A GYÓGYSZERÉSZETI ÉS EGÉSZSÉGÜGYI MINŐSÉG- ÉS SZERVEZETFEJLESZTÉSI INTÉZET ORSZÁGOS GYÓGYSZERÉSZETI INTÉZET KIADVÁNYA Fókuszban a gyógyszerelnevezés 64. évfolyam 3. szám 53-92. oldal
Tartalom 55 A főszerkesztő rovata (Kőszeginé Szalai Hilda dr.) Tanulmány 56 Péterné Horváth Veronika dr., Pleckné Makk Éva dr.: GYIS Napok továbbképző konferencia előadás összefoglalók 57 Pónyai Györgyi dr.: Kontakt ekcéma, atópiás dermatitis 58 Gerencsér Emőke dr.: Felső légúti allergiák és terápiás lehetőségük 63 Fabó Tibor dr.: Biológiai terápiák és alkalmazásuk a gyulladásos autoimmun betegségekben Farmakovigilancia (Pallós Júlia dr.) 66 Elek Sándor dr.: A tesztoszteron kardiovaszkuláris kockázatáról mi újság az ema-ban (Borvendég János dr.) 69 Pallós Júlia dr.: A Farmakovigilanciai Kockázatértékelő Bizottság (PRAC) feladatai I. rész 71 Eggenhofer Judit dr.: Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) márciusi plenáris üléséről 73 Eggenhofer Judit dr.: Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) áprilisi plenáris üléséről 75 Földi Ágota dr.: A Kölcsönös Elismerés és Decentralizált Eljárások Koordinációs Csoportja (CMDh) legfontosabb hírei, 2014. március április hirdetési sarok (Csakurdáné Harmathy Zsuzsanna dr.) 80 Szegedi Zsolt dr.: A gyógyszernevek összetéveszthetőségének vizsgálata aktualitások (Horváth Veronika dr.) 82 Prof. dr. Lipták József: Az Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság 148. ülése 83 Könyvismertetés forgalomba hozatali engedélyek (Panker Ádám dr.) 84 2014. március hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyét adta ki az OGYI 90 2014. április hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyét adta ki az OGYI Főszerkesztő: Kőszeginé Szalai Hilda dr. Főszerkesztői tanácsadók: Borvendég János dr. Eggenhofer Judit dr. Elek Sándor dr. Felelős szerkesztő: Pálffyné Poór Rita dr. Szerkesztők: Csakurdáné Harmathy Zsuzsanna dr. Péterné Horváth VERONIKA dr. Pallós Júlia dr. Panker Ádám dr. Szerkesztőség: 1051 Bp., Zrínyi u. 3. Telefon: 06-1/886-9300, Fax: 06-1/886-9466 1972 Budapest 5, Pf.: 450. E-mail: gyogyszereink@ogyi.hu Tördelés: Heavenly Bodies ISSN 1787-1204
A GYÓGYSZERÉSZETI és EGÉSZSÉGÜGYI MINŐSÉG- és SZERVEZETFEJLESZTÉSI INTÉZET Országos gyógyszerészeti Intézetének kiadványa A FŐSZERKESZTŐ ROVATA Dr. Kőszeginé dr. Szalai Hilda Kedves Kollégák! Idei harmadik számunkat is előadás-összefoglalókkal indítjuk: a GYEMSZI-OGYI szervezésében megrendezett tavaszi GYIS konferencia az autoimmun és allergiás megbetegedések, többek között az ebben az évszakban különösen időszerű, felső légúti allergiák ismérveivel, és terápiás lehetőségeivel foglalkozott. Ezúton szeretném megköszönni az előadóknak (dr. Pónyai Györgyi dr. Bálint Levente dr. Gerencsér Emőke és dr. Fabó Tibor) a magas színvonalú, értékes előadásokat, a szervezőknek pedig (Péterné dr. Horváth Veronika, Pleckné dr. Makk Éva) a rendezvény lebonyolítását. A konferencián hallottakból a mintegy 130 fős gyógyszerész hallgatóság sokat profitálhat munkája során, a most leközölt összefoglalókból pedig reményeink szerint Olvasóink is áttekintést kaphatnak. Szokásomhoz híven felhívnám figyelmüket a további olvasnivalókra is. Farmakovigilancia rovatunk a tesztoszteron kardiovaszkuláris kockázataival foglalkozik (dr. Elek Sándor), a Mi újság az EMÁ-ban rovatunkból pedig a szokásos COMP beszámolón kívül (dr. Eggenhofer Judit), kiemelném az ún. referral eljárások bizonyos típusait ismertető beszámolót a Farmakovigilancia Kockázatértékelő Bizottság (PRAC) feladatairól szóló cikkben (dr. Pallós Júlia), melyhez szervesen kapcsolódik dr. Földi Ágota írása is ugyanebben a rovatunkban. A Hirdetési Sarok legutóbb a gyógyszerek nevének és reklámozhatóságának összefüggéseivel foglalkozott. Most a gyógyszerbiztonság oldaláról, az összetéveszthetőség elkerülése szempontjából vizsgáljuk a névválasztás kérdését (Szegedi Zsolt dr.). Összefoglalót olvashatnak továbbá az Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság 148. üléséről (Lipták József dr.) az Aktualitás rovatunkban. Jó olvasást kívánok! Dr. Kőszeginé dr. Szalai Hilda Főszerkesztő GYEMSZI-OGYI főigazgató-helyettes 55
GYIS Napok Továbbképző Konferencia előadás-összefoglalók Péterné Horváth Veronika dr., Pleckné Makk Éva dr. Április 29-én került megrendezésre a GYIS továbbképző konferencia soron következő előadássorozata. A résztvevő gyógyszerész kollégák magas színvonalú, érdekes előadásokat hallhattak az allergiás és gyulladásos kórképek kezelése témakörben. A konferenciát dr. Pónyai Györgyi adjunktus asszony előadása nyitotta meg Ekcémák, atópiás dermatitis címmel. Előadásában kifejtette az allergiás bőrbetegségek kialakulásának okait és terápiás kezelésének lehetőségeit. A délelőtti szekcióban dr. Bálint Levente gasztroenterológus szakorvos tartott részletes előadást Lisztérzékenység, illetve glutén-asszociált kórképek a mindennapi gyakorlatban címmel. A gyógyszerész kollégák képet kaptak ezen autoimmun betegség kivizsgálási lehetőségeiről, szűréséről és a lisztérzékenységgel sokszor együttjáró kórképekről. Dr. Gerencsér Emőke orr-fül-gégész szakorvos délutáni szekcióban tartott előadása Felső légúti allergiák és terápiás lehetőségük címmel nagyon hasznos információkkal szolgált a gyakorló gyógyszerészek mindennapi munkájához. Az allergia kialakulásának folyamatáról és a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszeres kezelés lehetőségeiről hallhattak a résztvevők. A konferencia záró előadását dr. Fabó Tibor, a Pfi zer orvos igazgatója tartotta Biológiai terápiák és alkalmazásuk a gyulladásos autoimmun betegségekben címmel. A biológiai gyógyszerek típusainak és különböző hatásmechanizmusainak bemutatásával a gyógyszerész kollégák ismereteket szerezhettek a biológiai gyógyszerek sokszínűségéről és alkalmazási területeikről. Dr. Pónyai Györgyi, dr. Gerencsér Emőke és dr. Fabó Tibor előadásának összefoglalóit az alábbiakban közöljük. 56
64. évfolyam 3. szám Tanulmány Kontakt ekcéma, atópiás dermatitis Dr. Pónyai Györgyi PhD, egyetemi adjunktus SE Bőr-Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika, Budapest Az ekcémás kórképek a bőrgyógyászati beteganyagban igen gyakran előfordulnak. Etiológiájuk szerint több csoportjukat különböztetjük meg: exogén és endogén, illetve irritatív és allergiás ekcémákat. Az allergiás eredetű folyamatok jellemzően igen erősen viszketnek, szóródnak a bőrfelszínen, a tünetek ha a bőr a kiváltó allergénnel érintkezik mindig újra recidiválnak. Kezelésükre lokális szteroidokat, belsőleg antihisztamint adhatunk. A provokáló allergén azonosításában sokat segít a tünet lokalizációja, s a szenzibilizáció bizonyítása, ami epicutan teszttel történik. Napjainkban a leggyakoribb környezeti kontaktallergének a fémek, az illat- és balzsamanyagok, a festékek és a higany. Gyermekek és férfiak körében is egyre gyakoribb a kontaktszenzibilizáció. Az atópiás dermatitis (AD) az asthma bronchialéval és a rhinoconjunctivitis acutával együtt az atópiás betegségek körét alkotja. Az AD krónikus, egyénileg változó lefolyású és időközönként visszatérő kórkép. Jellemzője a bőrszárazság, viszketés, az életkornak megfelelő lokalizációban kialakuló akut dermatitis, illetve később lichenifikált, krónikussá váló bőrtünetek. Szövődményként leggyakrabban felülfertőződéssel kell számolni. Kezelésének alapja a károsodott bőrbarrier helyreállítása, a helyes bőrápolás a megfelelő, a bőrt nem szárító lemosókkal, valamint még tünetmentes állapotban is emolliensekkel. Akut dermatitises tünetek esetén lokális szteroidok, bizonyos lokalizációkban (arc, hajlatok) calcineurin-inhibitorok, belsőleg antihisztaminok, antibiotikum adhatók. Egyéb szisztémás terápiákat csak ritkán, a súlyos, refrakter esetekben választunk, ezek közül legtöbb adat a cyclosporinról áll rendelkezésre. Az AD prevalenciája felnőtt- és gyermekkorban világszerte emelkedik. Patogenezisének alapja a genetikai hajlam, a károsodott bőrbarrier és az immunológiai regulációzavar. A prevalencia növekedése miatt az AD tüneteit potenciálisan provokáló tényezőket (társadalmi, szociális faktorok, fertőzések, helytelen bőrápolás, allergének, stressz, élelmiszerek) is vizsgálták. Ezek felderítésével és lehetőség szerinti kiiktatásával az AD-betegek életminősége javítható. 57
Tanulmány 64. évfolyam 3. szám Felső légúti allergiák és terápiás lehetőségük Dr. Gerencsér Emőke orr-fül-gégész főorvos Országos Sportegészségügyi Intézet Az allergia nem más, mint káros válaszreakció ártalmatlan anyagokra. I. típusú reakciót kiváltó allergének: gyógyszerek inhalatív allergének (pl. pollenek, állati szőrök, atkák, penész- vagy élesztőgombák, textil) rovarok (háziméh, darázs) nutritív allergének (állati proteinek, húsfélék, halak, csonthéjasok, gabonafélék, liszt, gyümölcsök, zöldségek) Az allergia kialakulását befolyásoló tényezők lehetnek genetikaiak, környezeti tényezők (pl. tolerancia kialakulásának hiánya gyermekkorban) és az immunrendszer működési zavara. Az allergiás betegségek típusai az allergén bejutásától függően: allergén Az orrba (bő, vizes, színtelen orrfolyás, orrviszketés, tüsszögés) szénanátha allergén A légutakba (fulladásérzés, sípoló, ziháló nehézlégzés, köhögés) asztma allergén A szemre (kipirosodás, viszketés, fájdalom, könnyezés) allergiás kötőhártya-gyulladás allergén A bőrre (a bőr kipirosodása, viszkető bőrhólyagok, csalánkiütés) allergiás bőrgyulladás allergén Az emésztőrendszerbe (hasfájás, hasgörcs, hasmenés, rosszullét, ételallergia hányinger, hányás) allergén Az adott szertől függően igen változatos tünetek, akár életveszélyes gyógyszer-, vegyszerallergia állapot allergén Életveszélyes állapot (anafilaxia) Méh- és darázsméreg-allergia A szervezet érzékenyítése Első találkozás a pollennel: a plazmasejtek allergén specifikus IgE-t termelnek, ami a hízósejtekhez kötődik. 58
64. évfolyam 3. szám Tanulmány További találkozások az allergénnel: az allergén már a saját IgE-jéhez kötődve degranulációt okoz, és a hízósejtekből mediátorok szabadulnak fel. Először a korai mediátorok (mint például a vezető tüneteket okozó hisztamin), majd késői mediátorok. Korai mediátorok: biogén aminok (hisztamin) és enzimek (triptáz, kimáz, karboxipeptidáz) Késői mediátorok: citokinek, IL-3, IL-4, IL-5, PDG2, TNFa A hidratálódott pollenszemek oxidatív stresszt hoznak létre és a dendritikus (őrszem-) sejtek megérését eredményezik. Ezek a nyirokcsomókba vándorolva aktiválják ott a T-sejteket, és elkezdődik a Th1, Th2 és NK sejtek termelése. Az eozinofilok aktivációja pedig fokozza a gyulladást citotoxikus anyagok termelése révén. A hisztamin hatását receptorain keresztül fejti ki. Jelenleg négy különböző hisztaminreceptor ismert: H 1 R, H 2 R, H 3 R, H 4 R Az allergiás reakcióban a hisztamin 3-féle receptora is szerepet játszik. H 1 -receptoron át: - intenzívebb nyálkatermelés - szaporább szívverés - vazodilatáció H 2 -receptoron át fokozza: - érpermeabilitást - gyomorsavtermelést - légzőrendszeri nyálkatermelést H 4 -receptoron át: - bőrviszketés - eozinofilek toborzása Allergiás rhinitis A leggyakoribb allergiás kórkép. Hazai előfordulása 15 25%. Fiatal felnőttek betegsége. Az orrjáratok nyálkahártyájának gyulladásos reakciója. A betegek tíz klinikai paramétere Betegek tünetei, tüneti score - orrfolyás 0: nincs tünet - orrdugulás 1: enyhe tünet - orrviszketés 2: mérsékelt tünet - tüsszögés 3: súlyos tünet - szemviszketés - könnyezés - szemvörösség - torokviszketés - köhögés - nehézlégzés 59
Tanulmány 64. évfolyam 3. szám Az allergiás rhinitises tünetek rontják az életminőséget. E tünetek gyakorisága szerint két formát különítünk el: - intermittáló allergiás rhinitis esetén szénanátha vagy pollenózis a tünetek kevesebb mint 4 hétig állnak fenn, illetve 4 nap/hét a tünetek időtartama - perzisztáló allergiás rhinitis esetében a tünetek több mint 4 hétig állnak fenn, illetve több mint 4 nap/hét a tünetek időtartama. Allergiás szemtünetek: orrnyálkahártyagyulladás idegi reflex aktiválódik szemtünetek megjelennek Allergia terápiája A páciens lehet oligo- vagy poliszenzitizált. Oligoszenzitizált páciensnél választhatók: - az allergén kerülése - az allergénspecifikus, illetve - az antitest-immunterápia Poliszenzitizált páciensnél: - gyógyszeres terápia, melytől a tünetek mérséklődését vagy megszűnését várjuk. Antihisztaminok A leggyakrabban használt szerek - az akut tünetek enyhítésére vagy - megelőzésként is szedhetők Blokkolják a hisztamin hatását és ezen keresztül az allergiás reakciót, ezáltal: - életminőség javul - teljesítőképesség nő - háttérben zajló allergiás gyulladás csökken - tünetek súlyossága csökken - tünetek magasabb pollenkoncentrációnál jelentkeznek - nem terjed át más szervre - nem alakul ki egyre több allergénnel szemben túlérzékenység - sőt, védelmet jelentenek a csonttörésekkel szemben, mert növelik a csont mennyiségét és rugalmasságát (dr. Ferencz Viktória) 60
64. évfolyam 3. szám Tanulmány Első generációs antihisztaminok Második generációs antihisztaminok Készítmény (példa) Hatóanyanyag Készítmény (példa) Chloropyramine Suprastin Cetirizin Zyrtec, Cetirizin Cyproheptadine Peritol Desloratadine Aerius Dimetindene Fenistil Fexofenadine Telfast Diphenhydramine Daedalon Levocetirizin Xyzal Pheniramine Fervex Loratadine Claritine Promethazine Pipolphen Mizolastine Mizollen Figyelem: A GYEMSZI-OGYI adatbázisában a többi azonos hatóanyagú készítményt is megtalálhatják! A szerző által hozott példák illusztrációként szolgálnak! A második generációs antihisztaminok jellemzői Kettős támadáspont - Receptoriális kötődés - Mastocytamembrán-stabilizálás Hatástartam hosszú - Felezési ideje hosszú - Kötődése tartós Csökkentik - az érpermeabilitást - a folyadék- és fehérjeexsudatiót - a légutak simaizmainak kontrakcióját (hörgőtágító hatásúak) - a nyálkahártya és a bőr viszketését Növelik - a perifériás ellenállást Nem jutnak át a vér-agy gáton, mert erős protonkötők, ezért erősen kötődnek a szérumfehérjékhez - nem álmosítanak - nincs hangulatmódosító hatásuk - nem csökkentik a kognitív és - pszichomotoros teljesítményt 61
Tanulmány 64. évfolyam 3. szám Felsőléguti allergiák kezelési sémája Javasolt készítmény Intermittáló Enyhe Intermittáló Középsúlyos Perzisztáló Enyhe Perzisztáló Középsúlyos Antihisztamin Nedvesítő spray Szteroid tartalmú orrspray adható Lokális kromoglikátok Szezon előtt kezdve adható Immunterápia nem adható nem adható 62
64. évfolyam 3. szám Tanulmány Biológiai terápiák és alkalmazásuk a gyulladásos autoimmun betegségekben Dr. Fabó Tibor Orvos Igazgató Pfizer A biológiai gyógyszerek jellemzői a nagy molekulatömeg, a biológiai gyártás és az élő sejt alkalmazása. A glikolizáció és a térszerkezet szigorúan kontrollált. Tradicionális kis molekula: Jól meghatározott, stabil struktúra, amit erős kötések tartanak össze. Stabil, kevésbé érzékeny a külső körülményekre. 10 100 atomból áll. Biológiai gyógyszer: Másodlagos, harmadlagos szerkezet, viszonylag gyenge kötések jellemzik. Sokkal érzékenyebb a külső körülményekre, pl. hőmérséklet, ami a stabilitását befolyásolja. 2000 20 000 atomból áll. A biológiai gyógyszerek gyártása sokkal komplexebb, érzékenyebb és költségesebb. A gyártás folyamata: 1. Gén klónozása a vektorba. 2. A vektor bejuttatása a gazdasejtbe. 3. Az optimális sejt kiválasztása a gyártásra. 4. A sejtkultúra növelése kereskedelmi méretre bioreaktorokban. 5. Tisztítás, pl. Down-stream processing (több lépésben). 6. Nagy komplexitású fehérje 3- vagy 4-szintű szerkezettel. Biológiai gyógyszereket az alábbi területeken alkalmaznak: Onkológia, Reumatológia, Gasztroenterológia, Bőrgyógyászat,Vírusfertőzések, Diabetológia,Transzplantáció 2013-ban a 10 legnagyobb forgalmú gyógyszer a világon (10-ből 7 biológiai terápia): 1. Humira (10,7 B USD), 2. Enbrel, 3. Remicade, 4. Advair, 5. Lantus, 6. MabThera, 7. Avastin, 8. Herceptin, 9. Crestor, 10. Abilify Az onkológia területén az alábbi típusú biológiai gyógyszerek kifejlesztésére került sor: Citokinek (interferon, interleukin) Monoklonális antitestek (mab) rituximab, bevacizumab, trastuzumab Terápiás vakcinák Provenge (sipuleucel-t) (FDA), prosztatakarcinóma Bacillus Calmette Guerin (BCG) a baktériumot a katéteren keresztül juttatják a hólyagba hólyagrákban korai szakban 70%-os remisszió érhető el Daganatsejtet ölő vírusok kanyaróvírust, adenovírust módosítják, hogy csak a rákos sejtben fejtsék ki hatásukat H101 módosított adenovírus, 2006-ban Kínában törzskönyvezték, fej-, nyakrák Génterápia az adott géneket vírusokkal juttatják a sejtbe, liposzómákkal és nanopartikulomokkal is próbálják a gént bejuttatni Adaptive T-sejt transzfer terápia 63
Tanulmány 64. évfolyam 3. szám Nómenklatúra a biológiai gyógyszerek esetében: Mab monoclonal antibody U-mab human monoclonal antibody (ada-lim-u-mab) Zu-mab humanized monoclonal antibody, 5% egér (toci-li-zu-mab) Cept receptor (etaner-cept, abata-cept) Xi-mab chimera, 25 30% egér (infli-xi-mab, ri-tu-xi-mab) Li(m) immunrendszer (ada-lim-u-mab, certo-li-zu-mab) Ki(n) interleukin (uste-kin-u-mab, IL-12/23) Az autoimmun gyulladásos betegségek jellemzői az alábbiak: A patofiziológia nem teljesen ismert. Genetikai és környezeti faktorok vannak jelen (RA:HLA- DR4, SPA:HLA-B27; 20 év alatti betegek 96,4% HLA-B27+). Egy bizonyos időpontban valamilyen trigger beindítja az autoimmun folyamatot. Szisztémás betegségek, a fő jellemzőn kívül más szerveket is érintenek. Citokinek szerepe a krónikus gyulladás fenntartásában: 1. Proinflammatorikus citokinek sejteket toboroznak. 2. A citokinek különböző jelátviteli módon aktiválják a sejteket. 3. A jelátvitel során további proinflammatorikus citokin termelődik. 4. A sejtek további toborzása és aktiválása. A biológiai gyógyszerek targetjei: Bár nem ismerjük az autoimmun betegségek patomechanizmusát teljesen, de olyan inflammatorikus citokinek ellen fejlesztettek ki biológiai gyógyszereket, amelyek karmester funkciót töltenek be. TNF-alfa B-sejtek, IL-6, IL-1, IL-17 vagy IL-22 (fejlesztés alatt) Biológiai terápiák típusaira példák a targetek szerint: TNF-alfa-gátlók: Enbrel (etanercept), Humira (adalimumab), Remicade (infliximab), Simponi (golimumab), Cimzia (certolizumab) Orencia (abatacept) co-stimuláció-gátlás RoActemra (tocilizumab) IL-6-receptor-gátlás MabThera (rituximab) B-sejt-depletio Kineret (anakinra) IL-1-receptor-antagonista Biológiai centrumok: Tételes finanszírozás van a centrumokban. 21 reumatológiai centrum, 8 bőrgyógyászati centrum, 1 gyermek-bőrgyógyászati centrum, 17 centrum Crohn-betegség és colitis ulcerosa. A biológiai terápia előtt ki kell zárni az alábbiakat: Tbc, Hepatitis, Opportunista fertőzések, Daganatos betegségek, NYHA III.-IV. szívelégtelenség, Demyelinizáló betegségek, Terhesség. 64
64. évfolyam 3. szám Tanulmány A biológiai terápiák jellemzői: Forradalmasították ezen betegségek kezelését. Közepesen súlyos és súlyos formák kezelésére alkalmazhatók, de az OEP csak a súlyos formát finanszírozza. Az inflammatorikus citokineket gátolják. Infúzióban vagy subcutan kell adni. Immunszupressziót okoznak és immunogenitást váltanak ki. Nem szabad kombinálni egymással, mert a mellékhatások fokozódnak (infekciók), a hatékonyság pedig nem. Extracellulárisan fejtik ki hatásukat. Nem hatnak mindenkinél, a betegek kb. 60 70%-ánál lehet MDA-t (minimal disease activity) vagy remissziót elérni. A biológiai terápia hatásai: A klinikai vizsgálatokon kívül regiszterekből vannak adatok. 10 évig tartó folyamatos kezelések, 20 éves tapasztalat az infliximab és az etanercept esetében. Sokkal több beteg kerül remisszióba (klinikai, radiológiai, életminőség). Csökkentik a kardiovaszkuláris morbiditást (atherosclerosis és artériák merevsége). Nem növelik a malignitás előfordulását (főleg TNFikal vannak adatok). Jóval több beteg maradt munkaképes és csökkent a protézisbeültetések száma. Fontos, hogy szoros kontroll szükséges (infekciók). A biológiai terápiák különbségei: Terápiás javallatok Szerkezet (humán vs. nem humán, pegilált, receptor, mab) Felezési idő (3 nap, 14 nap) Hatásmechanizmus (TNF, IL-1, IL-6, IL-12/23, B-sejt-depléció) Adagolás gyakorisága (napi, heti, kétheti, havi, 3-havonta, 6-havonta) Immunogenitás mértéke (neutralizáló vs. nem neutralizáló ellenanyagok) Immunogenitás: Az immunogenitás a szervezet azon képessége, hogy egy, a szervezetbe bevitt anyag specifikus immunválaszt vált ki.. A humorális immunválasz során ellenanyag képződik a specifikus antigén ellen (ADA gyógyszer elleni ellenanyag). Az ellenanyag lehet neutralizáló és nem neutralizáló. Az immunglobulinoknak többféle allotípusa van (Allotípus: az immunglobulin-molekulák szerkezetében autoszomális gének által meghatározott kisebb eltérések lehetnek. Az ilyen immunglobulin-variációt allotípusoknak nevezzük. Humán vonatkozásban a gamma-, alfa2- és kappa-lánc allotípusai ismertek.) Minden bevitt fehérje ellenanyag-termelődést indukálhat. Hasznos: vakcinák esetében. Káros: vérfaktorok (VIII), anti-tnf. Az EMA 2007 óta előírja, hogy a cégeknek vizsgálniuk kell az immunogenitást. Az immunogenitást lehet mérni ELISA vagy RIA, illetve sejt alapú teszt (cellbased assay) segítségével. Az immunogenitás befolyásolhatja a terápián való maradást. Összefoglalás: A biológiai terápiákat az orvostudomány nagyon sok területén használják, amelyek forradalmasították a betegségek kezelését. Alkalmazásuk előtt egy sor betegséget ki kell zárni, és csak a súlyos betegek kezelését finanszírozza az OEP (finanszírozási protokoll). A biológiai terápiák immunszupressziót okoznak, ezért szoros kontroll szükséges. Ezen kívül immunogenitást váltanak ki. Fontos tudni, hogy nem szabad egymással kombinálni (pl. TNFi + ABA), és a kezelés mindig az orvos és a beteg közös döntése kell, hogy legyen. 65
FARMAKOVIGILANCIA ROVAT Rovatvezető: Pallós Júlia dr. A tesztoszteron kardiovaszkuláris kockázatáról Elek Sándor dr. Az utóbbi egy év egyik leggyakrabban felbukkanó témája a tesztoszteron kardiovaszkuláris rizikója. A hírek elsősorban az USA-ból jönnek, ahol az utóbbi években a készítmény engedélyezett és off-label felhasználása nagymértékben megemelkedett, nem utolsósorban az újabb, a betegek számára nagyobb kényelmet, hozzáférhetőséget jelentő kiszerelések (pl. dermális gélek, oldatok) elterjedése és a cégek agreszszív promóciója miatt. Becslések szerint az USA-ban ma a felnőtt férfi populáció minden harmadik tagja érintett, és nem lehetnek kétségeink afelől, hogy ha nem is ilyen mértékben, de a helyzet Európában is hasonló. Miután több közlemény is megjelent arról, hogy főleg idősebb férfiakban de előzetesen fennálló szívbetegségben szenvedő fiatalabb férfiakban is a tesztoszteron fokozza a stroke, a szívroham (miokardiális infarktus, MI), a halál kockázatát, a közelmúltban az USA és az EU gyógyszerügyi hatóságai (FDA, EMA) megkezdték a tesztoszteron kardiovaszkuláris kockázatának elemzését, a készítmények előny-kockázati arányának felülvizsgálatát. Az alábbiakban röviden összefoglaljuk azokat az információkat, amelyek e témakörben a legérdekesebbnek látszanak. Férfiakban a korral összefüggő tesztoszteronszintcsökkenéshez az izomtömeg csökkenése, alsó végtagi gyengeség, a fizikai funkciók mérséklődése társul, ezek tesztoszteronpótlással kedvezően befolyásolhatók 1. Úgy tűnt, a tesztoszteronnak kardioprotektív hatása is lehet: egy svéd vizsgálat szerint azokban az idős férfiakban, akiknek magasabb a tesztoszteronszintjük, kisebb valószínűséggel alakul ki szívinfarktus és stroke, mint alacsony hormonszint esetén 2. A kedvező hatások irányába mutat az a megfigyelés is, hogy 40 évesnél idősebb, csökkent szérumtesztoszteron-szintű férfiakban a hormonpótlás hatására csökken a mortalitás 3. Tudományos szempontból kevésbé érdekes, de szenzációs hír volt, hogy egy bostoni felhőkarcoló lépcsőin magasabbra jutottak azok az egészséges idős önkéntesek, akik tesztoszteronkezelés alatt álltak, mint akik nem. Kiderült azonban, hogy mozgásukban már korlátozott és/vagy krónikus betegségekben szenvedő idős férfiakban a tesztoszteron jelentősen fokozza a kardiovaszkuláris kockázatot. Basaria és munkatársai vizsgálatában kétszáz 65 év feletti, csökkent szérumtesztoszteron-szinttel rendelkező, kardiovaszkuláris megbetegedésektől mentes, meghatározott mértékű mozgáskorlátozottságban szenvedő férfi vett részt, akiket 100 150 mg tesztoszteront tartalmazó vagy placebo géllel kezeltek transzdermálisan. Míg az aktív kezelés jelentősen javította a láb- és mellkasizomzat erejét, a lépcsőjárást, a tesztoszteron karon 23, a placebo karon 5 esetben figyeltek meg olyan kardiovaszkuláris eseményeket, amelyek miatt a vizsgálatot fél év után, a tervezettnél korábban befejezték 4. A fenti megfigyelések által késztetve Vigen és munkatársai retrospektív kohort vizsgálatot végeztek alacsony tesztoszteronszinttel rendelkező idős, koronária-angiográfián átesett betegekben a tesztoszteronkezelés teljes mortalitással (all cause mortality), MI-vel, stroke-kal való összefüggésének megállapítására, ill. annak vizsgálatára, hogy az összefüggéseket befolyásolhatja-e fennálló koronária betegség 5. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes mortalitás, MI és ischaemiás stroke értékéből alkotott összetett végpont volt. A 8709 beteg közül, akiknek a szérumtesztoszteron-szintje 300 ug/dl volt, 1223-nál átlagosan 531 nappal a koronária-angiográfia után kezdték meg a tesztoszteronkezelést, esetükben addig a halálesetek/ MI/stroke-ok száma 67/23/33 volt. Ugyanezen időpontig a tesztoszteronkezelésre nem kerülő csoportból 681-en haltak meg, 420 esetben jelentkezett MI, 486 esetben jelentkezett stroke. Vagyis olyan populációról van szó, amelyben igen magas volt a kardiovaszkuláris komorbiditás. A Kaplan Meier kumulatív index (amely tehát magába foglalja a halál, a MI és a stroke előfordulását) 1 évvel az angiográfia után a kontroll-/ tesztoszteroncsoportban 10,1/11,3%, 2 évvel az angiográfia után 15,4/15,8%, 3 évvel az angiográfia után 19,9/25,7% volt. Vagyis a tesztoszteronkezeléshez a kardiovaszkuláris kockázatok mintegy 30%-os emelkedése társult, és ez egyformán vonatkozott azokra, akiknél az angiográfia koronária betegséget mutatott vagy nem mutatott ki. A tanulmányhoz írt szerkesztőségi közleményében Coppola felteszi a kérdést, hogy ezek az eredmények 66
64. évfolyam 3. szám Farmakovigilancia mennyire reprezentálhatják a széles populációban várható eseményeket 6. Szerinte a Vigen-közleményben leírtakat legalábbis szignálértékűekként kell kezelni, melyek arra figyelmeztetik a kezelőorvost, hogy betegenként mérlegelje a tesztoszteron alkalmazását. Nehezíti a helyzetet, hogy a jelenleg rendelkezésre álló adatbázisokból nem derül ki, mikor volt indokolt a felírás, mikor nem, hogy a betegek tüneteit tesztoszteronhiány okozta vagy sem, és történt-e megfelelő szérumszint-monitorozás. A tesztoszteron okozta kardiovaszkuláris kockázat fokozódására utal Finkle és munkatársai közleménye is 7. Kohort vizsgálatukban nagy amerikai egészségügyi adatbázisokból kigyűjtötték azokat az idős és fiatalabb férfiakat, akiknél a tesztoszteronkezelést követően akut, nem fatális MI alakult ki (N=55 593). Két csoportot hasonlítottak össze aszerint, hogy milyen volt a MI-incidenciájuk a kezelés megkezdését követő 90 napban ( post-prescription interval : A), ill. a kezelést megelőző 1 évben ( pre-prescription interval : B). Emellett a betegek egy csoportjában azt is megvizsgálták, hogy miként alakul az A, ill. a B MI-incidencia, ha a betegek foszfodiészteráz-5-gátló (PDE-5I) sildenafilt vagy tadalafilt is kaptak, és milyen összefüggés mutatható ki az így kapott értékek és az ugyanezen időszakok vonatkozásában tapasztalt, csak tesztoszteronkezelés mellett kialakuló MI-incidencia között. Az eredmények egyértelműen azt jelezték, hogy idősebb betegekben, de előzetesen fennálló szívbetegségben szenvedő fiatalabb férfiakban is fokozódott a tesztoszteronkezeléshez csatlakozó kardiovaszkuláris kockázat, az összefüggésre a PDE-5I-alkalmazás nem volt hatással. További adalékokkal szolgálhat egy, az USA-ban a National Institute of Health által sponzorált Testosteron Trial in Older Men (T-Trial) 12 centrumos intervenciós vizsgálat, amelybe az USA különböző földrajzi régióiból mintegy 800 idős férfit választottak be 8. A vizsgálat elsődlegesen azon hipotézis megerősítését célozza, hogy az alacsony tesztoszteronkoncentrációjú idős résztvevőkben és azoknál, akiknél alacsony tesztoszteronszintnek tulajdonítható legalább öt eltérés (fizikai vagy szexuális diszfunkció, vitalitási, kognitív problémák, anémia) van jelen, a tesztoszteron kedvezőbb hatást fejt ki, mint a placebo. A vizsgálatba két alvizsgálatot is beépítettek: a Cardivascular Trial célja annak megállapítása, hogy a tesztoszteron kedvezőbben befolyásolja-e a kardiovaszkuláris kockázatokat, mint a placebo, a Bone Trialban pedig azt a hipotézist kívánják megerősíteni, hogy a tesztoszteron a gerincoszlopi trabekuláris csontdenzitást kedvezőbben befolyásolja, mint a placebo. A T-Trial részét képezi a gél formában alkalmazott tesztoszteron és placebo farmakokinetikájának összehasonlítása is. Az első eredmények jövőre várhatók, de nyilvánvaló, hogy ennek a vizsgálatnak minden igényessége mellett nem elsősorban a tesztoszteron kardiovaszkuláris toxicitás megállapítása szempontjából lesz értéke. Az FDA idén január 31-én jelentette be, hogy megkezdte az USA-ban engedélyezett tesztoszteronkészítmények stroke-ra, MI-re, valamint a halálozás kockázatára kifejtett hatásának vizsgálatát 9. A vizsgálatot a Vigen- és Finkle-közlemények nyomán indították meg, az erről szóló tájékoztatást komoly figyelmeztetésnek szánják már arra az időre is, míg a vizsgálat tart. Az FDA jelenleg nem állítja, hogy a tesztoszteron fokozza a stroke, a MI és a halál kockázatát, és nem javasolja a betegeknek, hogy kezelőorvosukkal történt előzetes megbeszélés nélkül abbahagyják a javallatok szerinti kezelést. Az USA-ban a tesztoszteron kizárólag olyan betegek számára javallt, akiknek a szérumtesztoszteron-szintje alacsony és az eltéréshez megfelelő klinikai kép társul. Ilyen állapotot jelent, amikor genetikai problémák vagy kemoterápia miatt nem megfelelő a testicularis tesztoszteron képzés, ha a herék tesztoszteronprodukciója hipotalamikus vagy hipofízis-károsodás miatt csökken. A javallatok között nem szerepel megfelelő klinikai státusz nélküli alacsony tesztoszteronszint. A vizsgálat minden engedélyezett topikális gélre, transzdermális tapaszra, buccalis, valamint injekciós készítményre kiterjed, módszerei között szerepel a megjelent közleményekben, FDA-adatbázisokban fellelhető adatok elemzése, értékelése. A vizsgálat eredményeinek közlésére az összes adat áttekintése, értékelése után kerül sor. Az EMA idén április 11-én közölte, hogy megkezdte azon tesztoszteron tartalmú készítmények áttekintését, amelyek elsősorban azon férfiakban kerülnek alkalmazásra, akiknél nem megfelelő a tesztoszteronképződés (hipogonadizmus) 10. A vizsgálatot az észt gyógyszerügyi hatóság javasolta a Vigen- és a Finkle-közleményekre hivatkozva. A vizsgálat során az EMA minden tesztoszteron tartalmú készítmény előny-kockázati arányára vonatkozó adatot ellenőriz 67