DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS

DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS AZ ÍZÜLETI GYULLADÁS AKTIVITÁSÁNAK MÉRÉSE ÉS A PROGRESSZIÓ GÁTLÁSÁT CÉLZÓ HAGYOMÁNYOS DMARD KEZELÉS EREDMÉNYEI ARTHRITIS PSORIATICÁBAN UJFALUSSY ILONA dr. Programvezeto: Dr. Mandl József, egyetemi tanár Témavezeto: Dr. Gergely Péter, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Budapest 2003 Biráló bizottság: elnök: prof. Dr. Falus András, opponensek: prof. Dr. Pokorny Gyula, és dr Rojkovich Bernadett, bizottsági tagok: dr Kalabay László, dr Géher Pál, dr Bender Tamás, dr Hodinka László

TARTALOMJEGYZÉK 1. BEVEZETÉS... 4 1.1. Az AP definiciója... 4 1.2. A psoriasis és az AP patogenezise... 4 1.2.2. A psoriasis kialakulásában szerepet játszó környezeti tényezok... 5 1.2.3. A psoriasis kialakulásában szerepet játszó immunológiai történések... 6 1.3. Az AP klinikai megjelenése... 7 1.4. Az AP kórlefolyása... 9 1.5. Képalkotó eljárások AP-ben... 9 1.5.1. Radidológiai elváltozások:... 9 1.5.3. Mágneses rezonancia vizsgálat (MR)... 10 1.6. Extraarticularis tünetek... 11 1.7. Gyógyszeres kezelés... 12 1.8. Aktivitásmérés a reumatológiai betegségekben... 18 2. CÉLKITUZÉSEK... 22 3. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK... 23 3.1. Az ízületi aktivitás mérése... 23 3.1.1. Az orvos és a beteg betegségaktivitásról alkotott véleménye, valamint az egyszeru klinikai és laboratóriumi paraméterek mérése... 24 3.1.2. A RA-ben használt összetett aktivitási indexek vizsgálata AP-s betegeink körében... 24 3.1.3. Az állapotváltozások mérése... 25 3.2. Vizsgálatok a szérum porc oligomer mátrix protein szint és a betegségaktivitás összefüggésére... 28 3.3. DMARD kezelésben részesülo AP-s és RA-s betegek... 29 4. EREDMÉNYEK, MEGBESZÉLÉS... 34 4.1. Betegségaktivitás mérése AP-ban... 34 4.1.1. Korreláció az orvos véleménye és az aktivitási paraméterek között... 34 2

4.1.2. Korreláció a beteg véleménye és az aktivitási paraméterek között... 35 4.1.3. Az összetett aktivitási paraméterek és az orvos véleménye közötti korreláció... 36 4.1.4. Az összetett aktivitási indexek és a beteg véleménye közötti korreláció... 37 4.1.5. A változások mérése... 37 4.1.6. Az aktivitás csökkenés mérésére szolgáló indexek összehasonlítása... 38 4.1.7. Az eredmények megbeszélése... 40 4.2. A szérum COMP szintje, mint a betegség aktivitásának jelzoje AP-ban... 42 4.2.1.Korreláció a szérum COMP szint és az egyéb aktivitási paraméterek között42 4.2.2. A szérum COMP szint, mint aktivitási paraméter AP-ban... 43 4.3. DMARD kezelés AP-ban... 43 4.3.1. AP-s betegek DMARD kezelésének idotartama... 44 4.3.2. RA-s betegek DMARD kezelése... 46 4.3.3. A DMARD kezelés idotartamának összehasonlítása... 48 4.3.4. A kezelés megszakításának okai...51 4.3.5. Eredmények megbeszélése... 55 5. KÖVETKEZTETÉSEK... 60 6. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE... 61 7. MELLÉKLET... 63 8. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS... 66 9. IRODALOMJEGYZÉK... 68 10. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN MEGJELENT KÖZLEMÉNYEK... 83 10.1. Az értekezés témájával összefüggo cikkek jegyzéke... 83 10.2. Az értekezés témájával összefüggõ idézheto tudományos elõadások... 84 11. ÖSSZEFOGLALÁS... 88 3

1. BEVEZETÉS 1.1. Az AP definiciója Az arthritis psoriatica (AP) definicója mind a mai napig vitákra ad okot, mivel a ma is elfogadott és használt 1956-os Wright féle meghatározás, a "psoriasishoz társuló gyulladásos arthritis, rendszerint negatív vörösvérsejt agglutinációval", nagyon tág (137). Nem létezik különleges klinikai tünet, sem speciális diagnosztikai teszt, ami dönto bizonyíték lehetne a diagnózis mellett, sot a betegek 20%-ában maga a psoriasis is hiányozhat (55). Az aszimmetrikus oligoarthritis, a kolbászujjak jelenléte, a radiológiai felvételen a mutiláció és periostealis felrakódások egyideju megléte hívja fel a klinikus figyelmét arra, hogy keresse a psoriasist a rejtett helyeken is. Segítheti a diagnózis felállítását, hogy a kapillárisok és kis artériák fala megvastagszik, az endothel sejtek megduzzadnak, új erek képzodnek (angiogenezis) lymphocytás, plazmasejtes beszurodés alakul ki (131). A kapillárisok dilatációja, a kapilláris hurkok csavarodottsága hasonló a borben kapillármikroszkóppal látott elváltozásokhoz (115). Az egész világon egységesen elfogadott klasszifikációs rendszer, ami az epidemiológiai kutatásokhoz, multicentrikus tanulmányokhoz használatos lehetne, hiányzik. 1996-ban angol kutatók konszenzus keresés során abban megegyeztek, hogy: 1. Az AP külön entitás, de nem minden beteg, akinek psoriasisa és arthritise van, szenved AP-ban, 2. A psoriasis pillanatnyi hiánya nem zárja ki az AP diagnózisát, 3. Vannak jellegzetes klinikai tünetek, mint a kolbászujj, a köröm dystrophia, a distalis interphalangealis ízületi (DIP) érintettség, az aszimmetrikus arthritis, de ezek megléte nem feltétlenül szükséges a diagnózishoz (98). 1.2. A psoriasis és az AP patogenezise 4

A psoriasis és az AP patogenezise multifaktoriális folyamat, melyben genetikai, immunológiai és környezeti tényezok is szerepet játszanak (37). A borben és az ízületben zajló folyamatok sok tekintetben hasonlóak. 1.2.1. A psoriasis kialakulásban szerepet játszó genetikai tényezok A HLA I antigének közül a B13, B17, B39, B57, a Cw6 és Cw7, a HLA II antigének közül a Dr4 és a Dr7 mutat pozitív asszociációt a psoriasis elofordulásával (37). Ezek közül a Cw6 jelenti a legnagyobb relatív veszélyeztettséget. A polimeráz lánc reakció (PCR) tehnika tette lehetové azt a megfigyelést, hogy azon egyéneken, akiken a HLA-C molekula alfa-1 domainen a 73-as pozícióban alanin fordul elo, gyakoribb a betegség elofordulása (5). Jelenleg is folynak tanulmányok esetleges más antigénekkel, mint az S antigénnel (korneodezmin), ill. a HLA régión kívül elhelyezkedo egyéb antigénekkel való asszociációról. Ma úgy gondojuk, hogy maga a HLA-Cw0602 haplotípus jelenléte a nem-hla antigéneknek csak egy markere. A HLA-C régióhoz közel helyezkedik el egy ún. HCR (helix coiled rod) régió, ami egy olyan fehérjét kódol, amit a psoriasisos betegek keratinocytái nagy mennyiségben expresszálnak, de az egészségeseké nem (129). 1.2.2. A psoriasis kialakulásában szerepet játszó környezeti tényezok 1872-ben Köbner írta le azt a jelenséget, hogy sérülés helyén psoriasis, ill. arthritis is kialakulhat. Mechanizmusa nem ismert, feltételezik, hogy a sérülés hatására proinflammatorikus neuropeptidek szabadulnak fel az idegvégzodéseken (102). A stressz indukálta psoriasis manifesztációja a fizikai traumához hasonlóan nem tisztázott, de ebben is neuroendokrin kapcsolat keresheto. A psoriasis kialakulását ill. recidiváját bizonyos gyógyszerek is eloidézhetik (11,67). A környezeti tényezok közül a legismertebb a Streptococcus infekció szerepe (8, 76). A borjelenség kialakulásában fontos szerepet tulajdonítanak a közismerten szuperantigén természetu Streptococcus pirogén exotoxinnak, valamint az 5-ös típusú M protein fragmentjének. Feltételezheto, hogy a humán keratin és az M protein konzervatív, aminoterminális régiója közti keresztreakciónak köze lehet a psoriasisos borbetegség 5

kialakulásához (86). Más kórokozók, mint pl. a Candida albicans ill. a Staphylococcus baktériumok triggerelo faktorként megjelenhetnek, de kóroki szerepük vitatott (84). 1.2.3. A psoriasis kialakulásában szerepet játszó immunológiai történések A psoriasisos borlézióban Streptococcus antigénekre specifikus T lymphocyák és Streptococcus szuperantigénekre jellegzetes V? receptorral rendelkezo T sejtek mutathatók ki (98). A psoriasisos lézióból izolált T sejtek elsosorban Th1 típusú citokineket szintetizálnak (61). A citokinek közül a legjellegzetesebb az interleukin-1 (Il-1), a tumor necrosis faktor (TNF) -alfa és béta, valamint a gamma interferon (INF) (9,30). 1.2.4. Az AP kialakulásában szerepet játszó genetikai tényezok A HLA-A26, B38 és Dr4 antigén jóval gyakrabban fordul elo az arthritissel szövodött esetekben, mint egyéb antigének. A Dr3 antigén elofordulása az erozív megbetegedésekben gyakoribb, a B27 elofordulása az axialis formára jellemzo. Az oligonukleotidok elemzése összefüggést mutatott a HLA-DRB1?0701/2, DQA1?0201, DQB1?0303 haplotípussal (117). A 6-os kromoszóma rövid karján a HLA-B lokusz közelében elhelyezkedo MICA- A9 (major histocompatibilty class I chain related gene) allél szignifikáns összefüggést mutat az AP gyakoriságával. (48). A MICA molekulát a fibroblastok és epiteliális sejtek expresszálják, és az intesztinális epitel sejtek?/? T sejt receptorai (TCR) ismerik fel (33). 1.2.5. Az AP kialakulása során történo immunológiai változások Sok tényezo szól amellett, hogy az ízületi gyulladás kialakulásában is a T sejteknek van dönto szerepe. Tassiulas és mtsai azt figyelték meg, hogy a synoviumban jelen levo T sejtek egy része is oligoklonális expanziót mutat. Mind a borben, mind az ízületekben a T sejt receptorok komplementaritást meghatározó régiójának (CDR3) aminosav analízise egyes esetekben homológiát mutatott, ami arra utal, hogy a T sejt aktivációt indukáló antigének mindkét szervben jelen lehetnek (116). Costello és mtsai az ízületi folyadékban lévo CD8+ T sejtek receptorait tanulmányozva jelentos oligoklonalitást észleltek (19). Az ízületben találtakkal identikus CDR3 tartalmú T sejteket a vérben igen kis mennyiségben észleltek. 6

Adataik alapján elképzelheto, hogy a T sejtek - bizonyos peptidet antigénként felismerve - a synoviumba specifikus inger hatására lépnek be. Munkájuk másik jelentos megfigyelése, hogy a CD8+ sejtek mellett, kis mennyiségben a CD4+ sejtek között is vannak oligoklonálisan felszaporodott klónok, és ez magyarázatul szolgálhat az AP MHC II génekkel való asszociációjára. Ez a megfigyelés is alátámasztja a "3 sejt interakció" elméletet, ami feltételezi, hogy a CD8+ sejtek a reguláló CD4+ sejtek hatása alatt állnak, és mindketto az antigént prezentáló Langerhans sejtekkel muködik együtt (20). A T sejtek mellett egyéb, az immunfolyamatokban fontos szereppel rendelkezo sejtek közül a monocytáknak tulajdonítanak különleges szerepet. Osztrák munkacsoport kimutatta, hogy a monocyták nem megfelelo adhéziója és transzendoteliális migrációja a CD11b/CD18 molekula csökkent expressziójának következménye (29). Monocyták termelik a mátrix metalloproteináz enzimeket (MMP) is. Ezen enzimek jelenléte az AP-ra jellemzo destruktív elváltozásokat magyarázhatják. (52). 1.3. Az AP klinikai megjelenése A psoriasis diagnózisának felállítása számtalan esetben igen egyszeru, a típusos klinikai kép alapján felismerése könnyu. A psoriasis prevalenciája egy angliai háziorvosi praxisban készült felmérés alapján 1,5%, az AP 0,3 % körül van (60). A psoriasisos betegek 5-42%- ában jelenik meg az arthritis (51,69). Az esetek 75%-ában a psoriasis megelozi az arthitis megjelenését, 15%-ban az arthritis elozi meg a psoriasis kialakulását, 10%-ban egyideju az indulás. Az ízületi panaszok és a borelváltozás súlyossága között legtöbbször nem lehet párhuzamot vonni. A körömpsoriasis és a DIP ízületek érintettsége gyakran fordul elo együtt. Leggyakoribb az akut, nagyízületeket érinto, monarticularis kezdet, melybol hamarosan aszimetrikus oligoarthritis alakul ki. Ritkán florid tünetekkel, az ízület borének akár sepsist utánzó erythemájával is indulhat a monarthritis. A klasszikus klinikai képben a DIP ízületek is érintettek Az ízületek érintettségére többnyire az aszimmetricitás jellemzo, bár szimmetrikus esetek elofordulása sem ritka. Általában a perifériás nagyízületek elváltozásai szerényebbek AP-ban, mint a kéz és lábkisízületeké. Az axialis formában súlyosabb a perifériás ízületek destrukciója, mint 7

spondylarthritis ankylopoeticaban (SPA). Ínhüvelygyulladás gyakran fordul elo, sokszor dactylitissel kísérve. A plantaris fasciitis a leggyakoribb enthesitis. (37,69) Az érintett ízületek megoszlása heterogén képet ad. Elsosorban a klinikai megjelenés alapján Moll és Wright a betegséget öt alcsoportra osztotta fel (90). 1. Aszimmetrikus, oligoarticularis forma: A leggyakoribb megjelenési forma, a betegek kb 70%-ában találkozunk vele. A DIP, a proximális interphalangealis (PIP) ízületeket, a bokákat, sarkat, és térdeket érinti általában. 2. Szimmetrikus rheumatoid arthritis (RA) -szeru forma: A betegek 15%-ában RAhoz hasonló a betegség megjelenése. A szeronegativitás, esetleges DIP ízületi érintettség hasznos lehet a diagnosztikában. 3. DIP predominancia: A betegek 5%-ában van jelen. DIP érintettség esetén a köröm psoriasisos megbetegedése jóval gyakoribb. DIP ízületi arthritis a többi négy alcsoportban is megjelenhet. 4. Axiális forma: A betegek 5 %-ában a gerincérintettség dominál. Ebben az alcsoportban fordul elo a legnagyobb gyakorissággal a HLA-B27 antigén jelenléte. Perifériás ízületek gyulladása kísérheti. Gyakori, hogy a sacroileitis radiológiailag csak féloldali, a háti gerinc szakaszon parasyndesmophyták láthatók. 5. Mutiláló arthritis ugyancsak a betegek 5%-ában fordul elo. A súlyos, deformáló arthritis elsosorban a kéz és lábkisízületeket érinti. A röntgen képet osteolysis, a phalanx resorptioja jellemzi egyideju ankylosis kialakulásával. A klinikai kép az ujj megrövidulését, instabilitását, teleszkóp szeru deformitás kialakulását mutatja. A monarticularis, vagy oligoarticularis kezdet ellenére többnyire aszimmetrikus polyarticularis érintettség alakul ki. A kórlefolyás változatosságára utal az a tény, hogy Moll és Wright után Kammer, Schilling, Knopf, Gladman, Helliwell, Torre-Alonso, Veale, Jones, Scarpa, McGonagle, Gömör és Koó is klasszifikálta már a betegséget különbözo szempontok szerint (39,46,51,57,59,62,65,87,108,110,118,130). A csoportok beosztásánál egyesek az ízületi tünetekre, mások a radiológiai elváltozásokra vagy a kórlefolyásra helyezték a hangsúlyt. A gyermekkorban fellépo ízületi gyulladások 8-20%-a az AP-nak tulajdonítható. 50%-ban monarticularis, 25%-ban oligoarticularis a betegség kezdete (64). Az évek során a 8

betegek 10%-ában súlyos destrukció alakul ki, 13% oligoarticularis marad, a többi polyarticularisan zajlik. 1.4. Az AP kórlefolyása Az AP kórlefolyásának megítélése változó. Többnyire RA-nál enyhébbnek tartják a betegséget, az oligoarticularis formát jobb prognózisúnak ítélik. A kedvezo megítélés kapcsolatos lehet azzal, hogy ízület nyomásérzékenysége, spontán fájdalma nem olyan kifejezett, mint RA-ben, mivel kevesebb a P anyag az ízületben. Tény, hogy a betegek 40%- ában a betegség oligoarticulárisan indul. Valójában azonban csak? 5% -ban valóban jóindulatú a folyamat (57). Minél hosszabb a megfigyelési idoszak, annál nagyobb a polyarticularis és axiális érintettségu betegek aránya (103), sot az oligoarticularis formák mintegy negyedében agresszívvé válik a folyamat, és a kórjóslat kedvezotlenné válik (42,75). Gladman 220 beteg 5 éves nyomonkövetése során megállapítja, hogy az arthritis psoriatica már 5 év alatt is progrediál és deformáló ízületi elváltozásokat okoz. Az ízületi betegség kezdetekor a betegek több mint a felét még oligoarticularisan érinto folyamat 10 év múlva már a betegek többségében polyarthritissé válik, majd újabb 10 év múlva a betegek kétharmada polyarticularis érintettségu, és egyharmada axialisan is jelentkezo érintettséget mutat (43). Az AP-s betegek kb. 11%-ában alakul ki jelentos, Steinbrocker III, ill. IV-es stádiumnak megfelelo mozgáskorlátozottság. A prognózis szempontjából a polyarthritis jelenléte a legrosszabb jel (41). Mortalitási tanulmányok emelkedett halálozási arányt mutatnak a betegség valamennyi formájában, de leginkább azon betegek körében, akik nagymennyiségu gyógyszert szednek. (40) A leggyakoribb halálokok a cardialis okok mellett az infekciók (122). 1.5. Képalkotó eljárások AP-ben 1.5.1. Radidológiai elváltozások: Az érintett ízületek eloszlására az aszimmetricitás és a féloldaliság a jellemzo. Gyakori a DIP ízületi érintettség, valamint a gerinc ill. sacroilicalis ízületekben is láthatóak 9

elváltozások. Ugyancsak AP mellett értékelheto tünet a calcaneuson, valamint egyéb íntapadások helyein, sot a hosszú csöves csontokon is látott periostealis felrakódás. A beteg ízület radiológiai képe sok tekintetben eltér a RA-ban észleltektol. - A lágyrészek orsószeru duzzanata az ízületben zajló gyulladásos folyadék felszaporodás, ill. a környéki oedema következménye. Egyegy ujjon, sugár irányban látott ízületi duzzanat az AP-re nagyon jellegzetes kolbászujj radiológiai megjelenése. - Súlyos, destruáló gyulladás esetén sem alakul ki törvényszeruen periarticularis osteoporosis. - A betegség kezdetén megjeleno marginális kimaródások a progresszió során egyre inkább a centrális területeket is érintik, az ízületi rés kitágul a destrukció kövekezményeként, az ízfelszín kirágott, gyakori a subluxatio, míg az elváltozás arthritis mutilánssá fokozódik. - A destrukcióval egyidoben zajló reparatív folyamatok következtében az ízperemeken durva csontos felrakódások észlelhetok. A diafízisek mentén és processus unguicularisokon kiterjedt periostealis felrakódások fejlodnek ki, majd a folyamat csontos ankylosishoz vezet. A sacroileitis röntgenképe megegyezik az SPA-ban látottakkal. Valamivel gyakoribb a féloldali kezdet. Az ízületben teljes ankylosis nem szokott kialakulni. A gerincelváltozás paraspondylitis psoriatica - jellegeztes röntgenképe a parasyndesmophyta (47). 1.5.2. A szcintigráfia: Szenzítív, de nem specifikus eljárás az ízületi gyulladás kimutatására. 1.5.3. Mágneses rezonancia vizsgálat (MR) Az érzékeny MR vizsgálat alkalmazása lehetové tette az AP patogenezisének jobb megismerését és egyes esetekben a korai diagnózis felállítását. AP-s betegek térdízületi gyulladásának MR vizsgálata megerosítette a tok-eredetu elváltozások elméletét. AP-ban a térdízület gyulladása szorosan kapcsolódik a környéki enthesitishez, ami az MR-en csontoedema, lágyrész ill. tok duzzanat formájában jelentkezik. A csont oedemája RA-ra 10

nem, a szeronegatív spondarthritisekre viszont jellemzo. Az AP-ban fellépo arthritis mutilans, a synovitis, acne, pustolosis, hyperostosis (SAPHO) syndroma, a spondylodiscitis sem synovitis következménye. Az MR bizonyította, hogy ezekben a jelenségekben csakúgy, mint a kolbászujj deformitás és a sacroileitis esetében is a gyulladás elsodleges helye az enthesis (88). 1.6. Extraarticularis tünetek Borbetegség: A psoriasis öröklött hajlam és változatos provokáló tényezok hatására kialakuló krónikus, recidiváló borbetegség, amelyet a plakkokká alakuló gyulladásos papulák és a szarusodási zavar következtében kialakuló lemezes hámlás jellemez. Elemi jelensége halványabb, vagy sötétebb vörös papula, mely a borszintbol mérsékelten emelkedik ki, átméroje változó. A jelenség felszínét mindig lemezes hámlás borítja, mely lehet mérsékelten vagy nagyon vastag, a gyulladt bor színét vaskos, mállékony, fehér felrakódás formájában teljesen elfedheti (69). Psoriasis az egész testen elofordulhat, azonban bizonyos praedilectios helyeken - mint a hajas fejbor, a végtagok feszíto oldala, a sacralis régió - gyakoribb. Az arc érintettsége ritka. Izolált hajas fejborön a seborrheától, köröm psoriasis onychomycosistól, a hajlatokra lokálizált formáknak az intertrigotól való elkülönítése számtalan esetben igen nehéz feladat. Az átlagnépesség 1-2%-a szenved psoriasisos borelváltozásban. Az AP-ban szenvedo betegek legnagyobb részében psoriasis vulgaris társul bortünetként, de leírtak psoriasis pustulosát és erythrodermát is (69). Psoriasis guttata inkább a fiatalokban fordul elo. A bor és ízületi tünetek megjelenése és súlyossága között a legtöbb esetben nem vonható párhuzam. A borjelenséget 30%-ban kíséri körömérintettség, ami pettyezettség, olajcsepp tünet, onycholysis, onychodystrophia, subunqualis hyperkeratosis, haránt rovátkoltság, és discoloratio formájában jelentkezhet. Szemészeti tünetek a betegek 7-33%-ban fordulnak elo. Leggyakoribb a conjuctivitis, ritkább a keratoconjuctivitis sicca, az iritis és az episcleritis (72). Míg a szeronegativ spondarthritisek körébe tartozó SPA és Reiter szindróma cardiális manifesztációi jól ismertek, addig az AP -ban csak szórványos megfigyeléseket 11

írtak le aorta insuffitientiáról, pericardialis folyadékgyülemrol, és vezetési zavarokról (17,44). Májlézióval a klinikumban gyakran találkozunk, sokszor toxikus alapon alakul ki, de magához a psoriasishoz is társulhat (2,78). Az igen ritka veseérintettség hátterében IgA nephropathia áll (94). A hosszantartó, aktívan zajló, gyulladásos betegségek egyik nem-specifikus szövodménye az amyloidosis, mely károsítja a veséket, lerakódhat a gastrointestinalis rendszerben, a lépben, a májban és az idegrendszerben. Elofordulása ritka, egy-egy irodalmi közlés található (119). A SAPHO syndroma néven leírt krónikus, multifokális osteomyelitis: mindezidáig nem ismert módon kapcsolódik a psoriasishoz és AP-hoz. Az osetolysis és osteitis helyén T sejt infiltráció figyelheto meg, ezáltal feltételezheto az autoimmun eredet. Az osteitishez pustulosus psoriasis, vagy palmoplantaris pustulosis társul. A gerinc elülso szalagainak hyperostosisa syndesmophytákra, ill. parasyndesmophytákra emlékeztet. SAPHO szindrómára utal az elülso mellkasfalon, aszimmetrikusan jelentkezo sternoclavicularis, vagy sternocostalis ízületi duzzanat. A diagnózis felállítását a klinikai és radiológiai tüneteken túl az izotóp vizsgálat során látható jellegzetes bikafej segíti (135). 1.7. Gyógyszeres kezelés Mai tudásunk szerint nincs ma olyan gyógyszer, mely véglegesen és teljesen gyógyítaná az AP-t. Az optimális kezelés korán indul, és célja a hosszan tartó teljes remisszió elérése. A diagnózis felállítása és az aktivitás felmérését követoen nem-szteroid gyulladáscsökkentok (NSAID) adása az elso lépés. A kezelés elott feltétlenül szükséges a beteget arról felvilágosítani, hogy a gyógyítására rendelt gyógyszer mellékhatásaként psoriasisos borelváltozása romolhat. A NSAID-k hatáserosségében nincs szignifikáns különbség, mellékhatásaik erossége és gyakorisága azonban eltéro. A választás elsosorban az ár, a hatástartam, a mellékhatások spektrumának és a beteg egyéni preferenciájának függvénye. Hatásosságukról, biztonságosságukról AP-ban nem készült tanulmány. A leggyakoribb 12

psoriasis exacerberációt okozó nem-szteroidok a piroxicam, a diclofenac és az indometacinum (68). A fájdalom csillapításában és az akut tünetek csökkentésében a kis dózisú, per os adagolt és az intraarticularisan adott kortikoszteroidok drámai hatásúak. A kortikoszteroidok hosszú távú mellékhatásai, a gyógyszer elvonáskor jelentkezo psoriasisos bortünetek fellobbanása miatt mindig meggondolandó a szteroidok bevezetése. Mindazon betegek kezelésénél, akiknél a NSAID-k szedése során nem alakul ki remisszió, javasolt mielobb valamelyik bázisterpiás (DMARD) készítmény bevezetése. A beteg részérol a választást befolyásoló tényezok között szerepel a gyógyszer adagolás módja, a gyógyszer ára, a kontrollok gyakorisága, a várható mellékhatások elofordulási aránya, jellege, a várható hatás bekövetkeztének idotartama. Az orvos részérol a várható compliance, az aktivitás mértéke, az alcsoport beosztás, a társbetegségek szabják meg a javasolt gyógyszer adását. A hagyományos DMARD készítmények egyik jellemzoje, hogy hatásuk kialakulásához idore van szükség, a klinikai hatás megítéséhez 1-6 hónap szükséges. A hatékonyság nem jósolható meg. Valamennyi szer esetében szoros klinikai és laboratóriumi követés szükséges. Az elso választandó szerek között van a sulfasalazin (SSZ) biztonságossága, könnyu dozírozhatósága, hatásossága miatt (18, 111). Ugyanakkor több tanulmány szól amellett, hogy fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkento hatása nem haladja meg az egyszeru gyulladáscsökkentok, fájdalomcsillapítók hatását, és alig több mint a placeboé (31,34). Clegg és mtsai azt találták, hogy a kezelés hatása a 28. hétig csak igen korlátozottan észlelheto, és csak a 36. hét után válik nyilvánvalóvá. (16). Az axialis tünetekre ill. a radiológiai progresszióra a gyógyszernek nincs befolyása (16). A tapasztalat szerint azon betegeknek érdemes adni, akik betegsége oligoarticularis, ill. akiknek sacroileitisük van (34). Clegg és mtsai tanulmányukban 221 AP-s beteget randomizáltak. A betegek fele 2000 mg SSZ-t kapott naponta, másik fele placebo kezelésben részesült 36 héten át. A SSZ terápiában részesülok kezelése szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a placebo kezelteké (16). Egy közös európai-ausztráliai tanulmányban a 6 hónapos kezelés végére a SSZ kezelés a placeboval szemben jóval eredményesebbnek bizonyult. A szer elhagyását követoen a tünetek recidiváltak (27). Mindkét fent említett tanulmányban a leggyakoribb mellékhatások a 13

gastrointestinalis panaszok voltak, valamint a borön megjeleno rash. Súlyos vérképzoszervi mellékhatások fellépésének lehetosége miatt rendszeres vérképellenorzés mellett adható csak. Leírtak súlyos toxikus epidermalis necrolysist és gyógyszer indukálta systemás lupus erythematosust (SLE) is (58, 132). Grubner és mtsai számoltak be eloször 1951-ben a methotrexate (MTX) AP-ban történo alkalmazásáról (49). S bár több mint 50 éve használjuk, hatásmechanizmusáról folyamatosan zajlanak a viták. Az elso magyarázatok fólsav antagonista hatását emelték ki. A MTX antiproliferatív hatását a dihidrofolát reduktáz enzimet gátolva a sejtosztódáshoz elengedhetetlen DNS és RNS láncok létrejöttét a purin és pirimidin prekursorok szintézisének gátlásával éri el. Ma inkább az adenozin felszaporodás követkeményeit tartjuk fontosnak. Mivel a tetrahidrofolát a purinszintézis egyik fontos enzime a sejtben, annak blokkolása adenozin túltermeléshez vezet. Az adenozin blokkolja a lymphocyta proliferációt, a TNF-?, az IL-8 és IL-12 termelést, és megnöveli az IL-6 és IL-10 eloállítását. (80). Ezen túl, a tetrahidrofolát a metionin-homocisztein körben is fontos szerephez jut a DNS, RNS fehérjék metilálása során. Egyértelmu bizonyítékok szólnak amellett, hogy a neutrophil és a monocytamakrophag sejtek aktivitására gátlólag hat (21,53). Az 1960-as években alkalmazott napi adagolás során észlelt gyakori toxicitás miatt az 1970-es években tértek át a heti adagolásra. 1984-ben kettosen vak tanulmányban vizsgálták a MTX hatását 37 betegen, 12 héten keresztül (134). Heti 7,5 ill. 15 mg dózisban a gyógyszert a betegek 12 óránként kapták hetente egyszer. A MTX csak az orvos véleménye szerint hozott javulást az ízületi gyulladás aktivitását illetoen, szignifikáns különbséget észleltek viszont a placeboval és MTX tal kezeltek szérum bilirubin szintje között. Kragballe és mtsai számoltak be 59 AP-s beteg kezelésének retrospektív eredményeirol. 52 beteget kezeltek 1 évnél hosszabb ideig (középido: 3 év), 7 beteg szakította meg a kezelést 1 éven belül. 22 betegen jó eredményt láttak, 21 betegen csak szerény javulást sikerült elérni (71). Nem készült tanulmány a MTX hatásosságáról axiális manifesztációjú betegeken. A 60-as 70-es években használt heti 7,5 mg-os adagokkal szemben ma már a MTX javasolt dózisa a heti 7,5-15 mg között mozog, de szükség esetén heti 25-30 mg-ig is emelheto, majd fokozatosan csökkentendo. 14

A MTX biztonságos alkalmazhatóságáról 2001-ben jelent meg tanulmány (136). A szerzok 30 év alatt 104 AP-s beteggel szerzett tapasztalataikról számolnak be. A mellékhatásokat két nagy csoportba osztották. Akut, azaz a kezelés megkezdését követo elso 90 napban fellépo mellékhatások között az infekciók, vérkép elváltozások, gastrointestinális panaszok, valamint a májenzimek megemelkedése volt a leggyakoribb nem kívánt hatás. A kezelés megkezdését követo 90 napon túl fellépo mellékhatások között is gyakoriak voltak az infekciók, valamint a májenzimek megemelkedése. Míg a májenzimek megemelkedése független volt a kumulatív dózistól, addig az infekciók gyakrabban léptek fel abban a csoportban, ahol a MTX összadagja meghaladta a 2000 mg-ot. MTX kezelés során az irreverzibilis májkárosodás kialakulásának veszélye miatt májbiopszia végzését javasolja az American College of Rheumatism (ACR), ha a terápia alatt a májenzimek hosszabb ideig emelkedettek, ill. a terápia megszakítását követoen sem normalizálódnak (3,78). Ritka, de súlyos szövödménye lehet a MTX kezelésnek a tüdofibrózis kialakulása. Belzunegui és mtsai 27 AP-s beteg átlagosan 52 hónapig tartó MTX kezelése során egyetlen esetben sem találtak HRCT vizsgálattal alveolaris vagy intestitialis betegségre utaló tünetet. A szénmonoxid diffuziós kapacitása csak 2 beteg vizsgálatakor mutatott enyhe eltérést (10). Lymphoproliferativ betegségek kialakulása ugyancsak ritka, a kezelés és a betegség közti kapcsolat tisztázatlan (89). Pancytopenia egyre gyakrabban kerül felismerésre mind RA mind AP kezelése során (12). Azok a betegek, akik a MTX-t nem tudják hosszasan szedni májkárosító hatása miatt, alternatívaként az 1961 óta alkalmazott azatioprin kezelést kaphatnak (74,77). Alkalmazása nem terjedt el széles körben, csak elvétve találni errol szakirodalmat. Az intramuscularis aranykezelés csak szolid borelváltozás esetében jön szóba, a leghatásosabb polyarticularis formában (26,66). Hatásmechanizmusa nem tisztázott, sem RAban, sem AP-ban. Súlyos borelváltozás esetén kerülni érdemes psoriasist rontó, provokáló mellékhatása miatt. Minden injekció elott vérvétel és vizeletvizsgálat szükséges a thrombocytopenia, leukopenia és proteinuria kizárása céljából. Nagyszámú betegen végzett placebo kontrollált vizsgálatok orális arany készítmények használata esetén nem mutattak szignifikáns javulást. Néhány beteg beszámolt az aurothiomalate (AUR) használata során psoriasis kialakulásáról (15,96). 15

A Cyclosporin A-t (CyA) 1979-ben adták eloször psoriasisos és AP-s betegnek (91). Azóta számtalan tanulmány erosítette meg a jó tapasztalatokat rövid és hosszabb távon is (106). A cyclosporin a T sejt aktiváció gátlásán keresztül hat, és mind a bortüneteket, mind az ízületi tüneteket kedvezoen befolyásolja. Alkalmazott dózisa a 2,5 és 5 mg/tskg között változik. Potenciális, irreversibilis vesekárosító mellékhatása miatt sohasem választjuk elso DMARD-ként. A vérnyomás és szérum kreatinin szint rendszeres monitorozása szükséges, enélkül biztonságosan nem adható. 16 publikáció 170 CyA-val kezelt betege közül csak 10 (6%) fejezte be a kezelést, mivel a többi beteg reverzibilis nephrotoxicitás miatt a gyógyszer szedését a tervezett ido elott abba hagyni kényszerült (93). Macchinoni és mtsai 2 éves CyA kezelés eredményeit értékelve arra a következtetésre jutottak, hogy a gyógyszer a radiológiai progressziót a betegek 60%-ában fékezi, és a radiológiai progressziót tekintve a 6. hónapban mért szérum IL-2 szolubilis receptor szint prognosztikus értéku (81). A MTX-tal egyenértékunek tartják, de a mellékhatások miatt kevesebb beteg tudja hosszasan szedni (113). A tacrolimus ugyancsak a T sejt aktiváció gátlásán keresztül hat, valamint csökkenti az IL-8, a TNF és az IL-1 szintet. Szisztémásan és helyileg adva is alkalmazható, de sokszor meg kell szakítani a kezelést a vesekárosító hatása miatt (98). Hazánkban jelenleg nincs forgalomban. A RA-ban ma már egyre szélesebb körben terjedo, a pirimidin bioszintézis gátlásán keresztül ható leflunomid hatékonyságát két nyílt tanulmány értékelte polyarticularis AP-s betegek körében (79,109). Mindkét cikk szerzoi szerint mind az ízületi panaszokat, mind a psoriasos borjelenséget kedvezoen befolyásolta. Az egyik tanulmányban a 13 beteg közül azonban 5 mellékhatások miatt szakította meg a kezelést. A legtöbb reumatológus kombinált báziskezelést is használ, amennyiben csak részleges javulást sikerül elérnie egy szer esetében. A kombinált terápia elonyeirol egyelore kevés információ áll rendelkezésre, prospektiv vizsgálatok hiányában. Igéretes megfigyelések vannak CyA és MTX, valamint MTX és SSZ kombinációjával (85). A hagyományos DMARD kezelés mellett egyre nagyobb szerepet kapnak az ú.n. biológiai szerek, melyek gyors gyulladáscsökkento hatása iránt igen nagyok mind a betegek, mind az orvosok elvárásai. 16

Az interferon-? csak rövid idore biztosít javulást. A DAB2389IL-2-nek nevezett IL-2 receptor antagonista a betegek 41 %-ában hozott javulást, de a mellékhatások miatti 25%-os drop-out nem teszi lehetové széles köru elterjedését (7). A TNF-? antagonisták két csoportja terjedt el ezidáig. A chimer szekezetu monoklonális IgG1 antitest az infliximab, és a 75kD súlyú, két szolubilis TNF receptorból és az emberi IgG1 Fc részébol álló humán, dimer fúziós fehérje, az etanercept. Az ízületi panaszokon túl kedvezoen befolyásolják a psoriasisos bortüneteket is (125). Használatukat leginkább az indokolja, hogy a betegség patofiziológiájában a TNF-? és más proinflammatorikus citokinek fontos szerepet játszanak, mint azt az ízületben és a borben mért emelkedett értékek bizonyítják. (30,97) Általában a MTX-tal kombinációban adják. Az elso kettosen vak, placebo-kontrollált tanulmány adatai szerint mind a beteg, mind az orvos betegségaktivitásról alkotott véleményében a kezdeti és a terápia befejezésekor mért értékek között erosen szignifikáns különbséget találtak. A kezelés során egy betegben disszeminált tuberkulósis lépett fel (126). Az anti- TNF-? az endothelium aktivitásának gátlása révén a neutrophil és macrophag sejtek infiltrációját és a vaszkularizációt csökkenti. Az infliximabhoz hasonlóan jó eredményekrol számolnak be Yazici és mtsai az etanercepttel kapcsolatban. 2 éves követéses vizsgálat során 10, korábban már több DMARD-ra rezisztens AP-s beteget kezeltek hetente 2x subcutan adott 25 mg etanercepttel (139). A betegek borérol a 3. hónapra a psoriasis feltisztult, a 10 cm-es vizuális analóg skála (VAS) átlaga 0,88 ra csökkent, majd a 3. hónapra elért jelentos aktivitáscsökkenés a 24. hónapig állt fenn. A kezelést egy beteg hatástalanság, egy beteg osteomyelitis miatt kellett, hogy megszakítsa. A CD4+ T sejtek száma az anti-tnf-? kezelés során csökken, ugyanakkor no a synoviális mebránban a CD20+ B sejtek és plazmasejtek száma (6). A citokin terápia új tagja az alefacept, amely az LFA-3/CD2 interakciót gátolva, szelektív T sejt apoptosist indukálva csökkenti a gyulladásos tüneteket. Potenciális veszélye, hogy a T memória sejtek számának csökkentése révén az infekciók veszélye megno (70). Már történtek fázis I/II vizsgálatok anti-cd3 monoklonális antitesttel, eredményük biztató (124). 17

A legkorszerubb kezelés ellenére is kialakulhatnak olyan ízületi deformitások, melyek a beteg életminoségét nagymértékben rontják. Synovectomia egy-egy aktív ízület esetén jön szóba. Strukturális károsodás esetén mérlegelésre kell kerülnie az ortopéd sebészi beavatkozás lehetoségének. A korszeru arthroplasticák alkalmazása a betegek életminoségében ugrásszeru javulást hozhat. A gyógytorna és a fizioterápiás kezelések a gyógyszeres és sebészi terápia kiegészítoi. 1.8. Aktivitásmérés a reumatológiai betegségekben RA-ban a betegségaktivitás mérésével 1980-as években kezdtek behatóan foglakozni. A kutatók abban mind megegyeztek, hogy a mérések során az értékeknek valósnak, a mérés ismétlése során megismételhetoeknek, érzékenyeknek, és a mérési módszernek könnyen használhatónak, lehetoleg olcsónak kell lennie. Sajnos, mind a mai napig valamennyi kívánnivalót teljesíto paramétert sem a klinikai, sem a laboratóriumi jellemzok között nem találtak. A leggyakrabban alkalmazott klinikai paraméterek közé tartozik a gyulladt és nyomásérzékeny ízületek száma, a reggeli kézmerevség ideje. A laboratóriumi vizsgálatok során a vörövvértest süllyedés (We), a szérum C reaktív protein, (CRP), a fehérje elektroforézisben az alfa-2 globulin szint, vagy a thrombocyta szám és az aktivitás között találtak párhuzamot. Mintegy 10 éve merült fel a gondolat, hogy az aktivitás mérésére a gyulladás következtében bekövetkezo porc sérülés során roncsolódó kollagén egyik alkotórésze, a porc oligomer mátrix protein (COMP) szint mérése lenne alkalmas. A COMP molekula 5 azonos felépítésu fehérje egységbol áll, mindegyik egységen elhelyezkedik egy-egy kollagént köto régió. 1992-ben írták le eloször a porc építoelemeinek részeként (50). Ma már tudjuk, hogy az ínakban és a szinoviális membránban is jelen van (24,25). Porcdestrukció során a fehérje fragmentumok a szinoviális folyadékba diffundálnak, majd a vérkeringésben is megjelennek, ezáltal alkalmassá válnak a porcdestrukció folyamatának monitorozására. (92). Kísérletes körülmények között igazolták, hogy a szérum COMP szintje jól korrelál az arthritis súlyosságával, a klinikai képpel, valamint a szövettani módszerekkel mért porcdestrukció 18

mértékével is (73). A módszer hátránya a jelentos költsége, ami akadályozza rutinszeru használatát. A gyakorlat során a vizsgáló orvos több adat impressziója, szintézise útján alkot magában egy képet az egész betegségrol. Ennek alapján fejlesztettek ki kutatók összetett aktivitási indexeket, melyek célja az volt, hogy egyszeruen, nagy pontossággal, biztonságosan, megismételhetoen jellemezheto legyen egy idopontban a betegség aktivitása. Az elso összetett aktivitási indexek közé tartozott a Mallya-Mace index négy klinikai és ketto laboratóriumi változót tartalmazott, mindegyiket négy fokozatban (82). Az aktivitást a hat változó középértékének összege adta meg. A Riel és IDA a Mallya-Mace index módosított változatai. A Riel index a fájdalmat és szorítóerot elhagyta, és a Ritchie indexet a nyomásérzékeny ízületek számával helyettesítette (133). Az IDA-ban a reggeli ízületi merevség helyett a HAQ index, a Ritchie index helyett itt is a nyomásérzékeny ízületek száma szerepel (133). 1990-ben holland kutatócsoport nagyszámú betegen vizsgálta, milyen klinikai és laboratóriumi jellemzok mellett tartják gyakorlott reumatológusok a RA aktivitását olyan fokúnak, hogy DMARD bevezetése mellett döntenek, ill. az aktivitás megszünte miatt a terápiát leállítják. A betegek adatait három nagy csoportba osztották, klinikai adatok, szubjektív paraméterek, laboratóriumi adatok. Regressziós analízis során kiválasztották a legjellemzobb paramétereket, és képeztek két betegség aktivitási indexet, a DAS-t (disease activity score) és a DAS 3-t. A DAS és a DAS 3 abban különbözik egymástól, hogy a beteg általános állapotáról adott véleményét a DAS 3-ban egy konstans helyettesíti. Ugyanez a munkacsoport 1995-ben validálta a DAS 28-t, aminek kifejlesztésével a klinikai vizsgálatok egyszerubbé váltak. A fenti indexeket úgyanis úgy módosították, hogy a számoláskor csak a 28 változót tartalmazó ízületi indexet kelljen alkalmazni (melléklet, 62. oldal) (101). A gyógyszerhatás tanulmányok szabványosítására 1995-ban születtek meg az ACR kritériumok (32). Nemzetközi munkacsoport konszenzusa alapján hozták meg a döntést, mely paramétereket kell, hogy tartalmazza a kritérium rendszer ahhoz, hogy az eredmények a változásokat megfelelo érzékenységgel, egymással összehasonlíthatóan, ugyanakkor a klinikai változások nagyságával arányosan írják le amellett, hogy a leírt változások az ido elorehaladtával kialakuló radiológiai elváltozásokkal is összhangban legyenek. Ezért javasolták a kritérium rendszer tényezoi közé a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek számát, a beteg és az 19

orvos által külön-külön meghatározott betegség aktivitás mértékét, a beteg által meghatározott fájdalom és a beteg mozgásfunkcióinak mértékét, valamint az akut fázis proteineket. Lehetoséget hagytak arra, hogy a vizsgáló választhasson pl. a mozgásfunckiók mérésére megadott ötféle teszt bármelyikébol, vagy az akut fázis proteinek közül a CRP ill. We közül. Míg az európai munkacsoport által kidolgozott betegségaktivitási indexek egy adott pillanatot jellemeznek, addig az ACR kritériumok egy kiinduló ponthoz viszonyítva a változást mutatják. 1996-ban dolgozta ki az Európai Reumaellenes Liga (EULAR) a változások mérésére szolgáló EULAR kritériumokat. Alapjuk a DAS, melynek abszolút értéke szerint már a vizsgálat indulásakor a betegeket az alacsony, mérsékelt és magas aktivitású csoportba sorolja. Az elért változások nagysága, valamint az indulási érték függvényében értékeli a gyógyszeres kezelésre adott választ jónak, mérsékeltnek vagy hiányzónak. Az EULAR és ACR kritériumok nagy arányban azonosan értékelik a gyógyszerhatásra adott választ, validásuk, diszkriminatív potenciájuk összehasonítható, bár az EULAR kritéiumok már kisebb változásokat is érzékelnek, értékelnek, mint az ACR kritériumok (128). A betegség aktivitása helyett a kezelés kimenetelét, eredményességét hivatottak leírni a mozgáskorlátozottság mértékét, a kezelés pénzügyi vonatkozásait tartalmazó felmérések, ill. mortalitási adatok. A polyarthritisek okozta funkció csökkenés mérésére fejlesztették ki a HAQ indexet (35), melyet ma egyre gyakrabban használnak a kezelés eredményességének egyszeru, sot egyetlen méroeszközeként (54,112). Szeronegatív spondarthritisekben korábban a Newcastle Enthesis Index, majd a Disease Activity Index segítségével igyekeztek leírni a betegség aktivitását (62,83). Ezek részben inadequátak voltak, részben validálásuk nem történt meg. Jelenleg a BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) szolgál az aktivitás (36) megítélésére. Az ízületi funckiók állapotának mérésére a BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) (14), a Dougados Funkcionális Index (DFI), (28), és spondylarthropathiákra módosított HAQ index kerül leggyakrabban alkalmazásra (22). A BASDAI, a BASFI és a DFI is a beteg által vizuális analóg skálán megválaszolt kérdések összegzésébol áll. Míg a BASFI a betegnek a napi tevékenységével kapcsolatban nyolc kérdést tesz fel, és ketto a mindennapi életével kapcsolatos, addig a BASDAI hat kérdése, köztük a fáradékonyság, a háti és ízületi fájdalom, 20

a reggeli merevség érzés ideje, a betegség aktivitásra vonatkozik. A DFI húsz kérdése ugyancsak a napi élettel kapcsolatos, de három válasz lehetoség áll rendelkezésre: 0? igen, nehézség nélkül, 1? igen, de nehezen, vagy 2? nem. AP-ban a gyógyszer hatás lemérésére, tudományos célokra ezidáig elsosorban az egyszeru paramétereket, - mint a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek számát, a We-t és a CRP-t, - és nem kombinált indexeket használtak. 1990-ben kanadai munkacsoport vizsgálta az aktivitásmérés lehetoségeit a duzzadt és deformált ízületek számának meghatározásával (38). 1996-ban jelentek meg a betegség aktivitásváltozásnak mérésére szolgáló Clegg kritériumok, de ezek egyelore nem terjedtek el széles körben sem Európában, sem máshol, az angol nyelvu szakirodalomban (16). 21

2. CÉLKITUZÉSEK 2.1. A munka elso részében a célom az volt, hogy az AP ízületi aktivásának mérésére alkalmas klinikai paramétert vagy indexet keressek. 2.2. A tanulmány második részében arra kerestem választ, hogy a gyulladásos aktivitás mérésére RA-ban már bevált szérum COMP szint meghatározása alkalmas-e AP-ban is az ízületi gyulladás aktivitásának jellemzésére. 2.3. Munkám utolsó részében megvizsgáltam, van-e különbség a betegség progresszió gátlását célzó DMARD kezelés idotartamában RA-ben és AP-ban. 22

3. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A vizsgálatba bevont valamennyi AP-s beteget az 1988-ban az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézetben dr Koó Éva és dr Seszták Magdolna vezetésével alapított Arthritis Psoriatica Ambulanciája gondozza. Az Ambulancia dr Koó Éva vezette része 2000 júliusa óta a Budai Irgalmasrendi Kórház keretein belul muködik. 3.1. Az ízületi aktivitás mérése A Budai Irgalmasrendi Kórház Arthritis Psoriatica Ambulanciáján gondozott 38 olyan AP-s beteget vontuk be a tanulmány elso részébe, akiknél DMARD kezelést indítottunk. Valamennyi betegnek volt perifériás ízületi panasza. Mindnyájan szeronegatívak voltak, valamennyien megfeleltek a Moll és Wright féle AP diagnosztikai kritériumoknak (1. táblázat). 1. táblázat: A 38 AP-s beteg jellemzoi: Jellemzo No-férfi arány 15/23 Életkor a vizsgálat kezdetén (év) 47 (26-67) Psoriasis fennállása (év) 13,2 (0-35) Ízületi betegség fennállása (év) 9,24 (0-25) Szimmetrikus, polyarticularis forma 16 esetben Oligoarticularis forma 4 DIP predominancia 9 Axiális forma perifériás érintettséggel 6 Mutiláló arthritis 3 23

3.1.1. Az orvos és a beteg betegségaktivitásról alkotott véleménye, valamint az egyszeru klinikai és laboratóriumi paraméterek mérése Valamennyi beteg esetében a DMARD kezelés indítása elott és után klinikai és laboratóriumi vizsgálatok történtek az aktivitás mérésére. A klinikai vizsgálatokat minden alkalommal ugyanaz az orvos végezte. Az aktivitás standardjának a nemzetközi irodalomnak megfeleloen az orvos és a beteg betegségaktivitásról alkotott véleményét választottuk. Az orvos véleményét ötfokozatú skálán határoztuk meg: 1? tünetmentes, 2? enyhe, 3? mérsékelt, 4? súlyos, 5? nagyon súlyos. A beteg véleményét 100 mm-es VAS skálán rögzítettük. A klinikai vizsgálat során minden esetben rákérdeztünk a reggeli ízületi merevség idejére. Egy ú.n. babás lapon jelöltük a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek számát, hogy a késobbiekben a különbözo ízületi indexek számolásakor is pontosan visszakereshetoek legyenek az érintett ízületek. Meghatároztuk minden esetben a módosított Ritchie indexet, mely a kézen a DIP és a lábon az interphalangeális ízületeket is tartalmazza (melléklet, 64. old.). Minden beteg kitöltötte a Rojkovich által magyarra fordított és validált HAQ indexet (105) és a spondarthritisekre vonatkozó kiegészíto részt is. Feljegyeztük minden beteg esetében az aktuális PASI értéket, és a We-t. 3.1.2. A RA-ben használt összetett aktivitási indexek vizsgálata AP-s betegeink körében A RA-ben használt összetett aktivitási indexek közül az 1993-ban a többszörös regresszióanalízis módszerével fejlesztett betegségaktivitási indexet és annak változatait használtuk (23). A DAS és a DAS 3 a duzzadt ízületek számát a 44 változót tartalmazó ízületi indexbol számolja (melléklet, 62. old.) (23), míg a DAS 28 nevébol adódóan csak a 28 változót tartalmazó ízületi indexet tartalmazza (melléklet, 62. old.) (101). Az aktivitási indexeket mind a DMARD terápia indítása elott, mind 1 évvel utána is meghatároztuk. Az alkalmazott matematikai képletek a 2. táblázatban láthatóak. 24

2. táblázat: Az EULAR által a betegségaktivitás mérésére javasolt számítások (23,101) DAS? 0,53938??(Ritchie index)? 0,06465? (duzzadt ízületek száma)? 0,33? ln We? 0,00722? (a beteg véleménye a betegség aktivitásról, vizuális analóg skálán) DAS 3? 0,53938??(Ritchie index)? 0,06465? (duzzadt ízületek száma)? 0,33? ln We? 0,224 DAS 28? 0,555??(28-as ízületi index, fájdalmas ízületek száma? 0,284?(28-as ízületi index, duzzadt ízületek száma? 0,70? In We? 0,0142 (a beteg általános véleménye a betegség aktivitásáról, vizuális analóg skálán) Az EULAR kritérium rendszere megkülönböztet magas, közepes és alacsony betegségaktivitást (3. táblázat). 3. táblázat: Az EULAR által javasolt betegségktivitás értékelése (23) A betegség aktivitása: alacsony: ha a DAS? 2,4, közepes: ha 2,4 és 3,7 között van magas: ha a DAS? 3,7 t. 3.1.3. Az állapotváltozások mérése A betegek állapotában bekövetkezo változást meghatároztuk az egyes paraméterekben bekövetkezo változással, majd korrelációt számoltunk az orvos és a beteg betegségaktivitásról alkotott véleményében bekövetkezo változásokkal. Ezt követoen az EULAR, az ACR és a Clegg féle kritériumrenszer szerint értékeltük a változásokat. Az EULAR a változások értékelésére a irányelveket dolgozott ki (127), melyeket a 4. táblázatban mutatok be. 25

4. táblázat: Az ízületi gyulladás aktivitásában bekövetkezo változások értékelése az EULAR irányelvek alapján (127). 1. Jónak értékelheto a gyógyszeres kezelés eredménye, ha a betegség aktivitás változása? 1,2 t, és az elért DAS? 2,4. 2.Nem értékelheto javulásként, a,. ha a DAS változása? 0,6, b. ha a beteg állapotában bekövetkezett változás? 0,6, de? 1,2, de a beteg követése során az elért DAS továbbra is? 3,7. 3. A többi beteg a mérsékelten javult kategóriába tartozik. Az ACR kritériumok a változás mérésekor csak a beteg állapotában bekövetkezo változás abszolút értékét veszik figyelembe (32). A javulás jellemezheto a kiindulási értékekhez képest bekövetkezo változás 20, 50 és 70 %-ával. A vizsgálandó ízületek száma az ACR kritériumok szerint szerint a 66/68-as (melléklet, 63. old.) és nem a 44-es skálán kerülnek meghatározásra. Munkánkban csak a 20 %-os javulást vettük alapul. Az ACR-20 kritériumokat az 5. táblázatban foglaltam össze. 5. táblázat: Az ACR kritériumai a 20%-os javulásra (32) 1)? 20% csökkenés a duzzadt ízületek számában 2)? 20% csökkenés a nyomásérzékeny ízületek számában 3)? 20% csökkenés a következo paraméter közül legalább háromban: a. a beteg betegség aktivitásról alkotott véleményében b. az orvos betegség aktivitásról alkotott véleményében c. a beteg fájdalom érzetében d. akut fázis proteinek szintjében e. a beteg funkcionális állapotában 26

A Clegg kritérium rendszer az egyetlen, amelyet AP-s betegek ízületi aktivitásában bekövetkezo változások mérésére dolgoztak ki (6. táblázat), (16). Sok tekintetben hasonlít az ACR kritériumokhoz. Az objektív paraméterek, mint a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek a 66/68-as ízületi skálán kerülnek meghatározásra. A szubjektív paraméterek, mint az orvos és a beteg véleménye a betegség aktivitásáról ötpontos skálán kerülnek jelölésre. A fokozatok a következok: 1? tünetmentes, 2? enyhe, 3? mérsékelt, 4? súlyos, 5? nagyon súlyos. 2. táblázat: A Clegg féle kritériumok (16) 1.? 30% csökkenés a nyomásérzékeny ízületek számában 2.? 30% csökkenés a duzzadt ízületek számában 3. legalább egy fokozatnyi javulás az orvos betegségaktivitásról alkotott véleményében 4. legalább egy fokozatnyi javulás a beteg betegségaktivitásról alkotott véleményében Javulásról akkor beszélhetünk, ha minimum 2 paraméterben következik be javulás, de ezek közül legalább az egyik az elobb objektívnek nevezett paraméterek közül adódik, és nincs olyan változó, ami rosszabbodást mutatna. A betegséget jellemzo aktivitási paraméterek és indexek, valamint az orvos és a beteg betegségaktivitásról alkotott véleménye közti kapcsolat mérésére Spearman-féle korrelációszámítást végeztünk. A számításokat a gyógyszeres kezelés indítása elott, és utána 1 évvel mért paraméterek között végeztük el. Minden beteg esetében értékeltük a gyógyszeres kezelésre adott válasz során ez egyes paraméterekben és indexekben, valamint az orvos és a beteg véleményében bekövetkezo változások összefüggéseit is. A változások értékelését az EULAR, az ACR és a Clegg kritérium rendszer szerint is elvégeztük, az EULAR kritériumok esetén a 44-es és 28-as ízületi indexekkel, az ACR kritérium rendszerben a 66/68-as, és a 28-as ízületi változattal. A kritérium rendszerek diszkriminatív validitását McNemar teszt segítségével hasonlítottuk össze. 27