29). Monocyták termelik a mátrix metalloproteináz enzimeket (MMP) is. Ezen enzimek jelenléte az AP-ra jellemzo destruktív elváltozásokat magyarázhatják. (52). 1.3. Az AP klinikai megjelenése A psoriasis diagnózisának felállítása számtalan esetben igen egyszeru, a típusos klinikai kép alapján felismerése könnyu. A psoriasis prevalenciája egy angliai háziorvosi praxisban készült felmérés alapján 1,5%, az AP 0,3 % körül van (60). A psoriasisos betegek 5-42%- ában jelenik meg az arthritis (51,69). Az esetek 75%-ában a psoriasis megelozi az arthitis megjelenését, 15%-ban az arthritis elozi meg a psoriasis kialakulását, 10%-ban egyideju az indulás. Az ízületi panaszok és a borelváltozás súlyossága között legtöbbször nem lehet párhuzamot vonni. A körömpsoriasis és a DIP ízületek érintettsége gyakran fordul elo együtt. Leggyakoribb az akut, nagyízületeket érinto, monarticularis kezdet, melybol hamarosan aszimetrikus oligoarthritis alakul ki. Ritkán florid tünetekkel, az ízület borének akár sepsist utánzó erythemájával is indulhat a monarthritis. A klasszikus klinikai képben a DIP ízületek is érintettek Az ízületek érintettségére többnyire az aszimmetricitás jellemzo, bár szimmetrikus esetek elofordulása sem ritka. Általában a perifériás nagyízületek elváltozásai szerényebbek AP-ban, mint a kéz és lábkisízületeké. Az axialis formában súlyosabb a perifériás ízületek destrukciója, mint 7

spondylarthritis ankylopoeticaban (SPA). Ínhüvelygyulladás gyakran fordul elo, sokszor dactylitissel kísérve. A plantaris fasciitis a leggyakoribb enthesitis. (37,69) Az érintett ízületek megoszlása heterogén képet ad. Elsosorban a klinikai megjelenés alapján Moll és Wright a betegséget öt alcsoportra osztotta fel (90). 1. Aszimmetrikus, oligoarticularis forma: A leggyakoribb megjelenési forma, a betegek kb 70%-ában találkozunk vele. A DIP, a proximális interphalangealis (PIP) ízületeket, a bokákat, sarkat, és térdeket érinti általában. 2. Szimmetrikus rheumatoid arthritis (RA) -szeru forma: A betegek 15%-ában RAhoz hasonló a betegség megjelenése. A szeronegativitás, esetleges DIP ízületi érintettség hasznos lehet a diagnosztikában. 3. DIP predominancia: A betegek 5%-ában van jelen. DIP érintettség esetén a köröm psoriasisos megbetegedése jóval gyakoribb. DIP ízületi arthritis a többi négy alcsoportban is megjelenhet. 4. Axiális forma: A betegek 5 %-ában a gerincérintettség dominál. Ebben az alcsoportban fordul elo a legnagyobb gyakorissággal a HLA-B27 antigén jelenléte. Perifériás ízületek gyulladása kísérheti. Gyakori, hogy a sacroileitis radiológiailag csak féloldali, a háti gerinc szakaszon parasyndesmophyták láthatók. 5. Mutiláló arthritis ugyancsak a betegek 5%-ában fordul elo. A súlyos, deformáló arthritis elsosorban a kéz és lábkisízületeket érinti. A röntgen képet osteolysis, a phalanx resorptioja jellemzi egyideju ankylosis kialakulásával. A klinikai kép az ujj megrövidulését, instabilitását, teleszkóp szeru deformitás kialakulását mutatja. A monarticularis, vagy oligoarticularis kezdet ellenére többnyire aszimmetrikus polyarticularis érintettség alakul ki. A kórlefolyás változatosságára utal az a tény, hogy Moll és Wright után Kammer, Schilling, Knopf, Gladman, Helliwell, Torre-Alonso, Veale, Jones, Scarpa, McGonagle, Gömör és Koó is klasszifikálta már a betegséget különbözo szempontok szerint (39,46,51,57,59,62,65,87,108,110,118,130). A csoportok beosztásánál egyesek az ízületi tünetekre, mások a radiológiai elváltozásokra vagy a kórlefolyásra helyezték a hangsúlyt. A gyermekkorban fellépo ízületi gyulladások 8-20%-a az AP-nak tulajdonítható. 50%-ban monarticularis, 25%-ban oligoarticularis a betegség kezdete (64). Az évek során a 8

betegek 10%-ában súlyos destrukció alakul ki, 13% oligoarticularis marad, a többi polyarticularisan zajlik. 1.4. Az AP kórlefolyása Az AP kórlefolyásának megítélése változó. Többnyire RA-nál enyhébbnek tartják a betegséget, az oligoarticularis formát jobb prognózisúnak ítélik. A kedvezo megítélés kapcsolatos lehet azzal, hogy ízület nyomásérzékenysége, spontán fájdalma nem olyan kifejezett, mint RA-ben, mivel kevesebb a P anyag az ízületben. Tény, hogy a betegek 40%- ában a betegség oligoarticulárisan indul. Valójában azonban csak? 5% -ban valóban jóindulatú a folyamat (57). Minél hosszabb a megfigyelési idoszak, annál nagyobb a polyarticularis és axiális érintettségu betegek aránya (103), sot az oligoarticularis formák mintegy negyedében agresszívvé válik a folyamat, és a kórjóslat kedvezotlenné válik (42,75). Gladman 220 beteg 5 éves nyomonkövetése során megállapítja, hogy az arthritis psoriatica már 5 év alatt is progrediál és deformáló ízületi elváltozásokat okoz. Az ízületi betegség kezdetekor a betegek több mint a felét még oligoarticularisan érinto folyamat 10 év múlva már a betegek többségében polyarthritissé válik, majd újabb 10 év múlva a betegek kétharmada polyarticularis érintettségu, és egyharmada axialisan is jelentkezo érintettséget mutat (43). Az AP-s betegek kb. 11%-ában alakul ki jelentos, Steinbrocker III, ill. IV-es stádiumnak megfelelo mozgáskorlátozottság. A prognózis szempontjából a polyarthritis jelenléte a legrosszabb jel (41). Mortalitási tanulmányok emelkedett halálozási arányt mutatnak a betegség valamennyi formájában, de leginkább azon betegek körében, akik nagymennyiségu gyógyszert szednek. (40) A leggyakoribb halálokok a cardialis okok mellett az infekciók (122). 1.5. Képalkotó eljárások AP-ben 1.5.1. Radidológiai elváltozások: Az érintett ízületek eloszlására az aszimmetricitás és a féloldaliság a jellemzo. Gyakori a DIP ízületi érintettség, valamint a gerinc ill. sacroilicalis ízületekben is láthatóak 9

elváltozások. Ugyancsak AP mellett értékelheto tünet a calcaneuson, valamint egyéb íntapadások helyein, sot a hosszú csöves csontokon is látott periostealis felrakódás. A beteg ízület radiológiai képe sok tekintetben eltér a RA-ban észleltektol. - A lágyrészek orsószeru duzzanata az ízületben zajló gyulladásos folyadék felszaporodás, ill. a környéki oedema következménye. Egyegy ujjon, sugár irányban látott ízületi duzzanat az AP-re nagyon jellegzetes kolbászujj radiológiai megjelenése. - Súlyos, destruáló gyulladás esetén sem alakul ki törvényszeruen periarticularis osteoporosis. - A betegség kezdetén megjeleno marginális kimaródások a progresszió során egyre inkább a centrális területeket is érintik, az ízületi rés kitágul a destrukció kövekezményeként, az ízfelszín kirágott, gyakori a subluxatio, míg az elváltozás arthritis mutilánssá fokozódik. - A destrukcióval egyidoben zajló reparatív folyamatok következtében az ízperemeken durva csontos felrakódások észlelhetok. A diafízisek mentén és processus unguicularisokon kiterjedt periostealis felrakódások fejlodnek ki, majd a folyamat csontos ankylosishoz vezet. A sacroileitis röntgenképe megegyezik az SPA-ban látottakkal. Valamivel gyakoribb a féloldali kezdet. Az ízületben teljes ankylosis nem szokott kialakulni. A gerincelváltozás paraspondylitis psoriatica - jellegeztes röntgenképe a parasyndesmophyta (47). 1.5.2. A szcintigráfia: Szenzítív, de nem specifikus eljárás az ízületi gyulladás kimutatására. 1.5.3. Mágneses rezonancia vizsgálat (MR) Az érzékeny MR vizsgálat alkalmazása lehetové tette az AP patogenezisének jobb megismerését és egyes esetekben a korai diagnózis felállítását. AP-s betegek térdízületi gyulladásának MR vizsgálata megerosítette a tok-eredetu elváltozások elméletét. AP-ban a térdízület gyulladása szorosan kapcsolódik a környéki enthesitishez, ami az MR-en csontoedema, lágyrész ill. tok duzzanat formájában jelentkezik. A csont oedemája RA-ra 10

nem, a szeronegatív spondarthritisekre viszont jellemzo. Az AP-ban fellépo arthritis mutilans, a synovitis, acne, pustolosis, hyperostosis (SAPHO) syndroma, a spondylodiscitis sem synovitis következménye. Az MR bizonyította, hogy ezekben a jelenségekben csakúgy, mint a kolbászujj deformitás és a sacroileitis esetében is a gyulladás elsodleges helye az enthesis (88). 1.6. Extraarticularis tünetek Borbetegség: A psoriasis öröklött hajlam és változatos provokáló tényezok hatására kialakuló krónikus, recidiváló borbetegség, amelyet a plakkokká alakuló gyulladásos papulák és a szarusodási zavar következtében kialakuló lemezes hámlás jellemez. Elemi jelensége halványabb, vagy sötétebb vörös papula, mely a borszintbol mérsékelten emelkedik ki, átméroje változó. A jelenség felszínét mindig lemezes hámlás borítja, mely lehet mérsékelten vagy nagyon vastag, a gyulladt bor színét vaskos, mállékony, fehér felrakódás formájában teljesen elfedheti (69). Psoriasis az egész testen elofordulhat, azonban bizonyos praedilectios helyeken - mint a hajas fejbor, a végtagok feszíto oldala, a sacralis régió - gyakoribb. Az arc érintettsége ritka. Izolált hajas fejborön a seborrheától, köröm psoriasis onychomycosistól, a hajlatokra lokálizált formáknak az intertrigotól való elkülönítése számtalan esetben igen nehéz feladat. Az átlagnépesség 1-2%-a szenved psoriasisos borelváltozásban. Az AP-ban szenvedo betegek legnagyobb részében psoriasis vulgaris társul bortünetként, de leírtak psoriasis pustulosát és erythrodermát is (69). Psoriasis guttata inkább a fiatalokban fordul elo. A bor és ízületi tünetek megjelenése és súlyossága között a legtöbb esetben nem vonható párhuzam. A borjelenséget 30%-ban kíséri körömérintettség, ami pettyezettség, olajcsepp tünet, onycholysis, onychodystrophia, subunqualis hyperkeratosis, haránt rovátkoltság, és discoloratio formájában jelentkezhet. Szemészeti tünetek a betegek 7-33%-ban fordulnak elo. Leggyakoribb a conjuctivitis, ritkább a keratoconjuctivitis sicca, az iritis és az episcleritis (72). Míg a szeronegativ spondarthritisek körébe tartozó SPA és Reiter szindróma cardiális manifesztációi jól ismertek, addig az AP -ban csak szórványos megfigyeléseket 11

írtak le aorta insuffitientiáról, pericardialis folyadékgyülemrol, és vezetési zavarokról (17,44). Májlézióval a klinikumban gyakran találkozunk, sokszor toxikus alapon alakul ki, de magához a psoriasishoz is társulhat (2,78). Az igen ritka veseérintettség hátterében IgA nephropathia áll (94). A hosszantartó, aktívan zajló, gyulladásos betegségek egyik nem-specifikus szövodménye az amyloidosis, mely károsítja a veséket, lerakódhat a gastrointestinalis rendszerben, a lépben, a májban és az idegrendszerben. Elofordulása ritka, egy-egy irodalmi közlés található (119). A SAPHO syndroma néven leírt krónikus, multifokális osteomyelitis: mindezidáig nem ismert módon kapcsolódik a psoriasishoz és AP-hoz. Az osetolysis és osteitis helyén T sejt infiltráció figyelheto meg, ezáltal feltételezheto az autoimmun eredet. Az osteitishez pustulosus psoriasis, vagy palmoplantaris pustulosis társul. A gerinc elülso szalagainak hyperostosisa syndesmophytákra, ill. parasyndesmophytákra emlékeztet. SAPHO szindrómára utal az elülso mellkasfalon, aszimmetrikusan jelentkezo sternoclavicularis, vagy sternocostalis ízületi duzzanat. A diagnózis felállítását a klinikai és radiológiai tüneteken túl az izotóp vizsgálat során látható jellegzetes bikafej segíti (135). 1.7. Gyógyszeres kezelés Mai tudásunk szerint nincs ma olyan gyógyszer, mely véglegesen és teljesen gyógyítaná az AP-t. Az optimális kezelés korán indul, és célja a hosszan tartó teljes remisszió elérése. A diagnózis felállítása és az aktivitás felmérését követoen nem-szteroid gyulladáscsökkentok (NSAID) adása az elso lépés. A kezelés elott feltétlenül szükséges a beteget arról felvilágosítani, hogy a gyógyítására rendelt gyógyszer mellékhatásaként psoriasisos borelváltozása romolhat. A NSAID-k hatáserosségében nincs szignifikáns különbség, mellékhatásaik erossége és gyakorisága azonban eltéro. A választás elsosorban az ár, a hatástartam, a mellékhatások spektrumának és a beteg egyéni preferenciájának függvénye. Hatásosságukról, biztonságosságukról AP-ban nem készült tanulmány. A leggyakoribb 12

psoriasis exacerberációt okozó nem-szteroidok a piroxicam, a diclofenac és az indometacinum (68). A fájdalom csillapításában és az akut tünetek csökkentésében a kis dózisú, per os adagolt és az intraarticularisan adott kortikoszteroidok drámai hatásúak. A kortikoszteroidok hosszú távú mellékhatásai, a gyógyszer elvonáskor jelentkezo psoriasisos bortünetek fellobbanása miatt mindig meggondolandó a szteroidok bevezetése. Mindazon betegek kezelésénél, akiknél a NSAID-k szedése során nem alakul ki remisszió, javasolt mielobb valamelyik bázisterpiás (DMARD) készítmény bevezetése. A beteg részérol a választást befolyásoló tényezok között szerepel a gyógyszer adagolás módja, a gyógyszer ára, a kontrollok gyakorisága, a várható mellékhatások elofordulási aránya, jellege, a várható hatás bekövetkeztének idotartama. Az orvos részérol a várható compliance, az aktivitás mértéke, az alcsoport beosztás, a társbetegségek szabják meg a javasolt gyógyszer adását. A hagyományos DMARD készítmények egyik jellemzoje, hogy hatásuk kialakulásához idore van szükség, a klinikai hatás megítéséhez 1-6 hónap szükséges. A hatékonyság nem jósolható meg. Valamennyi szer esetében szoros klinikai és laboratóriumi követés szükséges. Az elso választandó szerek között van a sulfasalazin (SSZ) biztonságossága, könnyu dozírozhatósága, hatásossága miatt (18, 111). Ugyanakkor több tanulmány szól amellett, hogy fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkento hatása nem haladja meg az egyszeru gyulladáscsökkentok, fájdalomcsillapítók hatását, és alig több mint a placeboé (31,34). Clegg és mtsai azt találták, hogy a kezelés hatása a 28. hétig csak igen korlátozottan észlelheto, és csak a 36. hét után válik nyilvánvalóvá. (16). Az axialis tünetekre ill. a radiológiai progresszióra a gyógyszernek nincs befolyása (16). A tapasztalat szerint azon betegeknek érdemes adni, akik betegsége oligoarticularis, ill. akiknek sacroileitisük van (34). Clegg és mtsai tanulmányukban 221 AP-s beteget randomizáltak. A betegek fele 2000 mg SSZ-t kapott naponta, másik fele placebo kezelésben részesült 36 héten át. A SSZ terápiában részesülok kezelése szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a placebo kezelteké (16). Egy közös európai-ausztráliai tanulmányban a 6 hónapos kezelés végére a SSZ kezelés a placeboval szemben jóval eredményesebbnek bizonyult. A szer elhagyását követoen a tünetek recidiváltak (27). Mindkét fent említett tanulmányban a leggyakoribb mellékhatások a 13

gastrointestinalis panaszok voltak, valamint a borön megjeleno rash. Súlyos vérképzoszervi mellékhatások fellépésének lehetosége miatt rendszeres vérképellenorzés mellett adható csak. Leírtak súlyos toxikus epidermalis necrolysist és gyógyszer indukálta systemás lupus erythematosust (SLE) is (58, 132). Grubner és mtsai számoltak be eloször 1951-ben a methotrexate (MTX) AP-ban történo alkalmazásáról (49). S bár több mint 50 éve használjuk, hatásmechanizmusáról folyamatosan zajlanak a viták. Az elso magyarázatok fólsav antagonista hatását emelték ki. A MTX antiproliferatív hatását a dihidrofolát reduktáz enzimet gátolva a sejtosztódáshoz elengedhetetlen DNS és RNS láncok létrejöttét a purin és pirimidin prekursorok szintézisének gátlásával éri el. Ma inkább az adenozin felszaporodás követkeményeit tartjuk fontosnak. Mivel a tetrahidrofolát a purinszintézis egyik fontos enzime a sejtben, annak blokkolása adenozin túltermeléshez vezet. Az adenozin blokkolja a lymphocyta proliferációt, a TNF-?, az IL-8 és IL-12 termelést, és megnöveli az IL-6 és IL-10 eloállítását. (80). Ezen túl, a tetrahidrofolát a metionin-homocisztein körben is fontos szerephez jut a DNS, RNS fehérjék metilálása során. Egyértelmu bizonyítékok szólnak amellett, hogy a neutrophil és a monocytamakrophag sejtek aktivitására gátlólag hat (21,53). Az 1960-as években alkalmazott napi adagolás során észlelt gyakori toxicitás miatt az 1970-es években tértek át a heti adagolásra. 1984-ben kettosen vak tanulmányban vizsgálták a MTX hatását 37 betegen, 12 héten keresztül (134). Heti 7,5 ill. 15 mg dózisban a gyógyszert a betegek 12 óránként kapták hetente egyszer. A MTX csak az orvos véleménye szerint hozott javulást az ízületi gyulladás aktivitását illetoen, szignifikáns különbséget észleltek viszont a placeboval és MTX tal kezeltek szérum bilirubin szintje között. Kragballe és mtsai számoltak be 59 AP-s beteg kezelésének retrospektív eredményeirol. 52 beteget kezeltek 1 évnél hosszabb ideig (középido: 3 év), 7 beteg szakította meg a kezelést 1 éven belül. 22 betegen jó eredményt láttak, 21 betegen csak szerény javulást sikerült elérni (71). Nem készült tanulmány a MTX hatásosságáról axiális manifesztációjú betegeken. A 60-as 70-es években használt heti 7,5 mg-os adagokkal szemben ma már a MTX javasolt dózisa a heti 7,5-15 mg között mozog, de szükség esetén heti 25-30 mg-ig is emelheto, majd fokozatosan csökkentendo. 14

A MTX biztonságos alkalmazhatóságáról 2001-ben jelent meg tanulmány (136). A szerzok 30 év alatt 104 AP-s beteggel szerzett tapasztalataikról számolnak be. A mellékhatásokat két nagy csoportba osztották. Akut, azaz a kezelés megkezdését követo elso 90 napban fellépo mellékhatások között az infekciók, vérkép elváltozások, gastrointestinális panaszok, valamint a májenzimek megemelkedése volt a leggyakoribb nem kívánt hatás. A kezelés megkezdését követo 90 napon túl fellépo mellékhatások között is gyakoriak voltak az infekciók, valamint a májenzimek megemelkedése. Míg a májenzimek megemelkedése független volt a kumulatív dózistól, addig az infekciók gyakrabban léptek fel abban a csoportban, ahol a MTX összadagja meghaladta a 2000 mg-ot. MTX kezelés során az irreverzibilis májkárosodás kialakulásának veszélye miatt májbiopszia végzését javasolja az American College of Rheumatism (ACR), ha a terápia alatt a májenzimek hosszabb ideig emelkedettek, ill. a terápia megszakítását követoen sem normalizálódnak (3,78). Ritka, de súlyos szövödménye lehet a MTX kezelésnek a tüdofibrózis kialakulása. Belzunegui és mtsai 27 AP-s beteg átlagosan 52 hónapig tartó MTX kezelése során egyetlen esetben sem találtak HRCT vizsgálattal alveolaris vagy intestitialis betegségre utaló tünetet. A szénmonoxid diffuziós kapacitása csak 2 beteg vizsgálatakor mutatott enyhe eltérést (10). Lymphoproliferativ betegségek kialakulása ugyancsak ritka, a kezelés és a betegség közti kapcsolat tisztázatlan (89). Pancytopenia egyre gyakrabban kerül felismerésre mind RA mind AP kezelése során (12). Azok a betegek, akik a MTX-t nem tudják hosszasan szedni májkárosító hatása miatt, alternatívaként az 1961 óta alkalmazott azatioprin kezelést kaphatnak (74,77). Alkalmazása nem terjedt el széles körben, csak elvétve találni errol szakirodalmat. Az intramuscularis aranykezelés csak szolid borelváltozás esetében jön szóba, a leghatásosabb polyarticularis formában (26,66). Hatásmechanizmusa nem tisztázott, sem RAban, sem AP-ban. Súlyos borelváltozás esetén kerülni érdemes psoriasist rontó, provokáló mellékhatása miatt. Minden injekció elott vérvétel és vizeletvizsgálat szükséges a thrombocytopenia, leukopenia és proteinuria kizárása céljából. Nagyszámú betegen végzett placebo kontrollált vizsgálatok orális arany készítmények használata esetén nem mutattak szignifikáns javulást. Néhány beteg beszámolt az aurothiomalate (AUR) használata során psoriasis kialakulásáról (15,96). 15

A Cyclosporin A-t (CyA) 1979-ben adták eloször psoriasisos és AP-s betegnek (91). Azóta számtalan tanulmány erosítette meg a jó tapasztalatokat rövid és hosszabb távon is (106). A cyclosporin a T sejt aktiváció gátlásán keresztül hat, és mind a bortüneteket, mind az ízületi tüneteket kedvezoen befolyásolja. Alkalmazott dózisa a 2,5 és 5 mg/tskg között változik. Potenciális, irreversibilis vesekárosító mellékhatása miatt sohasem választjuk elso DMARD-ként. A vérnyomás és szérum kreatinin szint rendszeres monitorozása szükséges, enélkül biztonságosan nem adható. 16 publikáció 170 CyA-val kezelt betege közül csak 10 (6%) fejezte be a kezelést, mivel a többi beteg reverzibilis nephrotoxicitás miatt a gyógyszer szedését a tervezett ido elott abba hagyni kényszerült (93). Macchinoni és mtsai 2 éves CyA kezelés eredményeit értékelve arra a következtetésre jutottak, hogy a gyógyszer a radiológiai progressziót a betegek 60%-ában fékezi, és a radiológiai progressziót tekintve a 6. hónapban mért szérum IL-2 szolubilis receptor szint prognosztikus értéku (81). A MTX-tal egyenértékunek tartják, de a mellékhatások miatt kevesebb beteg tudja hosszasan szedni (113). A tacrolimus ugyancsak a T sejt aktiváció gátlásán keresztül hat, valamint csökkenti az IL-8, a TNF és az IL-1 szintet. Szisztémásan és helyileg adva is alkalmazható, de sokszor meg kell szakítani a kezelést a vesekárosító hatása miatt (98). Hazánkban jelenleg nincs forgalomban. A RA-ban ma már egyre szélesebb körben terjedo, a pirimidin bioszintézis gátlásán keresztül ható leflunomid hatékonyságát két nyílt tanulmány értékelte polyarticularis AP-s betegek körében (79,109). Mindkét cikk szerzoi szerint mind az ízületi panaszokat, mind a psoriasos borjelenséget kedvezoen befolyásolta. Az egyik tanulmányban a 13 beteg közül azonban 5 mellékhatások miatt szakította meg a kezelést. A legtöbb reumatológus kombinált báziskezelést is használ, amennyiben csak részleges javulást sikerül elérnie egy szer esetében. A kombinált terápia elonyeirol egyelore kevés információ áll rendelkezésre, prospektiv vizsgálatok hiányában. Igéretes megfigyelések vannak CyA és MTX, valamint MTX és SSZ kombinációjával (85). A hagyományos DMARD kezelés mellett egyre nagyobb szerepet kapnak az ú.n. biológiai szerek, melyek gyors gyulladáscsökkento hatása iránt igen nagyok mind a betegek, mind az orvosok elvárásai. 16

Az interferon-? csak rövid idore biztosít javulást. A DAB2389IL-2-nek nevezett IL-2 receptor antagonista a betegek 41 %-ában hozott javulást, de a mellékhatások miatti 25%-os drop-out nem teszi lehetové széles köru elterjedését (7). A TNF-? antagonisták két csoportja terjedt el ezidáig. A chimer szekezetu monoklonális IgG1 antitest az infliximab, és a 75kD súlyú, két szolubilis TNF receptorból és az emberi IgG1 Fc részébol álló humán, dimer fúziós fehérje, az etanercept. Az ízületi panaszokon túl kedvezoen befolyásolják a psoriasisos bortüneteket is (125). Használatukat leginkább az indokolja, hogy a betegség patofiziológiájában a TNF-? és más proinflammatorikus citokinek fontos szerepet játszanak, mint azt az ízületben és a borben mért emelkedett értékek bizonyítják. (30,97) Általában a MTX-tal kombinációban adják. Az elso kettosen vak, placebo-kontrollált tanulmány adatai szerint mind a beteg, mind az orvos betegségaktivitásról alkotott véleményében a kezdeti és a terápia befejezésekor mért értékek között erosen szignifikáns különbséget találtak. A kezelés során egy betegben disszeminált tuberkulósis lépett fel (126). Az anti- TNF-? az endothelium aktivitásának gátlása révén a neutrophil és macrophag sejtek infiltrációját és a vaszkularizációt csökkenti. Az infliximabhoz hasonlóan jó eredményekrol számolnak be Yazici és mtsai az etanercepttel kapcsolatban. 2 éves követéses vizsgálat során 10, korábban már több DMARD-ra rezisztens AP-s beteget kezeltek hetente 2x subcutan adott 25 mg etanercepttel (139). A betegek borérol a 3. hónapra a psoriasis feltisztult, a 10 cm-es vizuális analóg skála (VAS) átlaga 0,88 ra csökkent, majd a 3. hónapra elért jelentos aktivitáscsökkenés a 24. hónapig állt fenn. A kezelést egy beteg hatástalanság, egy beteg osteomyelitis miatt kellett, hogy megszakítsa. A CD4+ T sejtek száma az anti-tnf-? kezelés során csökken, ugyanakkor no a synoviális mebránban a CD20+ B sejtek és plazmasejtek száma (6). A citokin terápia új tagja az alefacept, amely az LFA-3/CD2 interakciót gátolva, szelektív T sejt apoptosist indukálva csökkenti a gyulladásos tüneteket. Potenciális veszélye, hogy a T memória sejtek számának csökkentése révén az infekciók veszélye megno (70). Már történtek fázis I/II vizsgálatok anti-cd3 monoklonális antitesttel, eredményük biztató (124). 17

A legkorszerubb kezelés ellenére is kialakulhatnak olyan ízületi deformitások, melyek a beteg életminoségét nagymértékben rontják. Synovectomia egy-egy aktív ízület esetén jön szóba. Strukturális károsodás esetén mérlegelésre kell kerülnie az ortopéd sebészi beavatkozás lehetoségének. A korszeru arthroplasticák alkalmazása a betegek életminoségében ugrásszeru javulást hozhat. A gyógytorna és a fizioterápiás kezelések a gyógyszeres és sebészi terápia kiegészítoi. 1.8. Aktivitásmérés a reumatológiai betegségekben RA-ban a betegségaktivitás mérésével 1980-as években kezdtek behatóan foglakozni. A kutatók abban mind megegyeztek, hogy a mérések során az értékeknek valósnak, a mérés ismétlése során megismételhetoeknek, érzékenyeknek, és a mérési módszernek könnyen használhatónak, lehetoleg olcsónak kell lennie. Sajnos, mind a mai napig valamennyi kívánnivalót teljesíto paramétert sem a klinikai, sem a laboratóriumi jellemzok között nem találtak. A leggyakrabban alkalmazott klinikai paraméterek közé tartozik a gyulladt és nyomásérzékeny ízületek száma, a reggeli kézmerevség ideje. A laboratóriumi vizsgálatok során a vörövvértest süllyedés (We), a szérum C reaktív protein, (CRP), a fehérje elektroforézisben az alfa-2 globulin szint, vagy a thrombocyta szám és az aktivitás között találtak párhuzamot. Mintegy 10 éve merült fel a gondolat, hogy az aktivitás mérésére a gyulladás következtében bekövetkezo porc sérülés során roncsolódó kollagén egyik alkotórésze, a porc oligomer mátrix protein (COMP) szint mérése lenne alkalmas. A COMP molekula 5 azonos felépítésu fehérje egységbol áll, mindegyik egységen elhelyezkedik egy-egy kollagént köto régió. 1992-ben írták le eloször a porc építoelemeinek részeként (50). Ma már tudjuk, hogy az ínakban és a szinoviális membránban is jelen van (24,25). Porcdestrukció során a fehérje fragmentumok a szinoviális folyadékba diffundálnak, majd a vérkeringésben is megjelennek, ezáltal alkalmassá válnak a porcdestrukció folyamatának monitorozására. (92). Kísérletes körülmények között igazolták, hogy a szérum COMP szintje jól korrelál az arthritis súlyosságával, a klinikai képpel, valamint a szövettani módszerekkel mért porcdestrukció 18

mértékével is (73). A módszer hátránya a jelentos költsége, ami akadályozza rutinszeru használatát. A gyakorlat során a vizsgáló orvos több adat impressziója, szintézise útján alkot magában egy képet az egész betegségrol. Ennek alapján fejlesztettek ki kutatók összetett aktivitási indexeket, melyek célja az volt, hogy egyszeruen, nagy pontossággal, biztonságosan, megismételhetoen jellemezheto legyen egy idopontban a betegség aktivitása. Az elso összetett aktivitási indexek közé tartozott a Mallya-Mace index négy klinikai és ketto laboratóriumi változót tartalmazott, mindegyiket négy fokozatban (82). Az aktivitást a hat változó középértékének összege adta meg. A Riel és IDA a Mallya-Mace index módosított változatai. A Riel index a fájdalmat és szorítóerot elhagyta, és a Ritchie indexet a nyomásérzékeny ízületek számával helyettesítette (133). Az IDA-ban a reggeli ízületi merevség helyett a HAQ index, a Ritchie index helyett itt is a nyomásérzékeny ízületek száma szerepel (133). 1990-ben holland kutatócsoport nagyszámú betegen vizsgálta, milyen klinikai és laboratóriumi jellemzok mellett tartják gyakorlott reumatológusok a RA aktivitását olyan fokúnak, hogy DMARD bevezetése mellett döntenek, ill. az aktivitás megszünte miatt a terápiát leállítják. A betegek adatait három nagy csoportba osztották, klinikai adatok, szubjektív paraméterek, laboratóriumi adatok. Regressziós analízis során kiválasztották a legjellemzobb paramétereket, és képeztek két betegség aktivitási indexet, a DAS-t (disease activity score) és a DAS 3-t. A DAS és a DAS 3 abban különbözik egymástól, hogy a beteg általános állapotáról adott véleményét a DAS 3-ban egy konstans helyettesíti. Ugyanez a munkacsoport 1995-ben validálta a DAS 28-t, aminek kifejlesztésével a klinikai vizsgálatok egyszerubbé váltak. A fenti indexeket úgyanis úgy módosították, hogy a számoláskor csak a 28 változót tartalmazó ízületi indexet kelljen alkalmazni (melléklet, 62. oldal) (101). A gyógyszerhatás tanulmányok szabványosítására 1995-ban születtek meg az ACR kritériumok (32). Nemzetközi munkacsoport konszenzusa alapján hozták meg a döntést, mely paramétereket kell, hogy tartalmazza a kritérium rendszer ahhoz, hogy az eredmények a változásokat megfelelo érzékenységgel, egymással összehasonlíthatóan, ugyanakkor a klinikai változások nagyságával arányosan írják le amellett, hogy a leírt változások az ido elorehaladtával kialakuló radiológiai elváltozásokkal is összhangban legyenek. Ezért javasolták a kritérium rendszer tényezoi közé a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek számát, a beteg és az 19

orvos által külön-külön meghatározott betegség aktivitás mértékét, a beteg által meghatározott fájdalom és a beteg mozgásfunkcióinak mértékét, valamint az akut fázis proteineket. Lehetoséget hagytak arra, hogy a vizsgáló választhasson pl. a mozgásfunckiók mérésére megadott ötféle teszt bármelyikébol, vagy az akut fázis proteinek közül a CRP ill. We közül. Míg az európai munkacsoport által kidolgozott betegségaktivitási indexek egy adott pillanatot jellemeznek, addig az ACR kritériumok egy kiinduló ponthoz viszonyítva a változást mutatják. 1996-ban dolgozta ki az Európai Reumaellenes Liga (EULAR) a változások mérésére szolgáló EULAR kritériumokat. Alapjuk a DAS, melynek abszolút értéke szerint már a vizsgálat indulásakor a betegeket az alacsony, mérsékelt és magas aktivitású csoportba sorolja. Az elért változások nagysága, valamint az indulási érték függvényében értékeli a gyógyszeres kezelésre adott választ jónak, mérsékeltnek vagy hiányzónak. Az EULAR és ACR kritériumok nagy arányban azonosan értékelik a gyógyszerhatásra adott választ, validásuk, diszkriminatív potenciájuk összehasonítható, bár az EULAR kritéiumok már kisebb változásokat is érzékelnek, értékelnek, mint az ACR kritériumok (128). A betegség aktivitása helyett a kezelés kimenetelét, eredményességét hivatottak leírni a mozgáskorlátozottság mértékét, a kezelés pénzügyi vonatkozásait tartalmazó felmérések, ill. mortalitási adatok. A polyarthritisek okozta funkció csökkenés mérésére fejlesztették ki a HAQ indexet (35), melyet ma egyre gyakrabban használnak a kezelés eredményességének egyszeru, sot egyetlen méroeszközeként (54,112). Szeronegatív spondarthritisekben korábban a Newcastle Enthesis Index, majd a Disease Activity Index segítségével igyekeztek leírni a betegség aktivitását (62,83). Ezek részben inadequátak voltak, részben validálásuk nem történt meg. Jelenleg a BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) szolgál az aktivitás (36) megítélésére. Az ízületi funckiók állapotának mérésére a BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) (14), a Dougados Funkcionális Index (DFI), (28), és spondylarthropathiákra módosított HAQ index kerül leggyakrabban alkalmazásra (22). A BASDAI, a BASFI és a DFI is a beteg által vizuális analóg skálán megválaszolt kérdések összegzésébol áll. Míg a BASFI a betegnek a napi tevékenységével kapcsolatban nyolc kérdést tesz fel, és ketto a mindennapi életével kapcsolatos, addig a BASDAI hat kérdése, köztük a fáradékonyság, a háti és ízületi fájdalom, 20

a reggeli merevség érzés ideje, a betegség aktivitásra vonatkozik. A DFI húsz kérdése ugyancsak a napi élettel kapcsolatos, de három válasz lehetoség áll rendelkezésre: 0? igen, nehézség nélkül, 1? igen, de nehezen, vagy 2? nem. AP-ban a gyógyszer hatás lemérésére, tudományos célokra ezidáig elsosorban az egyszeru paramétereket, - mint a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek számát, a We-t és a CRP-t, - és nem kombinált indexeket használtak. 1990-ben kanadai munkacsoport vizsgálta az aktivitásmérés lehetoségeit a duzzadt és deformált ízületek számának meghatározásával (38). 1996-ban jelentek meg a betegség aktivitásváltozásnak mérésére szolgáló Clegg kritériumok, de ezek egyelore nem terjedtek el széles körben sem Európában, sem máshol, az angol nyelvu szakirodalomban (16). 21

2. CÉLKITUZÉSEK 2.1. A munka elso részében a célom az volt, hogy az AP ízületi aktivásának mérésére alkalmas klinikai paramétert vagy indexet keressek. 2.2. A tanulmány második részében arra kerestem választ, hogy a gyulladásos aktivitás mérésére RA-ban már bevált szérum COMP szint meghatározása alkalmas-e AP-ban is az ízületi gyulladás aktivitásának jellemzésére. 2.3. Munkám utolsó részében megvizsgáltam, van-e különbség a betegség progresszió gátlását célzó DMARD kezelés idotartamában RA-ben és AP-ban. 22

3. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A vizsgálatba bevont valamennyi AP-s beteget az 1988-ban az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézetben dr Koó Éva és dr Seszták Magdolna vezetésével alapított Arthritis Psoriatica Ambulanciája gondozza. Az Ambulancia dr Koó Éva vezette része 2000 júliusa óta a Budai Irgalmasrendi Kórház keretein belul muködik. 3.1. Az ízületi aktivitás mérése A Budai Irgalmasrendi Kórház Arthritis Psoriatica Ambulanciáján gondozott 38 olyan AP-s beteget vontuk be a tanulmány elso részébe, akiknél DMARD kezelést indítottunk. Valamennyi betegnek volt perifériás ízületi panasza. Mindnyájan szeronegatívak voltak, valamennyien megfeleltek a Moll és Wright féle AP diagnosztikai kritériumoknak (1. táblázat). 1. táblázat: A 38 AP-s beteg jellemzoi: Jellemzo No-férfi arány 15/23 Életkor a vizsgálat kezdetén (év) 47 (26-67) Psoriasis fennállása (év) 13,2 (0-35) Ízületi betegség fennállása (év) 9,24 (0-25) Szimmetrikus, polyarticularis forma 16 esetben Oligoarticularis forma 4 DIP predominancia 9 Axiális forma perifériás érintettséggel 6 Mutiláló arthritis 3 23

3.1.1. Az orvos és a beteg betegségaktivitásról alkotott véleménye, valamint az egyszeru klinikai és laboratóriumi paraméterek mérése Valamennyi beteg esetében a DMARD kezelés indítása elott és után klinikai és laboratóriumi vizsgálatok történtek az aktivitás mérésére. A klinikai vizsgálatokat minden alkalommal ugyanaz az orvos végezte. Az aktivitás standardjának a nemzetközi irodalomnak megfeleloen az orvos és a beteg betegségaktivitásról alkotott véleményét választottuk. Az orvos véleményét ötfokozatú skálán határoztuk meg: 1? tünetmentes, 2? enyhe, 3? mérsékelt, 4? súlyos, 5? nagyon súlyos. A beteg véleményét 100 mm-es VAS skálán rögzítettük. A klinikai vizsgálat során minden esetben rákérdeztünk a reggeli ízületi merevség idejére. Egy ú.n. babás lapon jelöltük a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek számát, hogy a késobbiekben a különbözo ízületi indexek számolásakor is pontosan visszakereshetoek legyenek az érintett ízületek. Meghatároztuk minden esetben a módosított Ritchie indexet, mely a kézen a DIP és a lábon az interphalangeális ízületeket is tartalmazza (melléklet, 64. old.). Minden beteg kitöltötte a Rojkovich által magyarra fordított és validált HAQ indexet (105) és a spondarthritisekre vonatkozó kiegészíto részt is. Feljegyeztük minden beteg esetében az aktuális PASI értéket, és a We-t. 3.1.2. A RA-ben használt összetett aktivitási indexek vizsgálata AP-s betegeink körében A RA-ben használt összetett aktivitási indexek közül az 1993-ban a többszörös regresszióanalízis módszerével fejlesztett betegségaktivitási indexet és annak változatait használtuk (23). A DAS és a DAS 3 a duzzadt ízületek számát a 44 változót tartalmazó ízületi indexbol számolja (melléklet, 62. old.) (23), míg a DAS 28 nevébol adódóan csak a 28 változót tartalmazó ízületi indexet tartalmazza (melléklet, 62. old.) (101). Az aktivitási indexeket mind a DMARD terápia indítása elott, mind 1 évvel utána is meghatároztuk. Az alkalmazott matematikai képletek a 2. táblázatban láthatóak. 24

2. táblázat: Az EULAR által a betegségaktivitás mérésére javasolt számítások (23,101) DAS? 0,53938??(Ritchie index)? 0,06465? (duzzadt ízületek száma)? 0,33? ln We? 0,00722? (a beteg véleménye a betegség aktivitásról, vizuális analóg skálán) DAS 3? 0,53938??(Ritchie index)? 0,06465? (duzzadt ízületek száma)? 0,33? ln We? 0,224 DAS 28? 0,555??(28-as ízületi index, fájdalmas ízületek száma? 0,284?(28-as ízületi index, duzzadt ízületek száma? 0,70? In We? 0,0142 (a beteg általános véleménye a betegség aktivitásáról, vizuális analóg skálán) Az EULAR kritérium rendszere megkülönböztet magas, közepes és alacsony betegségaktivitást (3. táblázat). 3. táblázat: Az EULAR által javasolt betegségktivitás értékelése (23) A betegség aktivitása: alacsony: ha a DAS? 2,4, közepes: ha 2,4 és 3,7 között van magas: ha a DAS? 3,7 t. 3.1.3. Az állapotváltozások mérése A betegek állapotában bekövetkezo változást meghatároztuk az egyes paraméterekben bekövetkezo változással, majd korrelációt számoltunk az orvos és a beteg betegségaktivitásról alkotott véleményében bekövetkezo változásokkal. Ezt követoen az EULAR, az ACR és a Clegg féle kritériumrenszer szerint értékeltük a változásokat. Az EULAR a változások értékelésére a irányelveket dolgozott ki (127), melyeket a 4. táblázatban mutatok be. 25

4. táblázat: Az ízületi gyulladás aktivitásában bekövetkezo változások értékelése az EULAR irányelvek alapján (127). 1. Jónak értékelheto a gyógyszeres kezelés eredménye, ha a betegség aktivitás változása? 1,2 t, és az elért DAS? 2,4. 2.Nem értékelheto javulásként, a,. ha a DAS változása? 0,6, b. ha a beteg állapotában bekövetkezett változás? 0,6, de? 1,2, de a beteg követése során az elért DAS továbbra is? 3,7. 3. A többi beteg a mérsékelten javult kategóriába tartozik. Az ACR kritériumok a változás mérésekor csak a beteg állapotában bekövetkezo változás abszolút értékét veszik figyelembe (32). A javulás jellemezheto a kiindulási értékekhez képest bekövetkezo változás 20, 50 és 70 %-ával. A vizsgálandó ízületek száma az ACR kritériumok szerint szerint a 66/68-as (melléklet, 63. old.) és nem a 44-es skálán kerülnek meghatározásra. Munkánkban csak a 20 %-os javulást vettük alapul. Az ACR-20 kritériumokat az 5. táblázatban foglaltam össze. 5. táblázat: Az ACR kritériumai a 20%-os javulásra (32) 1)? 20% csökkenés a duzzadt ízületek számában 2)? 20% csökkenés a nyomásérzékeny ízületek számában 3)? 20% csökkenés a következo paraméter közül legalább háromban: a. a beteg betegség aktivitásról alkotott véleményében b. az orvos betegség aktivitásról alkotott véleményében c. a beteg fájdalom érzetében d. akut fázis proteinek szintjében e. a beteg funkcionális állapotában 26

A Clegg kritérium rendszer az egyetlen, amelyet AP-s betegek ízületi aktivitásában bekövetkezo változások mérésére dolgoztak ki (6. táblázat), (16). Sok tekintetben hasonlít az ACR kritériumokhoz. Az objektív paraméterek, mint a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek a 66/68-as ízületi skálán kerülnek meghatározásra. A szubjektív paraméterek, mint az orvos és a beteg véleménye a betegség aktivitásáról ötpontos skálán kerülnek jelölésre. A fokozatok a következok: 1? tünetmentes, 2? enyhe, 3? mérsékelt, 4? súlyos, 5? nagyon súlyos. 2. táblázat: A Clegg féle kritériumok (16) 1.? 30% csökkenés a nyomásérzékeny ízületek számában 2.? 30% csökkenés a duzzadt ízületek számában 3. legalább egy fokozatnyi javulás az orvos betegségaktivitásról alkotott véleményében 4. legalább egy fokozatnyi javulás a beteg betegségaktivitásról alkotott véleményében Javulásról akkor beszélhetünk, ha minimum 2 paraméterben következik be javulás, de ezek közül legalább az egyik az elobb objektívnek nevezett paraméterek közül adódik, és nincs olyan változó, ami rosszabbodást mutatna. A betegséget jellemzo aktivitási paraméterek és indexek, valamint az orvos és a beteg betegségaktivitásról alkotott véleménye közti kapcsolat mérésére Spearman-féle korrelációszámítást végeztünk. A számításokat a gyógyszeres kezelés indítása elott, és utána 1 évvel mért paraméterek között végeztük el. Minden beteg esetében értékeltük a gyógyszeres kezelésre adott válasz során ez egyes paraméterekben és indexekben, valamint az orvos és a beteg véleményében bekövetkezo változások összefüggéseit is. A változások értékelését az EULAR, az ACR és a Clegg kritérium rendszer szerint is elvégeztük, az EULAR kritériumok esetén a 44-es és 28-as ízületi indexekkel, az ACR kritérium rendszerben a 66/68-as, és a 28-as ízületi változattal. A kritérium rendszerek diszkriminatív validitását McNemar teszt segítségével hasonlítottuk össze. 27

3.2. Vizsgálatok a szérum porc oligomer mátrix protein szint és a betegségaktivitás összefüggésére A Budai Irgalmasrendi Kórház Arthritis Psoriatica Ambulanciáján gondozott 50, budapesti betegnek levelet küldtünk, amelyben felkértük oket, hogy vegyenek részt a vizsgálatban. 37 beteg (22 no, 15 férfi) jelent meg a felkérésre. Valamennyi beteg esetében rögzítettük a személyes adatok mellett a Ritchie indexet és a 66/68-as ízületi skálán a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek számát. We, vérkép, CRP és szérum COMP szint meghatározásra vért vettünk. A betegek a betegségaktivitásról alkotott véleményüket 100 mm-es VAS skálán jelölték. A betegek személyes adatait és a laboratóriumi értékeket a 7. táblázatban foglaltam össze. 7. táblázat: A COMP vizsgálatban résztvevo betegek jellemzoi átlag érték minimum-maximum érték Életkor a vizsgálat kezdetén (év) 51,6 27-75 borbetegség fennállása (év) 9 0-42 ízületi panaszok fennállása (év) 7,5 0-39 nyomásérzékeny ízületek száma (68 ízületet vizsgálva) duzzadt ízületek száma (66 ízületet vizsgálva) 8,4 0-43 2,8 0-26 Ritchie index 6,2 1-16 We (mm/óra) 15 1-70 CRP (mg/ml) 10,6 2,9-160 VAS 38 4-70 Szérum COMP (µg/ml) 13,9 7,9-34,4 28

A szérum COMP szintet enzim immunesszé technika segítségével, az ORFI Immunológiai Laboratóriumában határozták meg (107). A normálérték határai a 0-15 µg/ml között voltak. A mérések elvégzése után egyszeru korrelációszámítást végeztünk a szérum COMP szint és az aktivitási paraméterek közötti kapcsolat meghatározására. 3.3. DMARD kezelésben részesülo AP-s és RA-s betegek Az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet 1988-ban alapított Arthritis Psoriatica Ambulanciáján 1988 és 1998 között 856 beteg került regisztrálásra. A DMARD kezeléssel kapcsolatos retrospektív vizsgálatba valamennyi beteg adata bekerült, aki a MTX, SSZ ill. AUR kezelésben részesült. A 104 beteg közül 54 férfi, és 50 no volt. Valamennyi beteg a Moll és Wright kritériumok szerint AP-ban szenvedett (90). A betegek közül háromnak kiterjedt erythrodermája, háromnak psoriasis guttatája, 98 betegnek psoriasis vulgarisa volt. A 104 AP-s beteg 147 alkalommal részesült DMARD kezelésben. A vizsgálatba bevont betegek adatait a 8. táblázat tartalmazza. 8. táblázat: AP-s betegek Moll és Wright szerinti csoportbeosztása AUR MTX SSZ Betegek száma 40 63 44 Oligoarticularis forma 7 18 17 Szimmetrikus, polyarticularis forma 22 24 16 DIP dominanciájú forma 4 7 4 Axiális típus 2 6 6 Mutiláló arthritis 5 8 1 Kombinált DMARD kezelésben részesülok adatai nem kerültek feldolgozásra, de azon betegek adatai, akik többfajta DMARD kezelésben részesültek szekvenciálisan, 29

monoterápiában, külön-külön szerepelnek a tanulmányban. Betegeink a gyógyszert nem randomizálva kapták, a kezeloorvos döntött az egyes DMARD készítmények indikálásáról, ill. a kezelés megszakításáról. Annak érdekében, hogy összehasonlíthatóak legyenek betegcsoportjaink, az ORFI D Reuma osztálya által kezelt RA-s betegek adatait dolgoztuk fel. A RA-s betegek csoportja 102 betegbol állt, valamennyi beteg megfelelt az 1987-ben revideált ARA kritériumoknak (4). 10 beteg volt szeronegatív. A 102 beteg közül 95 volt no és 7 férfi. A 102 beteg 123 alkalommal részesült DMARD monoterápiában. A feldolgozás során a betegség kezdetekor a betegek életkorát, a diagnózis és a DMARD kezelés bevezetése közt eltelt évek hosszát, a DMARD kezelés idotartamát, a készítmény dózisát, a kezelés megszakításának okát rögzítettük. A két betegcsoport demográfiai jellemzoit a 10. táblázatban foglaltuk össze. 10. táblázat: A betegcsoportok demográfiai jellemzoi RA AP A két csoport közötti különbség Betegek száma 123 147 Férfi-no arány 12/111 79/68 P? 0,001 Átlagéletkor a DMARD kezelés bevezetésekor? SD (évek) Betegség fennállásának ideje? SD (évek) 50,7? 12,9 46,5? 11,5 P? 0,005 5,2? 6,8 5,6? 5,9 P?0,632 Mindkét betegcsoportban az AUR-t betegeink intramuscularis injekció formájában kapták. A kezelést hét nap különbséggel 10- ill. 20 os mg tesztdózissal kezdtük, majd hetenként 50 mg-mal folytattuk az 1000 mg kumulatív dózis eléréséig. Ezt követoen már fenntartó adagban, havi 50 mg-ot adtunk. 5000 mg összdózis elérését követoen már a kéthavi adagolásra tértünk át. 30

11. táblázat: Az AUR kezelésben részesülo csoportok jellemzoi RA AP Férfi-no arány 8:53 21:19 Betegek átlagéletkora a betegség kezdetekor (év) Betegség fennállásának ideje a DMARD terápia megkezdésekor (év) 46,9 (19-72) 39,1 (22-73) 3,75 (0-28) 4,9 (0-16) A MTX-t általában heti 7,5 mg-os adagban kezdtük, sz.e. az adagot heti 15 mg-ig emeltük. A RA-s betegek csoportjában a MTX dózis átlaga heti 9,1 mg (7,5-15 mg) volt, míg az AP-s betegek körében az adag átlaga heti 8,35 mg vot (5-15 mg között). 12. táblázat: A MTX kezelésben részesülo csoportok jellemzoi RA AP Féfi-no arány 3:40 32:31 Betegek átlagéletkora a betegség kezdetekor (év) Betegség fennállásának ideje a DMARD terápia megkezdésekor (év) 44,0 (21-81) 40,1 (15-72) 8,3 (0-28) 7,29 (0-30) A SSZ-t ugyancsak orálisan adagoltuk, kezdo adagban napi 500 mg-ot adtunk, majd ezt fokozatosan napi 2000 mg-ra emeltük. Hatástalanság esetén az adagot 3000 mg-ig növeltük, enyhébb gastrointestinalis panaszok, ill. remisszió esetén az adagot fokozatosan csökkentettük. A SSZ-t szedo csoport jellemzoit a 13. táblázatban foglaltam össze. 31

13. táblázat: A SSZ kezelésben részesülo csoportok jellemzoi RA AP Férfi-no arány 2:17 26:18 Betegek átlagéletkora a betegség kezdetekor (év) Betegség fennállásának ideje a DMARD terápia megkezdésekor (év) 40,4 (21-81) 40,0 (15-69) 8,0 (0-32) 4,4 (0-17) A remissziót mindkét betegcsoportban az ARA remissziós kritériumai (100) szerint definiáltuk (14. táblázat). 14. táblázat: Az ARA 1981-ben meghatározott remissziós kritériumai (100) 1. Reggeli kézmerevség? 15 perc 2. A fáradékonyság hiánya 3. Az anamnézisben nincs ízületi fájdalom 4. Nincs nyomásérzékenység, ill. az ízület mozgatásakor jelentkezo fájdalom 5. Nincs duzzanat ízületben, ill. ínhüvelyben 6. We: férfi:? 20 mm/h, no:? 30 mm/h Remisszióról akkor beszélhetünk, ha a fent felsorolt 6 kritérium közül legalább 5 paraméter 2 egymást követo hónapon keresztül teljesül. Statisztikai számítások: 32

A betegcsoportokat kétmintás t-próbával hasonlítottuk össze, mivel a két csoport életkorában szignifikáns a különbség. A nemek irányában észlelt eltérés miatt ezen összehasonlítás során chi-négyzet próbát alkalmaztunk. Az RA-s és AP-s betegek esetében a gyógyszerszedés középértékét 2 mintás t- próbával hasonlítottuk össsze. A szignifikancia minosítését kétoldali t-próbával, p?0,05 szinten határoztuk meg. A kezelés megszakítás okának vizsgálatakor többváltozós logisztikus regresszió analízissel határoztuk meg azt, hogy mely tényezok lehetnek felelosek a megszakításokért. A gyógyszerszedés megszakítási görbéjét Kaplan-Meier analízissel rajzoltuk fel, a gyógyszerek szedésének különbségeit log rank teszttel hasonlítottuk össze. Valamennyi statisztikai elemzés az SPSS programrendszer alkalmazásával történt. 33

4. EREDMÉNYEK, MEGBESZÉLÉS 4.1. Betegségaktivitás mérése AP-ban (Publikálva: Ujfalussy I, Koó É, Seszták M, Gergely P: Termination of diseasemodifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis and in psoriatic arthritis. A comparative study of 270 cases. Z Rheumatol 2003;62:1055-1060) Az évek óta ízületi betegségben szenvedokkel foglalkozó orvos hosszú klinikai tapasztalata alapján a megítélt betegségaktivitás aránylag objektív érték, ugyanakkor el kell fogadni, hogy a beteg talán jobban érzi betegsége aktuális állapotában bekövetkezo változásokat. Ezért munkánk során a betegségaktivitás standardjaként mind az orvos, mind a beteg betegségaktivitásáról alkotott véleményét vettük alapul. A beteg és orvos véleményével vetettük össze a gyakorlatban használt klinikai és laboratóriumi paramétereket, aktivitási indexeket. 4.1.1. Korreláció az orvos véleménye és az aktivitási paraméterek között A kezelés szinte valamennyi paramétere jól korrelált az orvos véleményével, a kezelés elott és után is. A legjobb korrelációt a We, a módosított HAQ index, a módosított Ritchie index és a duzzadt ízületek száma mutatja (P < 0,05). A reggeli kézmerevség ideje sem a kezelés elott, sem utána nem mutatott korrelációt az orvos véleményével (14. táblázat). 14. táblázat: Az aktivitási paraméterek és az orvos véleménye közötti korreláció r P r P (kezelés elott) (kezelés elott) (kezelés után) (kezelés után) Reggeli kézmerevség 0,284 0,104 0,309 0,085 We 0,577 <0,001 0,712 <0,001 Módosított HAQ index 0,525 0,001 0,497 0,003 Módosított Ritchie index 0,454 0,005 0,569 <0,001 34

68 nyomásérzékeny ízület 0,266 0,107 0,590 <0,001 28 nyomásérzékeny ízület 0,286 0,082 0,505 0,001 66 duzzadt ízület 0,337 0,039 0,579 <0,001 44 duzzadt ízület 0,368 0,023 0,559 <0,001 28 duzzadt ízület 0,366 0,042 0,546 <0,001 PASI 0,399 0,018 0,599 <0.001 Beteg véleménye 0,495 0,002 0,503 0,002 4.1.2. Korreláció a beteg véleménye és az aktivitási paraméterek között A kezelés elott a We, a módosított HAQ index, a 28-as nyomásérzékeny ízület, a duzzadt ízületek száma korrelált jól a beteg véleményével. A kezelés után a We gyengén, a módosított HAQ index, a 28-as nyomásérzékeny ízület korrelált a beteg véleményével (P<0,05). A reggeli kézmerevség, a PASI nem, a duzzadt ízületek száma csak a kezelés elott, de utána nem korrelált a beteg véleményéve1 (15. táblázat). 15. táblázat: Az aktivitási paraméterek és a beteg véleménye közötti korreláció paraméterek r P r P (kezelés elott) (kezelés elott) (kezelés után) (kezelés után) Reggeli kézmerevség 0,144 0,424 0,332 0,068 We 0,482 0,003 0,340 0,045 Módosított HaQ index 0,553 <0,001 0,810 <0,001 Módosított Ritchie index 0,255 0,139 0,312 0,060 68 nyomásérzékeny ízület 0,323 0,051 0,421 0,090 28 nyomásérzékeny ízület 0,400 0,014 0,388 0,019 66 duzzadt ízület 0,400 0,014 0,285 0,087 44 duzzadt ízület 0,463 0,004 0,208 0,224 28 duzzadt ízület 0,418 0,011 0,105 0,544 PASI 0,281 0,108 0,193 0,251 35

Orvos véleménye 0,495 0,002 0,503 0,002 A beteg és az orvos véleményével a kezelés elott és után a We és a módosított HAQ index mutatott korrelációt. Mind az orvos kezelés elotti és utáni, mind a beteg kezelés elotti véleményével jó korrelációt mutatott a duzzadt ízületek száma (r>0,337, P<0,042). Nem találtunk jelentos különbséget a korrelációban a 66-os, a 44-es és a 28-as ízületi skála használatakor annak ellenére, hogy AP-ra inkább az alsóvégtagi ízületek érintettsége a jellemzo, melyeket azonban a 28-as ízületi index alig vesz figyelembe. Az ismert laboratóriumi paraméterek közül jó korrelációt mutatott a We a beteg és az orvos véleményével. A RA- ben a klinikumból jól ismert reggeli kézmerevség ideje nem volt összefüggésben AP-ban a betegségaktivitással. Az egy éves kezelés során a 68-as és a 28-as ízületi skálán mért nyomásérzékeny ízületek számában, a duzzadt ízületek számában mind a 66-os, a 44-es és 28-as skálán mérve - bekövetkezo változások jól korreláltak mind a beteg, mind az orvos véleményével. Fontos különbség, hogy míg a betegek az aktivitásváltozást elsosorban a módosított HAQ index változásában jelezték azaz a mindennapos élettevékenység javulásában érezték, addig azt az orvosok a We változásával találták azt a legszorosabb korrelácóban. 4.1.3. Az összetett aktivitási paraméterek és az orvos véleménye közötti korreláció Az összetett aktivitási indexek mind a kezelés elott, mind utána jó korrelációt mutattak a vizsgáló véleményével ( P< 0,05), (16. táblázat). 16. táblázat: Az EULAR által javasolt összetett betegségaktivitási indexek és az orvos betegségaktivitásról alkotott véleménye közötti korreláció paraméterek r (kezelés elott) P (kezelés elott) r (kezelés után) P (kezelés után) DAS 0,406 0,011 0,410 0,010 DAS 3 0,359 0,027 0,398 0,013 DAS 28 0,417 0,009 0,452 0,004 36

4.1.4. Az összetett aktivitási indexek és a beteg véleménye közötti korreláció A kezelés elott az összetett aktivitási indexek, a DAS, a DAS 3, és a DAS 28 korreláltak a beteg véleményével (P < 0,05), kezelés után nem (17. táblázat). 17. táblázat: Az EULAR által javasolt összetett betegségaktivitási indexek és a beteg betegségaktivitásról alkotott véleménye közötti korreláció paraméterek r P r P (kezelés elott) (kezelés elott) (kezelés után) (kezelés után) DAS 0,547 <0,001 0,210 0,213 DAS 3 0,455 0,006 0,143 0,397 DAS 28 0,635 <0,001 0,215 0,201 4.1.5. A változások mérése A terápia hatásának lemérésére értékeltük a kezelés elotti és utáni az aktivitási paraméterekben és a beteg valamint az orvos véleményében bekövetkezo változásokat (18. táblázat). 18. táblázat: A paraméterek változásának korrelációja a beteg és az orvos véleményével Paraméterek változása r P r P (orvos (orvos (beteg (beteg véleménye) véleménye) véleménye ) véleménye) Reggeli kézmerevség 0,285 0,120 0,340 0,071 We 0,323 0,055 0,012 0,946 Módosított HAQ index 0,115 0,499 0,476 0,003 Módosított Ritchie index 0,375 0,024 0,330 0,057 68 nyomásérzékeny ízület 0,341 0,036 0,458 0,005 28 nyomásérzékeny ízület 0,290 0,082 0,518 <0,001 66 duzzadt ízület 0,436 0,006 0,522 <0,001 44 duzzadt ízület 0,445 0,006 0,522 <0,001 37

28 duzzadt ízület 0,447 0,006 0,513 0,002 PASI 0,098 0,577 0,206 0,250 Jó korrelációt találtunk a beteg és orvos véleménye valamint a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek számában bekövetkezo változások között (P<0,05). A beteg az állapotában bekövetkezo változásokat az aktivitási paraméterekkel valamivel szorosabb korrelációban ítélte meg, mint az ot vizsgáló orvos (18. táblázat). Összehasonlítottuk az összetett aktivitási indexekben bekövetkezo változásokat (? DAS) a beteg és orvos véleményében bekövetkezo változásokkal. (19. táblázat) 19. táblázat: Korreláció az EULAR aktivitási indexekben valamint a beteg és orvos véleményében bekövetkezett változás között Paraméterek r P r P változása (orvos véleménye) (orvos véleménye) (beteg véleménye) (beteg véleménye)? DAS 0,418 0,009 0,460 0,005? DAS 3 0,405 0,012 0,400 0,016? DAS 28 0,395 0,012 0,400 0,016 Az EULAR által a RA aktivitás mérésére javasolt DAS-ban bekövetkezo változások és az orvos és a beteg véleménye között is jó korrelációt találtunk (r?0,395, P<0,05). A legkevésbé szoros korrelációt a 28-as ízületi skála alkalmazása nyújtotta. 4.1.6. Az aktivitás csökkenés mérésére szolgáló indexek összehasonlítása Az 1 éves kezelés során valamennyi beteg adatai mind az EULAR, mind az ACR 20, mind a Clegg kritériumrendszer szerint feldolgozásra kerültek. Az EULAR rendszerben a 44- es és 28-as, ACR rendszerben a 66/68-as és a 28-as ízületi skálán is meghatároztuk az aktivitásváltozást. Az EULAR kritériumok szerint az egy éves kezelés során a jól és 38

mérsékelten javult betegek számát a 20. táblázatban a DAS, DAS 3 és DAS 28 alatt összevonva tüntettük fel. 20. táblázat: A különbözo kritérium rendszerek szerint javult betegek száma DAS DAS 3 DAS 28 Clegg ACR 20 66/68 ízület ACR 20 28 ízület Összes javult beteg 13 11 11 13 6 6 A Clegg kritériumok és a négyváltozós DAS ugyanazon betegek javulását jelezte, annak ellenére, hogy a két kritérium rendszer elemei között jelentos különbség van. A DAS és a DAS 3 által javulást jelzett betegek száma között csak kicsi a különbség, és még a DAS 28 sem mutatott szignifikáns különbséget (21. táblázat). 21. táblázat: Különbségek az aktivitásmérésre használt kritériumrendszerek között A csoportok közti különbségek szignifikanciája Clegg DAS Clegg DAS 3 Clegg DAS 28 Clegg ACR 20 P 1,0 0,250 0,205 0,008 Ezzel szemben az ACR-20 és a DAS, valamint a Clegg kritériumok között igen jelentos volt a különbség (22. táblázat). Az aktivitás csökkenés mérésében az ACR és ACR 28 kritériumok között nem volt szignifikáns a különbség (P?0,01). 22. táblázat: Az ACR és EULAR kritériumrendszerek összehasonlítása A csoportok közti különbségek szignifikanciája ACR20-DAS ACR 20 DAS 3 ACR 20 DAS 28 ACR 20 - Clegg P 0,008 0,031 0,055 0,008 39

Megvizsgáltuk, mely betegek javultak az EULAR kritérium rendszere, ill. a Clegg rendszer és melyek az ACR 20 kritériumok szerint. Azt észleltük, hogy egy kivételével valamennyi, az ACR 20 által javult beteg a DAS/Clegg szerint is javult. Ugyanakkor nem mindegyik DAS/Clegg kritéium rendszer által javult beteg teljesítette az ACR 20 kritériumokat. 4.1.7. Az eredmények megbeszélése Az AP a szeronegatív spondarthritisek talán legheterogénebb megjelenésu tagja. Ez a krónikus, ismeretlen eredetu gyulladásos betegség a betegek 80%-ban a perifériás ízületeket érinti, míg a betegek 20%-ban dominálóan axiális megjelenésu. A progresszió gátlását célzó DMARD kezelés indikációja, a szer megválasztása, bevezetésének idopontja a kezeloorvos szubjektív döntésének az eredménye. A klinikus benyomásának számszerusítése, objektivizálása, lehetoséget teremt arra, hogy a terápia hatását lemérje, az egyes betegek betegségének súlyossága összevethetové válik, a gyógyszeres kezelés eredményessége a vizsgálat során, ill. a gyakorlatban is összehasonlítható lesz. AP-ban a gyógyszer hatás lemérésére, tudományos célokra ezidáig elsosorban az egyszeru paramétereket, - mint a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek számát, a We-t és a CRP-t, - nem kombinált indexeket használtak. 1996-ban jelentek meg a betegség aktivitásváltozásnak mérésére szolgáló Clegg kritériumok, de ezek nem terjedtek el széles körben sem Európában, sem máshol, az angol nyelvu szakirodalomban (16). Munkám során a betegség aktivitásának standardjaként az orvos és a beteg véleményét vettem alapul. A klinikai paraméterek közül a beteg és az orvos véleményével a kezelés elott és után a We és a módosított HAQ index mutatott korrelációt. Mind az orvos kezelés elotti és utáni, mind a beteg kezelés elotti véleményével jó korrelációt mutatott a duzzadt ízületek száma. Nem találtam jelentos különbséget a korrelációban a 66-os, a 44-es 40

és a 28-as ízületi skála használatakor sem annak ellenére, hogy AP-ra inkább az alsóvégtagi ízületek érintettsége a jellemzo, melyeket a 28-as ízületi index alig vesz figyelembe. A nyomásérzékeny ízületek száma sem az orvos, sem a beteg véleményével nem korrelált konzekvesen. Bár a nyomásérzékenység egyik oka a gyulladás okozta fájdalom, a nyomásérzékenységben ezen felül a korábban kialakult deformitás, másodlagos degeneratív elváltozások is szerepet játszhatnak. Az ismert laboratóriumi paraméterek közül a We mutatott jó korrelációt a beteg és az orvos véleményével. A klinikumból a RA-sek jól ismert reggeli kézmerevség ideje nem volt összefüggésben a betegség aktivitásával. Az egy éves kezelés során a 68-as és a 28-as ízületi skálán mért nyomásérzékeny valamint a 66-os, a 44-es és a 28-as skálán mért duzzadt ízületek számában bekövetkezo változások jól korreláltak mind a beteg, mind az orvos véleményével. A klinikus számára figyelemre méltó eredménynek tunik, hogy míg a betegek az aktivitás változását a módosított HAQ indexben jelenítették meg azaz a mindennapos élettevékenység javulásában érezték, addig az orvosok a We változásával találták összhangban. Az összetett aktivitási indexek, a DAS, a DAS 3, a DAS 28 az orvos véleményével jól korrelált a kezelés elott, és egy évvel utána is. A DAS-ban a DAS 3-ban és a DAS 28-ban bekövetkezo változások is jól korreláltak mind az orvos, mind a beteg betegségaktivitásról alkotott véleményével. A beteg véleménye csak a kezelés elott mutatott korrelációt az aktivitási indexekkel, utána nem. Mivel a javulást az eredmények szerint a betegek érzékelték, de a betegek véleménye szerint ennek mértéke nem volt korrelációban a betegségaktivitási index értékével, ez csak úgy magyarázható, hogy elvárásaik nagyobbak voltak, mint az elért eredmény. Összehasonlítottuk, hogy az 1 éves kezelés végén mely betegek javultak az EULAR, az ACR 20 kritériumok, valamint a Clegg kritérium rendszer szerint. A Clegg kritériumok és a DAS ugyanazon betegek javulását jelezte, annak ellenére, hogy a két kritérium rendszer összetevoi között jelentos különbség van. A DAS és a DAS 3 által javult betegek száma között nem volt értékelheto a különbség, és még a DAS 28 sem mutatott szignifikáns különbséget. 41

Ezzel szemben az ACR-20 és a DAS, valamint a Clegg kritériumok ereményei között igen jelentos volt a különbség. Mivel az ACR-20, és a Clegg elemei között nagy a hasonlóság, ezt meglepetéssel tapasztaltuk. Ezért vizsgáltuk tovább, mely betegek javultak a DAS, ill.a Clegg rendszer szerint, és melyek az ACR-20 kritérium rendszer szerint. Azt észleltük, hogy egy kivételével valamennyi, az ACR-20 által javultnak sorolt beteg a DAS/Clegg rendszer szerint is javult. Ugyanakkor nem mindegyik DAS/Clegg kritéium rendszer által javultnak jelzett beteg teljesítette az ACR-20 kritériumokat. Ez egyértelmuen azzal magyarázható, hogy a DAS, ill. Clegg kritérium rendszer már szerényebb javulást is értékel és elismer, mint az ACR-20. Hogy az EULAR kritérium rendszer finomabb változásokat is észlel, mint az ACR, RA-s betegek vizsgálata során már leírták (128). 4.2. A szérum COMP szintje, mint a betegség aktivitásának jelzoje AP-ban (Publikálva: Ujfalussy I, Brózik M, Kelemen J, Tarján Zs, Koó É: Serum cartilage oligomer proteins in psoriatic arthritis. Arthritis Res Ther 2003;5:33-34 suppl.) 4.2.1.Korreláció a szérum COMP szint és az egyéb aktivitási paraméterek között A 37 AP-s beteg klinikai és laboratóriumi aktivitási paraméterei és a szérum COMP szint között végeztünk korrelációszámítást. A szérum COMP a legmagasabb korrelációt a Ritchie index-szel (r = 0,4) és a betegség fennállásának idotartamával (r = 0,30) mutatta. A nyomásérzékeny ízületek száma nagyon gyengén korrelált csak a porcdegradációs fehérjék szintjével (r = 0,1). A CRP, a We, a duzzadt ízületek száma nem mutatott korrelációt. A 18. sz. táblázatban mutatjuk be a vizsgált betegcsoport klinikai jellemzoi és a és a szérum COMP szint közötti korrelációs értéket. 18.sz. táblázat: Korreláció a szérum COMP szintje és a vizsgált paraméterek között Korreláció Betegek életkora r = 0,18 Izületi panaszok fennállása (év) r = 0,30 Nyomásérzékeny ízületek száma (68 ízületet r = 0,1 vizsgálva) 42

Duzzadt ízületek száma (66 ízületet vizsgálva) r = 0 Ritchie index r = 0,4 We (mm/h) r = 0,07 CRP (mg/ml) r = 0 VAS r = 0,02 Vizsgálataink nem erosítették meg, hogy a szérum COMP szintje és az aktivitás között összefüggés lenne. Az ismert aktivitási paraméterek, mint a duzzadt ízületek száma és a laboratóriumi aktivitási paraméterek és a szérum COMP szint között nem volt meggyozo a korreláció. 4.2.1. A szérum COMP szint, mint aktivitási paraméter AP-ban. Megbeszélés Az alacsony korreláció, és a RA-ben észleltekkel ellentétes tapasztalat oka lehet az, hogy a vizsgált betegeink között aránylag nagy csoportot képviseltek a nem aktív betegek, akik gyulladt ízületeinek száma alacsony volt. Ugyanakkor AP-s betegek laboratóriumi gyulladásos tüneteit befolyásolhatják a borben zajló imunológiai történések, ugyanúgy mint a beteg VAS skálán jelzett véleményét is. A kislétszámú beteg miatt alcsoportokra lebontva nem végeztünk korrelációszámítást annak ellenére, hogy esetleg az egyes alcsoportokon belül a korreláció értéke más eredményt mutatna. Így arra sem kaptunk választ, hogy a mutilációval járó ízületi gyulladás esetén a szérum COMP szintje valóban az aktivitás, ill. a porcdestrukció mértékével korrelál-e. Szükséges lenne a késobbiekben progresszív vizsgálat elvégzésére, több beteggel, alcsoportok szerint, radiológiai nyomonkövetéssel kiegészítve. Ennek alapján lenne eldöntheto, alkalmazható-e a szérum COMP szintjének vizsgálata az ízületekben zajló gyulladás monitorozására. 4.3. DMARD kezelés AP-ban (Publikálva: Ujfalussy I, Koó É: Measurement of disease activity in psoriatic arhtriris. Z Rheumatol 2003;62:60-65) 43

4.3.1. AP-s betegek DMARD kezelésének idotartama 104 AP-ban szenvedo beteg DMARD kezelésének adatait dolgoztuk fel retrospektív módszerekkel. Vizsgáltuk a betegek adatait összesítve (19. táblázat), valamint külön-külön az egyes bázisszerekre lebontva. 19. táblázat: A DMARD kezelés hosszának átlagértéke és mediánja a teljes AP-s betegcsoportban. ido Standard hiba 95%-os konfidencia intervallum Átlagérték 28,9 4,0 21,1; 36,6 (hónap) Középérték 12,0 2,0 8,0, 16,0 (medián) (hónap) AP-s betegeink közül 40 beteg részesült AUR kezelésben. Az AUR adásának ideje 0-60 hó, átlaga 21,4, középideje (mediánja) 12,0 hónap, (1. ábra). A kezelést 25 beteg szakította meg mellékhatások miatt. 20. táblázat: Az AUR kezelés hosszának átlagértéke és mediánja AP-ban ido Standard hiba 95%-os konfidencia intervallum Átlagérték (hónap) 21,4 4,7 12,1; 30,6 Középérték 12,0 2,5 7,0, 17,0 (medián) (hónap) MTX-t 63 beteg szedett, heti 7,5-15 mg közti dózisban (átlagosan 8,1 mg). A gyógyszer szedésének átlagideje 26,8, középideje (mediánja) 12,0 hónap volt (1. ábra). A gyógyszerszedést 30 beteg hagyta abba mellékhatások miatt. 21. táblázat: A MTX kezelés hosszának átlagértéke és mediánja AP-ban 44

ido Standard hiba 95%-os konfidencia intervallum Átlagérték (hónap) 26,8 4,2 18,6; 34,9 Középérték (medián) (hónap) 12,0 3,1 6,0, 18,0 1. ábra. Az egyes DMARD kezelések Kaplan Meier görbéje AP-ban SSZ-t 44 beteg szedett, a báziskezelés átlag ideje 43,5 középideje (mediánja) 17 hónap (1-30), (1. ábra). A gyógyszert 14 beteg hagyta el mellékhatások miatt. 45

22. táblázat: A SSZ kezelés hosszának átlagértéke és mediánja AP-ban ido Standard hiba 95%-os konfidencia intervallum Átlagérték (hónap) 43,5 9,8 24,3; 62,6 Középérték (medián) (hónap) 17,0 2,5 12,0; 22,0 Az egyes DMARD szedési idoket log rank teszttel hasonlítottuk össze, azonban statisztikai különbséget nem találtunk (23. táblázat). 23. táblázat: Az egyes gyógyszerszedési idok között statisztikai különbségek AP-ban gyógyszerek szignifikancia értéke MTX - SSZ p = 0.817 nem szignifikáns AUR - SSZ p = 0,158 nem szignifikáns MTX - AUR p = 0,201 nem szignifikáns 4.3.2. RA-s betegek DMARD kezelése Összehasonlítottuk az AP-s betegcsoport adatait 123 RA-s beteg vizsgálata során nyert adatokkal. Valamennyi DMARD kezelés idotartamát vizsgálva azt találtuk, hogy a kezelés átlagértéke 59,7 hónap, medián értéke: 30,0 hónap volt (24. táblázat). 24. táblázat: A DMARD kezelés hosszának átlagértéke és mediánja RA-ben ido Standard hiba 95%-os konfidencia intervallum Átlagérték (hónap) 59,7 8,1 43,7; 75,6 Középérték (medián) (hónap) 30,0 5,3 19,5; 40,5 61 beteg részesült AUR kezelésben. Az AUR adásának átlagos ideje 59,1? 9,8 hónap volt, középideje (mediánja) 13,0 hónap (25. táblázat). 46

25. táblázat: Az AUR kezelés hosszának átlagértéke és mediánja RA-ben ido Standard hiba 95%-os konfidencia intervallum Átlagérték (hónap) 59,1 9,8 39,9; 78,4 Középérték (medián) (hónap) 35,0 7,9 19,5; 50,5 A MTX t szedo betegek 43-an voltak. A kezelés ideje átlagosan 43,9.? 5,4 hónap (1-72 hónap) volt, középideje (mediánja) 14 hónap (26. táblázat). 26. táblázat: A MTX kezelés hosszának átlagértéke és mediánja RA-ban ido Standard hiba 95%-os konfidencia intervallum Átlagérték (hónap) 43,9 5,4 32,7; 53,5 Középérték (medián) (hónap) 72,0 1,8 0,7; 143,3 A 19 SSZ-t szedo beteg a báziskezelést 22,3? 7,7 hónapig kapta (1-108 hó), a kezelés középideje (mediánja) 12 hónap (27. táblázat). 27. táblázat: A SSZ kezelés hosszának átlagértéke és mediánja RA-ban ido Standard hiba 95%-os konfidencia intervallum Átlagérték (hónap) 22,3 7,7 7,3; 37,3 Középérték (medián) (hónap) 12,0 1,8 8,5; 15,5 47

4.3.3. A DMARD kezelés idotartamának összehasonlítása Mind az összevont báziskezelések ideje, mind külön-külön vizsgálva az átlag és középértékek ideje, hosszabb az RA-s betegek csoportjában, mint AP-ban. Az egyetlen kivétel a vizsgálat szerek közül a SSZ, ahol a gyógyszerszedés mediánja AP-ban hosszabb, mint RA-ban. Mindkét betegcsoport DMARD kezelését mutatja be az ido függvényében a 2. ábra. Míg RA-ban valamennyi bázisszer együttes kezelésének mediánja 30 hónap, addig AP-ban ez jóval rövidebb, összesen 12 hónap. A két csoport között a log rank teszt szignifikáns különbséget bizonyított, azaz az AP-ban szenvedo betegek szignifikánsan rövidebb ideig részesülnek DMARD kezelésben, mint a RA-s betegek (P? 0,010). 2. ábra: Mindkét betegcsoportban valamennyi bázisszert együttesen vizsgálva a gyógyszer elhagyásának üteme a hónapok függvényében 48

1,0,9,8,7,6 gyógyszerszedõk %-a,5,4,3,2 AP,1 RA 0 50 100 150 200 250 kezelés idõtartama (hónap) Külön-külön elemezve az egyes bázisterápiás készítményeket, az AUR és MTX kezelés esetén is hasonlóak a tapasztalataink. A két betegcsoportban az AUR kezelés idejét vizsgálva szignifikáns a különbség, (P? 0,0043) az AP-ban szenvedok rovására (3. ábra). 49

3. ábra: A két betegcsoportban az AUR elhagyásának Kaplan-Meier görbéje 1,0,9,8,7,6,5 gyógyszerszedõk %-a,4,3,2 AP,1 RA 0,0 0 50 kezelés idõtartama (hónap) 100 150 200 250 A MTX kezelést vizsgálva is azt tapasztaltuk, hogy az RA-s betegek szignifikánsan hosszabb ideig szedik ezt a szert (P? 0,0447) (4. ábra). 4. ábra: A két betegcsoportban a MTX elhagyásának Kaplan-Meier görbéje 1,0,9,8,7,6,5 gyógyszerszedõk %-a,4,3,2 AP,1 RA 0,0 0 20 40 60 80 kezelés idõtartama (hónap) 50

Az egyetlen készítmény, amelynek közepes szedési idejét vizsgálva az AP-ban szenvedo betegek hosszabb ideig szedtek, mint a RA-sek, az a SSZ. A két betegcsoport között a SSZ kezelések idotartama között szignifikáns különbség nem áll fenn (P? 0,3651) (5. ábra). 5. ábra: A két betegcsoportban a SSZ elhagyásának Kaplan-Meier görbéje 1,0,9,8,7,6,5 gyógyszerszedõk %-a,4,3,2 AP,1 RA 0 20 40 kezelés idõtartama (hónap) 60 80 100 120 A vizsgálat befejezésekor 44 RA-s és 34 AP-s beteg még folytatta a kezelést, 193 valamilyen okból abbahagyta. 4.3.4. A kezelés megszakításának okai A gyógyszerszedés megszakításának okát vizsgálva kitunik, hogy gyógyszermellékhatás, ineffektivitás, személyes okok, compliance hiány, esetleg teljes remisszió miatt ért véget a kezelés. A gyógyszerszedés hosszából indirekt lehet következtetni a 51

szer effektivitására, míg a megszakítás okainak vizsgálatából következtetni lehet a szer toxicitására. A két betegcsoportban nem volt szignifikáns a különbség a remisszió (P>0,05), a compliance hiány, az ineffektivitás, ill. egyéb okok miatt abbamaradt kezelések arányában (P>0,05), (15. táblázat). 15. táblázat: A nem mellékhatások miatti megszakítások összehasonlítása RA N?123 AP N? 147 AUR MTX SSZ AUR MTX SSZ Remisszió 5 1 0 2 1 4 Compliance hiány 1 4 3 1 3 3 Ineffektivitás 16 3 8 7 4 11 Személyes okok 1 1 0 0 0 2 Nem ismert 1 0 0 2 4 0 AP-ban a mellékhatások miatt történt DMARD kezelés megszakítása 69 esetben, RA-ban csak 36 esetben fordult elo. A különbség szignifikáns volt (P < 0,001). Ugyancsak szignifikáns különbséget találtam, amikor a két betegcsoportban a májenzim emelkedés miatt (P? 0,05) megszakított kezelések számát vizsgáltam. A mellékhatásokat a 16. táblázatban részleteztem elofordulásuk szerint. 52

16. táblázat: A mellékhatások miatti megszakítások RA N?123 AUR? MTX? SSZ AP N? 147 AUR? MTX? SSZ Szignifikancia értékek az RA-ban és az APban jelentkezo mellékhatások között Összes mellékhatás 36 69 P< 0,001 Borpanaszok 10 17 P? 0,349 Májenzimek megemelkedése 7 17 P < 0,05 Infectio 4 6 P? 0,752 Haematologiai eltérés 3 10 P? 0,095 Gastrointestinalis panaszok 5 9 P? 0,448 Haematuria 3 6 P? 0,448 Malignus elváltozás 0 1 P? 0,360 egyéb 4 3 P? 0,825 Az AUR kezelés során is az összes mellékhatás, valamint a gyógyszerszedés dermatológiai elváltozások miatti megszakítása jóval gyakoribb (17. táblázat). Az egyéb mellékhatásokban nem volt szignifikáns különbség a két betegcsoportban. Infectio, malignus elváltozás miatti megszakítás nem fordult elo AUR kezelés során. 17. táblázat: Az AUR kezelés során észlelt mellékhatások összehasonlítása RA AP Szignifikancia értékek Összes mellékhatás 22 25 P < 0,05 Borpanaszok 9 14 P < 0,05 Májenzimek megemelkedése 5 0 P? 0,096 Haematológiai eltérés 3 5 P? 0,176 Gastrointestinalis panaszok 1 0 P? 0,412 Haematuria 3 6 P? 0,087 53

Egyéb 1 0 P? 0,412 A MTX-t az AP-s betegek rosszabbul tolerálták, a májenzim emelkedések következtében az összes mellékhatás száma is megemelkedett (18. táblázat). Tekintve, hogy a haematológiai és a gastrointestinális mellékhatások, és az infekció arányában nem volt különbség, az összes mellékhatások nagyobb aránya a gyakori hepatológiai eltérésekbol adódik. (18. táblázat) 18. sz. táblázat: A MTX kezelés mellékhatásai RA-s és AP-s betegeink között RA AP Szignifikancia értékek Összes mellékhatás 11 30 P < 0,05 Májenzimek megemelkedése 2 13 P < 0,05 Infectio 4 6 P? 0,939 Haematológiai eltérés 0 5 P? 0,056 Gastrointestinalis panaszok 2 3 P? 0,959 Egyéb 3 3 P? 1,00 A SSZ kezelés során mindkét betegcsoportban a mellékhatások miatt bekövetkezo megszakítások aránya nagyjából azonos (19. táblázat), és nem volt jelentos különbség sem a gastrointestinalis, sem a hepatotoxikus mellékhatások arányában sem. Infekció, malignus eláltozás, ill. haematologiai elváltozás miatt a kezelés nem került megszakításra. 19. sz. táblázat: A SSZ mellékhatásainak összehasonlítása a két betegcsoportban RA AP Szignifikancia értékek Összes mellékhatás 3 14 P? 0,189 Borpanaszok 1 3 P? 0,817 54

Májenzimek megemelkedése 0 4 P? 0,174 Gastrointestinalis panaszok 2 6 P? 0,734 Egyéb 0 1 P? 0,360 Többváltozós logisztikus regresszióanalízist végeztünk annak a 105 beteg adataival, akik terápiájának megszakítására mellékhatások miatt került sor (20. táblázat). 20. táblázat: A kezelés megszakítására befolyással ható változók vizsgálata a két csoportban Változó Exp (B) Exp(B) 95% Alsó érték Felso érték Diagnózis (RA-AP) 0,48 0,29 0,77 P < 0,005 Nem (férfi-no) 0,94 0,60 1,47 Nem szignifikáns Életkor a betegség kezdetekor 1,00 0,99 1,02 Nem szignifikáns Betegségtartam 1,01 0,99 1,04 Nem szignifikáns Az eredmények amellett szólnak, hogy sem a nemnek, sem a betegség kezdetekor az életkornak, sem a betegség fennállás idotartamának nincs jelentosége a megszakítás gyakoriságára. A mellékhatások miatt történt DMARD kezelés megszakítását egyedül a két betegcsoport eltéro diagnózisa befolyásolta. 4.3.5. Eredmények megbeszélése A kettosen vak klinikai tanulmányok mintegy 90%-a rövid távú, azaz 1 éven belül véget ér. A levont következtetések nem megbízhatóak a hosszú távú kezelést illetoen, nem fedik a valóságot, a betegség lefolyására nem adnak információt. A vizsgálatok nagy része csak bizonyos paramétereket vesz tekintetbe, az összhatást nem vizsgálja, a korábbi terápiás beavatkozások eredményeit nem veszi számításba, a betegek kiválasztásakor a megkívánt jellemzok más betegcsoporttal nem teszik lehetové az összehasonlítást. A betegek kezelése azonban sohasem elore meghatározott, fix ideig történik, hanem a DMARD bevezetésétol annak megszakításáig tart egy periódus. Ezt a periódust nevezték el 55

terápiás szegmensnek. A terápiás szegmens várható ideje a különbözo szerek esetén különbözo (95). A Kaplan Meier féle analízis jól áttekintheto, könnyen értheto grafikus ábrán mutatja be a terápiás szegmenseket, azaz milyen hosszú ideig szedik a betegek a gyógyszert, ill. milyen ütemben hagyják abba a betegek valamelyik gyógyszer szedését. A módszert rosszindulatú daganatos betegségek kezelésének követésére fejlesztették ki. A statisztikai módszer az elmúlt években a reumatológiai betegek DMARD használatának követésére is alkalmazásra került. Nagy számú beteg, hosszú távú nyomonkövetését teszi lehetové. A görbék közötti statisztikai különbségek számítására log rank teszt alkalmazható. A gyógyszerszedés megszakításának okát vizsgálva kitunik, hogy gyógyszer mellékhatása, ineffektivitás, személyes okok, compliance hiány, esetleg teljes remisszió miatt ért véget a kezelés. Az adatok elemzésével indirekt következtetni lehet a szer effektivitására és a toxicitására. RA báziskezelésérol számtalan tanulmány jelent meg, értékelve a gyulladásos tünetek csökkenését, a mellékhatások gyakoriságát, a radiológiai tünetek változását, az igen ritka mellékhatások lefolyását, kimenetelét. Aletaha és mtsai több mint 1300 hagyományos DMARD kezelés tapasztalatairól számolnak be (1). Amerikai szerzok 1160 RA-s beteg 20 éven át történo kezelésével gyujtött adatokat tesz közzé (54). Relatíve kevés az információ AP-s betegek kezelésével kapcsolatban. Az AP DMARD kezelése komoly problémákat felveto, összetett feladat. A vizsgálatok kis betegszámú csoportokon történtek, általában nem standardizálhatóak, az eredmények nem megbízhatóak. Az alkalmazott gyógyszerek esetében az effektivitás és a mellékhatások gyakoriságának lemérése RA-s beteg csoportokban történtek. Jones és mtsai számítógépes analízisük során mindössze húsz randomizált, placebo kontrollos tanulmányra találtak 1994 és 2000 között. A betegek száma kevés, az átlagosan 24 hetes kezelési ido rövid (56). A betegek csoport ill. stádium beosztása eltéro, a beválasztási és kizárási kritériumok különböznek. A vizsgált aktivitási paraméterek nem egységesek. Mindezek következményeként kevés az összehasonlítható vizsgálat. A placebo kontroll nélküli tanulmányok értékelése félrevezetheto lehet, mert valamennyi tanulmányban a placebot szedo betegek is szignifikáns javulást mutattak a kiindulási értékekhez képest, amit a betegség természetes lefolyásával magyaráznak a szerzok. 56

Munkánkban csak az általunk leggyakrabban alkalmazott három hagyományos DMARD kezelés idotartamát, a megszakítások okát értékeltük, és hasonlítottuk össze ugyanezen szerekkel RA kezelése során nyert saját tapasztalatainkkal. Retrospektív megközelítést választottuk, hogy minél nagyobb számú beteget tudjunk bevonni a vizsgálatba, s ezáltal minél több beteggel kapcsolatos információ kerüljön feldolgozásra. Természetesen így a prospektív módszerek elonyei, a pontos aktivitás tünetek alkalmankénti mérési eredményei vesztek el. A két betegcsoport nemi megoszlásban és a betegség kezdetkor fennálló életkorban szignifikáns különbséget mutatott. Ez természetes, mivel a RA-sok között ismert, hogy jóval több a no, mint a férfi, míg az AP-ban ez az arány 1:1-hez. A betegség AP-ban leggyakrabban 30 és 55 év között indul, valamivel késobb, mint RA-ban. Ezeket a különbözöségeket igyekeztünk a megfelelo matematikai módszerekkel korrigálni, a kétmintás t-próba ill. chi-négyzet teszt alkalmazásával. Míg RA-ban a valamennyi bázisszer együttes kezelésének mediánja 30 hónap, addig AP-ban ez jóval rövidebb, összesen 12 hónap. A szignifikáns különbség oka egyértelmuen a magasabb arányú mellékhatásokban keresendo, mivel sem az ineffektivitás, sem a compliance hiány miatt történt megszakításokban nem volt számottevo különbség. Külön-külön elemezve az egyes bázisterápiás készítményeket, az AUR és MTX kezelés esetén is hasonlóak a tapasztalataink. Az intramuscularis arany adása ma is a hagyományos DMARD kezelések között a hatékonynak tartott gyógykezelések közé tartozik (54). RA-ben az AUR kezelés által elért javulás hasonló a MTX -éhoz, toxicitása azonban meghaladja azt. Ezért alakulhatott úgy, hogy bár 1985-ig RA-s betegek 65-90%-ban az AUR volt az elsoként választott bázisterápiás készítmény (1), az utóbbi években Európában 5% alá csökkent, az USA-ban szinte teljesen eltunt használata (112). Az AP AUR kezelése nem általánosan elterjedt, mellékhatásai miatt kevés helyen alkalmazzák, hatásosságát megkérdojelezik (13). Ambulanciánkon is a legtöbb beteg abban az idoben kezdte meg a kezelést, amikor még a MTX, ill. SSZ nem, vagy korlátolt módon állt csak rendelkezésre. A három vizsgált DMARD készítmény között a legtoxikusabbnak bizonyult mindkét betegcsoportban. Az AP-s betegek között a legtöbben a gyógyszeres kezelést a psosriasis provokálása, ill. fellángolása, vagy allergiás bortünetek megjelenése miatt volt kénytelen 57

megszakítani. A dermatológiai mellékhatások nagy aránya hátterében a borbetegségre való fogékonyság, prediszpozició állhat. Az egyéb mellékhatásokban az irodalmai adatokhoz hasonlóan nem volt szignifikáns különbség a két betegcsoportban (15,96). 1985-tol Európában is egyre nagyobb teret nyert a MTX mind RA, mind AP kezelése során. Országonként, munkacsoportonként változik ugyan a MTX aránya az elsonek választandó szerek között, de úgy tunik, folyamatosan no. Paulus vizsgálatai szerint az USAban 1993 és 1996 között a betegek 53-57%-a elsonek választott bázisszerként kapta, míg 1998 és 2001 között a betegek 82,8%-a (99). Európában is a MTX-tal kezelt RA-s betegek aránya eléri az összbetegszám 80%-t (1). Bizonyított tény, hogy MTX kezelés során csökkent a nyomásérzékeny és duzzadt ízületek száma, és a radiológiai progresszió lelassul. (114). A MTX kezelés hatékonyságát bizonyítja az a tanulmány is, melyben a kezelés megkezdését követoen 4 évvel még a kiindulási HAQ index folyamatos javulásáról számolnak be a szerzok. (95)..AP-ban a MTX mind a bortünetek, mind az ízületi panaszok kezelésére alkalmas szer. Kisdózisban a betegségaktivitási indexek éppen csak ha szignifikáns javulást mutattak. (57). Nagy dózisban igen effektív. Meghatározó és limitáló a kezelés során hepatotoxicitása. Bár a MTX-t a ma javasolt dózishoz képest kis adagban kapták betegeink, mégis a RA-s betegekhez viszonyítva az AP-s betegek szignifikánsan rövidebb ideig tudták szedni. Az AP-s betegeink legnagyobb része a MTX-t hepatotoxicitása miatt hagyta el. A másik gyakori és fenyegeto mellékhatás az infekciók fellépte miatt bekövetkezo MTX kezelés megszakításában az AP-s és az RA-s betegcsoport között nem volt jelentos a különbség. A gyakori hepatotoxicitás hátterében a psoriasisos betegek gyakori hepatopathiája, ill. májbetegség irányú prediszpoziciója állhat. A májenzimek emelkedését, valamint hisztológiai elváltozásokat igazoltak MTX-t nem szedo psoriasisos betegek 6-64%-ban (2). Ettol független okok, mint a gyakori aethyl fogyasztás, esetleg obesitas is magyarázhatja a májlézió magas arányát. Az ismert hepatotoxicitás miatt az Amerikai Dermatológiai Társaság és az Amerikai Gastroenterológusok Társasága psoriasisos és AP-s betegek MTX kezelése elott és alatt sorozatos májbiopszia végzését javasolja. (78, 104). 58

Az egyetlen készítmény, amelynek közepes szedési idejét vizsgálva az AP-ban szenvedo betegek hosszabb ideig szedtek, mint a RA-sek, az a SSZ. A hosszas szedési ido arra utal, hogy a betegek ezt a szert nem csak jól tolerálták, de hatásosnak is találták. A hatásosság mellett szól az a tény is, hogy ebben a csoportban tudta a legtöbb beteg remisszió miatt abbahagyni a kezelést. Adataink szerint a SSZ-t betegeink a MTX-nál is hosszabb ideig szedték, ami nemcsak a kedvezo hatásra, de a kevesebb mellékhatásra is utal. Természetesen ennek hátterében állhat az a tény is, hogy a klinikai gyakorlat szerint a magas aktivitású, polyarticularis megjelenésu betegeknek inkább a MTX-t adjuk, míg a kevésbé aktiv, oligoarticularis forma esetében inkább a SSZ-t részesítjük elonyben. A kisszámú beteg miatt alcsoport analízist nem végeztünk, és ez az adatokat természetesen befolyásolhatja. Az irodalmi adatok szerint is SSZ kezelés során érte el a legtöbb beteg a szignifikáns mértéku javulást a klinikai tünetekben. A mellékhatások nagy része dózisfüggo. Jones és mtsai összefoglalója szerint a hagyományos DMARD kezelés során jelenleg csak a SSZ és a parenteralisan, nagy dózisban adott MTX kezeléstol várható szignifikáns javulás. (56). Az egyetlen, AP-s betegeken végzett hasonló jellegu tanulmány portugál szerzoktol származik (45). Ok az arany kezelés középidejét 6 hónapnak, a MTX-t 16 hónapnak, a SSZt ugyancsak 6 hónap hosszúnak találták. Mindhárom szer esetében hasonlóan a saját eredményeinkhez, ez az idoszak túlságosan rövid ahhoz, hogy a DMARD az elvárásnak megfeleloen hosszú távon, betegségmoduláló hatását kello eredménnyel kifejthesse. Eredményeink szerint az összes DMARD együttes és külön-külön a MTX és AUR kezelés középideje az AP betegek körében szignifikánsan rövidebb, mint RA-sek esetében. Mindezek alapján elmondhatjuk, hogy AP-ban és RA-ban a különbözo DMARD-k alkalmazása esetén az ún. terápiás szegmens hosszúsága különbözo. A gyakorló reumatológus, aki a két betegség különbözo incidenciája miatt jóval több RA-es beteget kezel, mint AP-sat, nem alkalmazhatja ugyanazt a stratégiát, és nem várhatja ugyanazt az eredményt a két betegcsoportban az egyes gyógyszerektol. 59

5. KÖVETKEZTETÉSEK 5.1. Az EULAR féle DAS index alkalmas AP-ban az aktuális aktivitás megítélésére és a Clegg index-szel együtt használhatóak az aktivitásban bekövetkezo változások mérésére is. 5.2. Vizsgálataink szerint AP-ban a szérum COMP szintje nem korrelál megbízhatóan az ízületi gyulladásra jellemzo egyéb gyulladásos paraméterekkel. 5.3. AP-ban a DMARD kezelés idotartama rövidebb, mint RA-ben. A rövidebb idotartam oka a gyakoribb mellékhatásokban keresendo. 60

6. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE AP arthritis psoriatica ARA American Rheumatism Association? Amerikai Reuma Szövetség, ACR American College of Rheumatism? Amerikai Reumatológusok Egyesülete AUR aurothiomalát BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index? Bath Ankylosing Spondylitis betegség aktivitiási index BASFAI Bath Ankylosing Spondylitis Functional Activity Index? Bath Ankylosing Spondylitis funkcionális aktivitási index CDR komplementaritást meghatározó régió COMP porc oligomer mátrix protein CRP C-reaktív protein CyA cyclosporin A DAS disease activity score? betegség aktivitási index DFI Dougados funkcionális index DIP distalis interphalangealis DMARD disease modifying antirheumatic drug? betegség módosító antireumatikus gyógyszer EULAR European League Against Rheumatism? Európai Reumaellenes Liga HLA human leukocyta antigén IL interleukin MCP metacarpophalangealis MHC major histocompatibility complex? fo hisztokompatibilitási komplex MICA I típusú fo hisztokompatibilitási antigénnel kacsolatos gén MMP mátrix metalloproteináz MR mágneses rezonancia MTP metatarsophalangealis MTX methotrexate 61

NSAID PASI PCR PIP RA SI SLE SPA SSZ TCR VAS non-steroidal antirheumatic drug? nem szteroid gyulladáscsökkento szer psoriasis area and severity index polymerase chain reaction? polimeráz láncreakció proximális interphalangealis rheumatoid arthritis sacroiliacalis systemás lupus erythematosus spondylarthritis ankylopoetica sulfasalazin T sejt receptor vizuális analóg skála 62

7. MELLÉKLET 63

64

65

8. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Munkám csapatmunka eredménye, mely igen sok segítotárs, munkatárs, barát és családtag közremuködésével jött léttre. Ezen a helyen is köszönetet mondok mindazoknak, akik pályám során segítették azt, hogy idáig eljussak. Ezek közül kiemeltem elso fönökömnek, dr Hodinka Lászlónak és dr Balogh Zoltánnak, akik a klinikai munkába bevezettek és szépségeit megláttatták. Ezúton is köszönetet mondok az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet korábbi vezetoségének, és Budai Irgalmasrendi Kórház mai vezetésének, akik a feltételeket a kutatómunkához megteremtették. Az inspirációt a munka megírására, a mindennapi apróbb és nagyobb segítségeket, a jótanácsokat, a legtöbb biztatást, osztályvezetomtol, dr Koó Éva foorvosnotol kaptam. O tette lehetové, hogy ötleteim megvalósuljanak a tárgyi feltételek biztosításával, személyes kapcsolatainak igénybevételével, az általa elíndított Arthritis Psoriatica Ambulancián gondozott betegek adatainak felhasználásával. Köszönet illeti témavezetomet, dr Gergely Péter professzort, a Semmelweis Egyetem tanárát, aki vállalta a témavezetés sok gonddal és kevés haszonnal járó terhét. Akihez bármikor, bármilyen problémával fordulva csak biztatást és segítséget kaptam, aki el tudta hitetni, hogy egy cikk visszautasítása nem szégyen és katasztrófa, hanem a tudományos élet gyakori velejárója, és így újabb lendületet adva végül is elkészülhetett az értekezés. Nagyon sok köszönettel tartozom dr Paksy Andrásnak, aki a Haynal Imre Egészségtudományi Egyetem Népegészségügyi Tanszékének volt tanára, és aki a matematikai számításokat végezte. Az eredeti elképzeléseimet új javaslataival kiegészítve, minden esetben napokon belül valamennyi kért számítást elvégezve, tette teljessé a munkát. Hálával tartozom mind a Budai Irgalmasrendi Kórház, mind az ORFI könyvtárosainak, akik minden, kérésémet azonnal, a leglehetetlenebbnek tüno kéréséseimet néhány napon belül teljesítették, miközben magam is sokat tanultam tolük. A megjelent cikkek társszerzoi, és az osztályon dolgozó valamennyi orvos kollega, szakápoló és gyógytornász részben a betegek ellátásában, gondozásában, részben napi tevékenységükkel hozzájárultak a tudományos eredmények eléréséhez. Nnagyon sok 66

munkájába került a munka végleges formába öntése az osztály adminisztrátorainak, köszönet nekik. A szérum COMP szint meghatározását Brózik Márta dr. végezte az ORFI Immunológiai Labóratóriumában. Nem készült volna el a disszertáció dr Bodó Imre segítsége, angol nyelvtudása nélkül, aki több alkalommal is segített a cikkek szabatos angol nyelven történo fordításában. Végezetül családom idosebb és fiatalabb tagjainak türelme, segítésége, támogatása alapfeltétele volt annak, hogy az eltervezett munkámmal elkészülhessek, feltétlen támogatásuk mindvégig igen jól esett. Gyermekeim megértése, biztatása, elvárása és türelme nagyban hozzájárult ahhoz, hogy nap nap után esténként fáradtan is le tudtam ülni a számítógép elé. 67

9. IRODALOMJEGYZÉK 1. Aletaha D, Smolen JS: The rheumatoid arthritis patient in the clinic: comparing more than 1,300 consecutive DMARD courses. Rheumatol 2002;41:1367-1374 2. Almeyda J, Barnardo D, Baer H et al: Structural and functional abnormalities of the liver in psoriasis before and during metotrexate therapy. Br J Dermatol 1972;87:623-631 3. American College of Rheumatology Ad Hoc Comittee on Clinical Guidelines: Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:723-731 4. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al: The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315-324 5. Ashahina A, Akazaki S, Nakagawa H: Specific nucleotide sequence of HLA-C is strongly associated with psoriasis vulgaris. J Invest Dermatol 1991;97:254-258 6. Baeten D, Kruithof E, van den Bosch F, et al: Immunomodulatory effects of anti-tumor necrosis factor? therapy on synovium in spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2001;44:186-195 7. Bagel J, Garland WT, Breneman D, et al: Administration of DAB389IL-2 to patients with recalcitrant psoriasis. A double blind, phase II. multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1998;38:938-944 8. Baker MA, Gerlach D, Hartwig UF, et al.: Group A streptococcal antigen-specific T lymphocytes in guttate psoriatic lesions. Br J Dermatol, 1993;128:493-499 9. Barker JN, Karabin GD, Stoof TJ, Sarma VJ, Dixit VM, Nickoloff BJ: Detection of interferon gamma mrna in psoriatic epidermis by polymerase chain reaction. J Dermatol Sci 1991;2:106-111 68

10. Belzunegui J, Intxausti JJ, Dios JR et al.: Absence of pulmonary fibrosis in patients with psoriatic arthritis treated with weekly low-dose methotrexate. Clin Exp Rheumatol 2001;727-30 11. Berecz M: Rizikófaktorok psoriasisban. Kandidátusi ért.1990 12. Berthelot JM, Maugars Y, Hamidou M et al: Pancytopenia and severe cytopenia induced by low dose methotrexate. Eight case-reports and a review of one hundred cases from the literature (with twenty-four death). Rev Rheum. 1995;7:477-486 13. Brockbank J, Gladman DD: Diagnosis and management of psoriatic arthritis. Drugs 2002;62:2447-2457 14. Calin A, Garret S, Whitelock H, et al: A new approch ot defining functional ability in ankylosing spondylitis: the developmnet of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol 1994;21:2281-2285 15. Carette S, Calin A, McCafferty JP et al: Double-blind, placebo-controlled study of auronofin in patients with psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1989; 32:158-165 16. Clegg DO, Reda DI, Mejias E et al.: Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis, A Department of Veteran Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum 1996;39:2013-2020 17. Clemenz GL, Gold F, Khiser N: Giant cell arteritis associated with pericarditis and pancreatic insufficiency in a patient with psoriatic arthritis. J Rheumatol, 1989;16:128 18. Combe B, Goupille P, Kuntz JL, Tebib J, Liote F, Bregeon C: Sulphasalazine in psoriatic arthritis: a randomized, multicentre placebo-controlled study. Br J Rheumatol 1996;35:664-668 19. Costello P, Bresnihan B, O'Farrelly C, Fitzgerald O: Predominance of CD8+ lymphocytes in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1999;26:1117-1124 69

20. Costello PJ, Winchester RJ, Curran SA, et al: Psoriatic arthritis joint fluids are characterized by CD8 and CD4 T cell clonal expansions that appear antigen driven. J Immunol, 2001;166:2878-2886 21. Cromstein BN, Eberle MA, Grubber HE, Levin RI: Methotrexate inhibits neutrophil function by stimutating adenosine release from connective tissue cells. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:2441-2445 22. Daltroy LH, Larson MG, Roberts WN, Liang MH: A modification of the Health Assessment Questionnaire for the Spondylarthropathies. J Rheumatol 1990;17:946:950 23. Desirée MFM, van der Heiide, Martin van t Hof, Piet LCM, van Riel, Levinus BA, van de Putte: Development of a disease activity score based on judgement in clinical practice by rheumatologists. J Rheumatol 1993;20:579-581 24. DiCesare P, Hauser N, Lehmen D, Pasumarti S, Paulsson M: Cartilage oligomeric matrixprotein (COMP) is an abudant component of tendon. FEBS letter, 1994;354:237-240 25. DiCesare PE, Carlson CS, Stolermann ES, Chen FS, leslie M, Perris R. Expression of cartilage oligomeric matrix protein by human synovium. FEBS letter 1997;412-249-252 26. Dorwart B, Gall EP, Schumacher HR, Krauser RE. Chrysotherapy in psoriatic arthropathy. Arthritis Rheum 1978;21:513-515 27. Dougados M, van der Linden S, Leirisalo G, Repo M et al: Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618-627 28. Dougados M, Guegue n A, Nakache JP, Ngyen M, Merry C, Amor B: Evaluation of a functional index and an articular index in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1988;15:302-307 70

29. Dunky A, Neumüller J, Menzel J: Interaction of lymphcytes from patients with psoriatic arthritis or healthy controls and cultured endothelial cells. Clin Immunpathol 1997;85:297-314 30. Ettehadi P, Greaves MW, Wallach D, Aderka D, Camp RDR: Elevated tumor necrosis factro-alpha (TNF? ) biological activity in psoriatic skin lesions. Clin Exp Immunol 1994;96:146-151 31. Farr M, Kitas GD, Waterhouse L, Jubb R, Felix-Davies D, Bacon PA: Sulphasalazine in psoriatic arthritis: a double blind, placebo-controlled trial. Br J Rheumatol 1990;29:46-49 32. Felson DT, Anderson JJ, Boers M et al: American College of Rheumatology preliminary definition of improvement criteria in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:727-735 33. Fodil N, Laloux L, Wanner V, et al: Allelic repertoire of the human MHC class I MICA gene. Immunopathogenetics 1996;44:351-357. 34. Frazer SM, Hopkins R, Hunter JA, Neumann V, Capell HA, Bird HA: Sulphasalazine in the management of psoriatic arthritis. Br J Rheumatol 1993;32:923-925, 35. Fries JF, Spintz PW, Young DY: The dimensions of health outcomes: The health assessment questionnaire, disability and pain scales. J Rheumatol 1982;9:789-793 36. Garret SL, Jenkinson TR, Whitelock HC, Kennedy LG, Gaisford PM, Calin A: A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: The Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI). J Rheumatol 1994;21:2286-2291 37. Gladman DD: Psoriatic arthritis emerging concepts. Rheumatol, 2001;40:243-246 38. Gladman DD, Farewell V, Buskila D, et al: Reliability of measurement of active and damaged joints in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1990;17:62-64 71

39. Gladman DD, Anhorn KA, Schachter RK, Mervart H: HLA antigens in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1986;13:586-592 40. Gladman DD, Farewell VT, Wong K, Husted J: Mortality studies in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1998;41:1103-1110 41. Gladman DD, Farewell VT: Progression in psoriatic arthritis: role of time varying clinical indicators. J Rheumatol 1999;26:2409-2413 42. Gladman DD, Shuckett R, Russell ML, Thorne JC, Schachter RK: Psoriatic arthritis an analysis of 220 patients. Q J Med 1987;238:127-141 43. Gladman DD, Stafford-Brady F, Chanf CH, Lewandowski K, Russel ML. Longitudinal study of clinical and radiological progression in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1990;17:809-812 44. Goldberg D, Bourgeois P, Kahn MF: Deux cas de spondylarthrite psoriatique avec insuffisanse aortique. Rev Rheum mal Osteoartic 1979;46:547 45. Gomez-Vaquero C, Rodrigez-Moreno J, Ros S, et al: Termination of disease-modifying drugs in psoriatic arthritis: Study of 107 courses of treatment Br J Rheumatol 1996;35:564-567. 46. Gömör B: Szeronegatív spondarthritiszek. Reumatológia, Budapest; Medicina, 1989:161-179 47. Gömör B, Walkó R: A spondylarthritis ankylopoetica és egyéb szeronegatív és reaktív arthritisek. In: Horváth F, Forgács S (ed): Ízületi betegségek röntgendiagnosztikája Medicina, 1984, 117-144 48. Gonzales S, Borra M, Torre-Alonso JC, et al.: The MICA-A9 triplet repeat polymorphism in the transmembrane region confers additional susceptibility to the development of the association of Cw 0602 in psoriasis. Arthritis Rheum 1999;42:1010-1016 72

49. Grubner R, August S, Ginsberg V: Therapeutic suppression of tissue reactivity. II Effect of aminopterin in rheumatoid arthritis and psoriasis. Am J Med Sci 1951;221:1076-182 50. Hedbom E, Antonsson P, Hjerpe A, et al: Cartilage matrix proteins. An acidic oligomeric protein (COMP) detected only in cartilage. J Biol Chem 1992;267:6132-6136 51. Helliwell P, Marchesoni A, Peters M et al: A re-evaluation of the osteoarticular manifestations of psoriasis. Br J Rheumatol 1991;30:339-345 52. Hitchon CA, Danning CL, Illei GG et al: Gelatinase and activity in the synovium and skin of patients with erosive psoriatic arthritis. J Rheumatol 2002;29:107-117 53. Hu Shk, Mitcho YL, Oronsky AL, Kewar SS: Studies on the effect of methotrexate on macrophage function. J Rheumatol 1988;15:745-749 54. Hurst S, Kallan MJ, Wolfe FJ, Fries JF, Albert DA: Methotrexate, hydroxychloroquine, and intramuscular gold in rheumatoid arthritis: relative area under the curve effectiveness and sequence effects. J Rheumatol 2002, 29;1639-1645 55. Imre K, Koó É, Seszták M, Böhm U, Merétey K, Ratkó I, Weisz M: Immunológiai. vizsgálatok arthritis psoriaticában. Magy Reumatol 1994;35:13.20 56. Jones G, Crotty M, Brooks P: Interventios for treating psoriatic arthritis (Cochrane Review), In: The Cochrane Library, issue 1, 2003. Oxford:Update Software 57. Jones SM, Armas JB, Cohen MG, Lovell CR, Evison G, McHugh NJ: Psoriatic arthritis: outcome of disease subsets and relationship of joint disease to nail and skin disease. Br J Rheumatol 1994;33:834-839 58. Julien D, Wolkenstein P, Roupie E et al: Toxic epidermal necrolysis after sulfasalazine treatment of mild psoriatic arthritis: warning on the use of sulfasalazine for a new indication. Arthritis Rheum 1995;38:573 73

59. Kammer GM, Soter NA, Gibson DJ, Schur PH: Psoriatic arthritis: a clinical, immunologic and HLA-study of 100 patients. Semin Arthritis Rheum 1979;9:75-97 60. Kay LJ, Parry-James JE, Walker DJ: The prevalence and impact of psoriasis and psoriatic arthritis in the primary care population in North East England. Arthritis Rheum, 1999;42 (Suppl.) S:299 61. Kemény L, Dobozy A: A citokinek szerepe a psoriasis patogenezisében, új lehetoségek a kezelésben. LAM 1996;6:196-201 62. Knopf B, Tanner E, Hein G, Barta U: Die Arthritis psoriatica Definition, nosologische Stellung und Einteilung. Dermatol Monatschr 1985;171:493-496 63. Kojima T, Cromie MA, Fischer GJ, Voorhees JJ, Elder JT: GRO-mRNA is selectively overexpressed in psoriatic epidermis and is reduced by cyclosporin A in vivo, but not in cultured keratinocytes. J Invest Dermatol 1993;100:225-228 64. Koó É, Balogh Z, Gömör B: Juvenile psoriatic arthritis. Clin Rheumatol 1991;3:245-249 65. Koó É, Nagy Z, Seszták M, Ujfalussy et al: Subsets in psoriatic arthritis formed by cluster analysis. Clin Rheumatol 2001;20:36-43 66. Koó É, Seszták M, Gyulai F, Farkas V: Hogyan válasszunk bázisterápiát arthritis psoriaticában. Orv Hetil 1991;49:2709-2712 67. Koó É, Seszták M, Gyulai F, Ujfalussy I: Psoriasist provokáló és/vagy meglevo psoriasist romtó gyógyszerekrol. Orv Hetil 1988;129:1699-1701 68. Koó É, Seszták M, Ortutay J, Gyulai F, Hittner Gy, Farkas V: Nem-szteroidok alkalmazásának szempontjai arthritis psoriaticaban. In Gömör B, Simon L, Lonovics J, Nemesánszky E: A reumatológia és a gasztroenterológia közös területe: A nem-szteroid gyulladásgátlók. Medicom, Budapest, 1995 69. Koó É: Arthritis psoriatica. Springer Hungária Kiadó, 1996, Budapest 74

70. Kraan MC, Kujik AWR, Dinant HJ, et al: Alefacept treatment is psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:2776-2784 71. Kragballe K, Zachariae E, Zachariae H: Methotrexate in psoriatic arthritis: A retrospective study. Acta Derm Venereol 1983 63:165-167 72. Lambert JR, Wright V: Eye inflammation in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 1976;35:354 73. Larsson E, Mussener A, Heinegard D, Klareskog L, Saxne T: Increased serum levels of cartilage oligomeric matrix protein and bone sialoprotein in rats with collagen arthritis. Br J Rheumatol 1997;36:1258-1261 74. Lee JCT, Gladman DD, Schentag CT, Cook RJ: The long term use of azathioprin in patients with psoriatic arthritis J Clin Rheumatol 2001;7:160-165 75. Leonard DG, O Duffy JD, Rogers RS: Prospective analysis of psoriatic arthritis in patients hospitalized for psoriasis. Mayo Clin Proc 1978;53:511-518 76. Leung DYM, Travers JB, Giorno R, et al: Evidence for a streptococcal superantigendriven process in acute guttate psoriasis. J Clin Invest 1995;96:2106-2112 77. Levy J, Paulus HE, Barnett EV, Sokoloff M, Bangert R, Pearson CM: Double-blind controlled evaluation of azathioprine treatment in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1972;15:116-117 78. Lewis JH, Schiff E: Methotrexate-induced chronic liver injury: guidelines for detection and prevention. The ACG Comittee on FDA-related matters. Am J Gastroenterol 1988;83:1337-1345 79. Liang GC, Barr WG: Long term follow-up of the use of leflunomide in recalcitrant psoriatic arthritis and psoriasis. Arthritis Rheum 2001, 44 (Suppl.) S121 75

80. Link AA, kino T, Worth JA, et al: Ligand activation of the adenosine A2a receptors inhibits IL-12 production by human monocytes. J Immunol 2000;164:436-442 81. Macchioni P, Bolardi L, Cremonesi T, et al: The relationship between serum-soluble interleukin-2 receptor and the radiological progression in psoriatic arthritis patients treated with cyclosporin-a. Rheumatol Int 1998;18:27-33 82. Mallya RK, Mace BEW: The assessment of disease activity in rheumatoid arthritis using a multivariate analysis. Rheumatol Rehab 1981;20:14-17 83. Mander M, Simpson JM, McLellan A, Walker D, Goodcare JA, Carton DW: Studies with an enthesis index as a method of clinical assessment in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1997;46:197-202 84. Marples RR, Heaton CL, Kligman AM: Staphylococcus aureus in psoriasis. Arch Dermatol, 1973;107:568-570 85. Mazzanti G, Coloni L, De Sabbata G, Paladini G: Methotrexate and cyclosporin combined therapy in severe psoriatic arthritis. A pilot study. Acta Derm Venereol (Suppl)1994;186:116-117 86. McFadden J, Valdimarsson H, Fry L: Cross reactivity between streptococcal M surface antigen and human skin. Br J Dermatol 1991;125:443-447 87. McGonagle D, Conaghan P, Emery P: Psoriatic arthritis. A unified concept twenty years on. Arthritis Rheum 1999;42:1080-1086 88. McGonagle D, Gibbon W, O Conner P, Green M, Pease C, Emery P: Characteristic of magnetic resonance imaging entheseal changes of knee synovitis in spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1998;41:694-700 89. Moder KG, Teffery A, Cohen MD, Menke DM, Luthra HS: Hematological malignancies and the use of methotrexate in three patients with psoriasis. A retrospective study. Am J Med 1995;99:276-281 76

90. Moll JM, Wright V: Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1973;3:55-78 91. Muller W, Hermann B: Cyclosporin A for psoriasis. N Engl J Med 1979;301:555 92. Neidhart M, Hauser N, Paulsson M, DiCesare PE, Michael BA, Hauselmann HJ: Small fragments of cartilage oligomeric matrix protein in synovial fluid and serum as markers for cartilage degradation. Br J Rheumatol 1997;36:1151-1160 93. Oliveri I, Salvarini C, Cantini F et al: Therapy with cyclosporine in psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1997;27:36-43 94. Omdal R, Husby G: Renal affection in patients with with ankylosing spondylitis and psoriatic arthropathy. Róma, EULAR Sympósium, 1986 Abstract, EAI.O.5. p 151 95. Ortendahl M, Holmes T, Schettler JD, Fries JF: The methotrexate therapeutic response in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:2084-2091 96. Palit J, Hill J, Capell HA et al: A multi-centre double-blind comparison of auronofin, intramuscular gold thiomalate and placebo in patients with psoriatic arthritis. Br J Rheumatol 1990; 29:280-283 97. Partsch G, Steiner G, Leeb BF, Dunky A, Broll H, Smolen JS: Highly increased levels of tumor necrosis factor-? and other proinflammatory citokines in psoriatic arthritis synovial fluid. J Rheumatol 1997;24:518-523 98. Patel S, Veale D, Fitzgerald O, McHugh NJ: Psoriatic arthritis emerging concepts. Rheumatol 2001,40:243-246 99. Paulus HE, Bulpitt KJ, Ramos B, Park G, Wong WK: Relative contribution of the components of the American College of Rheumatology 20% criteria for improvement to responder status in patients with early seropositive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:2743-2750 77

100. Pinals RS, Masi AT, Larsen RA: Preliminary criteria for clinical remission in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1981;10:1308-1315 101. Prevoo MLL, van t Hof, Kuper HH, van Leeuwen MA, van de Putte LBA, van Riel PLCM: Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Arthritis Rheum 1995; 38:44-48 102. Punzi L, Pianon M, Bertalozzo N et al: Clinical, laboratory and immunogenetic aspects of post-traumatic psoriatic arthritis: a study of 25 patients. Clin Exp Rheumatol 1998;32:413-416 103. Roberts MET, Wright V, Riel ACS, et al: Psoriatic arthritis, follow up study. Am Rheum Dis 1976;35:206-212 104. Roenigk HH Jr, Maibach HI, Auerbach R, Weinstein GD: Methotrexate guidelines: revised. J Am Acad Dermatol 1982;6:145-155 105. Rojkovich B, Poór Gy, Gergely P: A fizikai aktivitás mérése és összefüggése a rheumatoid arthritis gyulladásos aktivitásával és az ízületi destrukcióval. Magy Reumatol 1997;38:23-30 106. Sarzi-Puttini P, Cazzola M, Panni B, Turiel M, Fiorinin T, Belai-Beyene N, Cherie- Ligniere L: Long term safety and efficacy of low-dose cyclosporin A in severe psoriatic arthritis. Rheumatol Int 2002;21:234-238 107. Saxne T, Heinegard D. Cartilage oligomeric matrix protein. A novel marker of cartilage turnover detectable in synovial fluid and blood. Br J Rheumatol 1992;31:583.591 108. Scarpa R, Biondi Oriente C, Oriente P: Classification of psoriatic arthritis: What will happen in the future. J Am Acad Dermatol 1997;36:78-83 109. Scarpa R, Manguso F, Oriente F, Peluso R, Oriente P: Leflunomide in psoriatic polyarthritis: An Italian pilot study Arthritis Rheum 2001;44 (Suppl.):S92 78

110. Schilling F: Arthritis and spondylitis psoriatica. Darmstadt: Steinkopf, 1986 111. Seidemann P: Sulphasalazine treatment of psoriatic arthritis. Br J Rheumatol 1990; 29:491-492 112. Sokka T, Pincus T: Contemaporary disease modifying antirheumatic drugs in patients with recent onset rheumatoid arhritis in US private practice: Methotrexate as the anchor drug in 90 and new DMARD in 30% of patients. J Rheumatol 2002;29:2521-2524 113. Spadaro A. Riccieri V, Sili-Scavalli A, Sensi F, Taccari E, Zoppini A: Comparison of cyclosporin A and metotrexate in the treatment of psoriatic arthritis: a one-year prospective study. Clin Exp Reumatol 1995;13:589-593 114. Stenger AAME, van Leeuwen MA, Houtman PM, et al: Early effective suppression of inflammation in rheumatoid arthritis reduces radiographic progression. Br J Rheumatol 1998;37:1157-1163 115. Tarján Zs, Koó É, Ujfalussy I: Capillaroscopy examinations in psoriatic arthritis. Wien Med Wschr 2002;152:22 P-63 Abstr. 116. Tassiulas I, Duncan SR, Centola M, Theofilopoulos AN, Boumpas DT: Clonal characteristics of T cell infiltrates in skin and synovium of patients with psoriatic arthritis. Hum Immunol, 1999;60:479-491 117. Torre-Alonso JC, Pérez AR, Larrea CL: HLA and psoriatic arthritis. Rheumatol in Europe, 1998;27:126-129 118. Torre-Alonso JC, Rodrigez Perez A, Aribas Castello JM, Ballina Garcia J, Riesta Noriega JL, Lopez Larrea C: Psoriatic arthritis (PA): a clinical, immunological and radiological study of 180 patients. Br J Rheumatol 1991;30:245-250 119. Ujfalussy I, Bély M, Koó É, Seszták M: Systemic, secondary amyloidosis in a patient with psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2001;19:225 (letter) 79

120. Ujfalussy I, Brózik M, Kelemen J, Tarján Zs, Koó É: Serum cartilage oligomer proteins in psoriatic arthritis. Arthritis Res Ther 2003;5:33-34 suppl. 121. Ujfalussy I, Koó É: Measurement of disease activity in psoriatic arhtriris. Z Rheumatol 2003;62:60-65 122. Ujfalussy, Koó É, Bély M: Mortality in psoriatic arthritic patients. Rheumatol in Europe, 1997;26: 116 123. Ujfalussy I, Koó É, Seszták M, Gergely P: Termination of disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis and in psoriatic arthritis. A comparative study of 270 cases. Z Rheumatol 2003;62:1055-1060 124. Utset TO, Auger JA, Peace D, et al: Modified anticd-3 therapy in psoriatic arthritis: A phase I/II clinical trial. J Rheumatol 2002,29:1907-1913 125. Van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, De Keyser F, Mielants H, Veys EM. Effects of loading dose regimen of three infusions of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor? (infliximab) in spondylarthropathy: an open pilot study. Ann Rheum Dis 2000;59:428-433 126. van der Bosch F, Kruithof E, Baeten D, et al: Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor-necrosis factor-? (infliximab) versus placebo in active spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2002;46:755-765 127. van Gestel AM, Prevoo MLL, van t Hof MH, van Rijswijk MH, van de Putte LBA, van Riel PLCM: Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:34-40). 128. van Gestel AM, Anderson JJ, van Riel PLCM et al: ACR and EULAR improvement criteria have comparable validity in rheumatoid arthritis trials. J Rheumatol, 1999;26:705-11 80

129. Veale D, Fitzgerald O: Psoriatic arthritis Pathogenesis and epidemiology. Clin Exp Rheumatol 2002;20:S27-S33 (Suppl 28) 130. Veale D, Rogers S, Fitzgerald O: Classification of clinical subsets in psoriatic arhtritis. Br J Rheumatol 1994;33:133-138 131. Veale D, Yannie G, Rogers S, Barnes L, Bresnihan B, Fitzgerald O: Reduced synovial membrane macrophage numbers, ELAM-1 expression, and lining layer hyperplasia in psoriatic arthritis as compared with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1993;36:893-900 132. Veale DJ, Ho M, Morley KD: Sulphasalazine induced lupus in psoriatic arthritis. Br J Rheumatol 1995;34:383-388 133. Villaverde V, Balsa A, Cantalejo M et al: Actvity indices in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000;27:2576-2581 134. Willkens RE, Williams J, Ward JR et al: Randomized, double-blind, placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1984;27:376-381 135. Winchester R: Psoriatic arthritis and the spectrum of syndromes related to SAPHO syndrome. Curr Opin Rheumatol 1999;11:251-256 136. Wollina U, Stander K, Barta U: Toxicity of methotrexate treatment in psoriasis and psoriatic arthritis. Short and long term toxicity in 104 patients. Clin Rheumatol 2001;406.410 137. Wright V, Moll JMH: Psoriasis. In Wright V, Moll JMH eds. Seronegative polyarthritis. Amsterdam: North Holland Publishing, 1976:169-223 138. Wright V: Psoriasis and arthritis. Ann Rheum Dis 1956;15:348-352 81

139. Yazici Y, Lockschin MD, Erkan D: Etanercept in the treatment of severe, resistant psoriatic arthrtiis: Continued efficacy and changing patterns of use after two years. Clin Exp Rheumatol 2002;20 (1):115 82

10. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN MEGJELENT KÖZLEMÉNYEK 10.1. Az értekezés témájával összefüggo cikkek jegyzéke Koó É, Seszták M, Gyulai F, Ujfalussy I: Psoriasist provokáló és/vagy psoriasist rontó gyógyszerekrõl. Orv Hetil 1988;129, 1699-1701 Koó É, Kempler P, Ujfalussy I, Seszták M: Noninvaziv kardiológiai vizsgálatok arthritis psoriaticás betegeken. Magy Reumatol 1992;33, 201-202 Ujfalussy I, Koó É, Imre K, Hittner Gy, Gyulai F, Ortutay J: Rheumatoid arthritis báziskezelésével szerzett tapasztalataink. Magy Reumatol 1999; 40, 233-237 Ujfalussy I, Koó É, Seszták M, Gergely P: Báziskezelés arthritis psoriaticaban. 147 eset tanulságai. Magy Reumatol 2000;41: 97-101 Ujfalussy I, Koó É, Seszták M: Termination of disease modifying antirheumatic drugs in psoriatic arthritis. J. Rheumatol 2001;28:3: 682 (letter) Ujfalussy I, Bély M, Koó É, Seszták M: Systemic secondary amyloidosis in a patient with psoriatic arthritis. Clin Exp. Rheumatol: 2001;19:225 (letter) Tarján Zs, Koó É, Tóth P, Ujfalussy I: Kapillármikroszkópos vizsgálatok, Magy Reumatol 2001;42:207-211 Ujfalussy I, Bély M, Koó É, Seszták M: Systemic secondary amyloidosis in psoriatic arthritis: Case report and review of the literature. Amyloid and Amyloidosis The Proceedings of th IXth International Symposium on Amyloidosis, 2001, 154-157 83

Ujfalussy I, Koó É: Measurement of disease activity in psoriatic arthritis. Z Rheumatol 2003;62:60-65 Polgár A, Falus A, Koó É, Ujfalussy I, Seszták M, Szücs I, Konrád K, Hodinka L, Bene É, Mészáros Gy, Ortutay Z, Farkas E, Paksy A, Buzás E: Elevated levels of synovial fluid antibodies reactive with the small proteoglycans biglycan and decorin in patients with rheumatoid arthritis and other joint diseases. Rheumatol 2003;42:522-527 Ujfalussy I, Koó É, Seszták M, Gergely P: Termination of disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis and in psoriatic arthritis. A comparative study of 270 cases. Z Rheumatol 62:155-160 Ujfalussy I: A psoriasis és az arthritis psoriatica patogenezise. Magy Reumatol 2003;44:69-74 10.2. Az értekezés témájával összefüggõ idézheto tudományos elõadások Ujfalussy I., Varga Á, Koó É, Seszták M, Piroska E, Karlinger K, Balogh Z, Weisz M: Lehetôségek az arthritis psoriatica korai diagnosztikájában. Magyar Dermatológus Társaság és MRE közös tudományos ülése, Borklinika, Budapest, 1986. Bõrgy Vener Szle, 1988;62: 126 (abstr) Koó É, Ujfalussy I, Seszták M, Böhm U, Merétey K: Einige immunologische Parameter der Patienten mit Arthritis psoriatica. Z Rheumatol, 1986;45:220 (abstr) Ujfalussy I, Varga Á, Koó É, Seszták M, Piroska E, Karlinger K, Balogh Z, Weisz M: Lehetõségek az arthritis psoriatica korai diagnosztiájában. Bõrgy Vener Szle, 1988;64:85-86, (abstr) 84

Ujfalussy I, Kempler P, Koó É, Seszták M: Cardiac abnormalities in psoriatic arthritis. Hung Rheumatol, 1991;32:191 Suppl, (abstr) Koó É, Kempler P, Ujfalussy I, Seszták M: Nonínvaszív cardiológiai vizsgálatok arthritis psoriaticás betegeken. Magy Reumatol 1992;33:201-102 Koó É, Seszták M, Ortutay J, Gyulai F, Hittner Gy, Ujfalussy I, Imre K, Nagy L, Tarján Zs, Farkas V: NSAIDs provoking psoriasis - a retrospective study on 174 and prospective study on 50 psoriatic arthritis patients Rheumatol in Europe 1996; 25, Suppl. (abstr) Ujfalussy I, Koó É, Bély M: Mortality in psoriatic arthritic patients. Rheumatol in Europe 1997;26: 472. (abtr) Ujfalussy I, Koó É, Ortutay J: Toxicity of disease modifying agents in psoriatic arthritis. Rheumatol in Europe: 1998;27: 242 (abstr) Ujfalussy I, Koó É, Imre K, Ortutay J: Bázisterápia alkalmazásának gyakorisága, idõtartama és mellékhatásai arthritis psoriaticában és rheumatoid arthritisben. Magy Reumatol 1998;39:163 (abstr). Koó É, Nagy L, Molnár É, Ujfalussy I: SAPHO-syndrome - bone disorders affecting tubular bones (simulating neoplasm) in a woman suffering form psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 1999;263. (abstr) Ujfalusy I, Koó É: HAQ index arthritis psoriaticaban. Magy Reumatol 1999;40:172 (abstr). Koó É, Ujfalussy I., Gyulai F, Molnár É: SAPHO-syndrome in psoriatic arthritis J Rheumatol 2000;27, suppl. (abstr) 85

Ujfalussy I, Koó É, Nagyhegyi Gy: Echocardiographic changes in psoriatic arthritis. J Rheumatol 2000; 27:34 suppl.(abstr) Koó É, Ujfalussy I, Imre K: A SAPHO-syndroma és annak belgyógyászati vonatkozásai Magy Bel Arch 2000;3:106, (abstr) Tarján Zs, Koó É, Ujfalussy I: Arthritis psoriaticás betegek kapillármikroszkópos vizsgálata. Magy Reumatol 2001;42:173 (abstr) Kelemen J, Takács S, Koó É, Korda J, Ujfalussy I, Tarján Zs, Imre K: Az ízületek gyulladásos aktivitásának becslése arthritis psoriaticaban 99Tc m mel jelzett polyclonalis human IgG scintigráfia segitségével. Magy Reumatol 2001;42:173, (abstr) Ujfalussy I, Koó É, Seszták M: Betegségaktivitás meghatározása arthritis psoriaticában. Magy Reumatol 2001;42:173, (abstr). Ujfalussy I, Koó É, Seszták M: Measurement of disaese activity in psoriatic arthritis. J Rheumatol 2001;28:65 suppl, (abstr) Koó É, Ujfalussy I, Orbán I, Balogh Zs: Development of the diagnosis of SAPHOsyndrome. J Rheumatol 2001;28:66 suppl. (abstr) Tarján Zs, Koó É, Tóth P, Ujfalussy I: Kapillármikroszkópos vizsgálatok, Magy Reumatol 2001;42: 207-211 Ujfalussy I, Bély M, Koó É, Seszták M: Systemic secondary amyloidosis in psoriatic arthritis: Case report and review of the literature. Amyloid, 2001;8: 23 Suppl.2. Ujfalussy I, Koó É, Seszták M: Experiences with gold sodium thiomalate treatment is psoriatic arthritis. Wien Med Wschr,2002.;152: 23 Suppl.(abstr) 86

Tarján Zs, Koó É, Ujfalussy I: Capillaroscopy examinations in psoriatic arthritis. Wien Med Wschr 2002;152:22 suppl (abstr) Kelemen J, Koó É, Ujfalussy I, Tarján Zs, Imre K, Takács S: Technetium-99M labelled human immunoglobulin scintigraphy in psoriatic arhtritis. Ann Rheumat Dis 2002;61:303 (abstr) Ujfalussy I, Koó É, Imre K, Kelemen J, Tarján Zs: Aktivitási indexek arthritis psoriaticában. Magy Reumatol 2002;43:137 (abstr.) 87

11. ÖSSZEFOGLALÁS Az arthritis psoriatica (AP) psoriasishoz társuló ízületi gyulladás, rendszerint negatív vörösvérsejt agglutinációval. Az ízületi gyulladás a psoriasisban szenvedok mintegy 10%-át érinti. A nagyszámú beteggel szerzett klinikai tapasztalatok ellenére kórlefolyásának megítélése változó. Többnyire a rheumatoid arthritisnél (RA) enyhébbnek tartják, ugyanakkor kétségtelen tény, hogy a betegek 25 %-ában az évek folyamán agresszívvé válik és az irodalmi adatok szerint 10 éves nyomonkövetés után a betegek felében a betegség polyarticularis megjelenésu, a betegek 11%-ában alakul ki jelentos, Steinbrocker III- ill. IV-es stádiumnak megfelelo mozgáskorlátozottság. Az ízületi gyulladás aktivitásának mérésére nem alakult ki konszenzus. A betegség pillanatnyi aktivitásának ill. a kezelés során az aktivitás változás mérésére szolgáló paramétereket, az EULAR által RA-ben javasolt összetett aktivitási indexeket és az ACR-20 és a Clegg kritériumokat hasonlítottuk össze az orvos és a beteg betegségaktivitásról alkotott véleményével. A betegségaktivitás aktuális mértékérol a (disease activity score) DAS index ad jó felvilágosítást, a betegség aktivitás változását legjobban a DAS és a Clegg kritériumok jellemzik. Az ACR-20 kritériumok kevésbé érzékenyek a változásra 37 AP-s beteg klinikai és laboratóriumi aktivitási paraméterei és a szérumban jelenlevo porc eredetu oligomer proteinek szintje között nem találtunk korrelációt, így a szérum COMP szint meghatározása nem alkalmas módszer az ízületi gyulladás aktivitásának mérésére. 104 AP-ban és 102 RA-ben szenvedo beteg hagyományos DMARD-val történo kezelését vizsgáltuk. Szignifikáns különbséget találtunk az összes DMARD együttes vizsgálatakor a kezelések idotartama között, valamint az AUR és MTX kezelések idotartama között. A két betegcsoportban a SSZ kezelés idotartamában nem volt számottevo különbség. A kezelés idotartamának rövidebb volta valamennyi esetben a mellékhatások gyakoribb fellépésének következménye volt. Az AP-ban szenvedo betegek között a borelváltozások és a májenzimek megemelkedése jóval gyakrabban fordult elo, mint az RA-sek között. 88

SUMMARY Psoriatic arthritis (PsA) has been defined as an inflammatory arthritis, usually seronegative for rheumatoid arthritis, associated with psoriasis. The incidence of various forms of inflammatory polyarthritis in patients with psoriasis is reported to be about 10 percent. Its course and severity can be highly variable. It has been thought to be a benign arthropathy, with a better overall prognosis than for rheumatoid arthritis. At the same time in 25% of the patients develops an aggressive disease. Recently it has been shown, that at the end of a ten years follow up, 50 percent the patients suffered from the polyarticular form of the disease, and 11 percent of the patients were severely restricted, in ARA functional class III-IV. To measure disease activity, single variables and composite indices were compared with the patient s and the physicians global assessment of disease activity. ACR, EULAR, and Clegg criteria were used to measure the changes in disease activity, and the efficacy of drug treatment. Good correlation was found between disease activity score (DAS) and the patients and physicians global assessment of disease activity. Response to drug treatment was characterised well with the EULAR response criteria, and the Clegg criteria. No correlation was found between the serum level of the cartilage oligomeric matrix protein (COMP) and the clinical and laboratory activity parameters of 37 patients with PsA. Due to these results we do not propose to use the serum COMP level to assess disease activity in PsA. 104 PsA and 102 RA patients were treated with traditional disease modifying antirheumatic drugs (DMARD). Significant difference was found in the two patient groups between the treatment duration of all DMARDs, and the treatment duration of aurothimalate and methotrexate. No difference was seen between the sulfasalazine treatment times. The shorter treatment duration was due to the frequent side effects in PsA. Due to the many dermatological side effects and elevation of liver enzymes, the treatment interruptions occurred more frequently in PsA than in RA. 89