GASTROINTESTINALIS PHYSIOLOGIA I.

GASTROINTESTINALIS PHYSIOLOGIA I. A GYOMOR-BÉL RENDSZER FUNKCIÓI ÉS SZABÁLYOZÁSA 59. A gasztrointesztinális rendszer szabályozásának alapelvei 60. A gasztrointesztinális simaizomzat működésének jellegzetességei 61. A splanchnicus keringés Domoki Ferenc A gastrointestinális rendszer sajátosságai Az energiabevitel fiziológiás helye (~ 30 kcal/tskg/nap) vs. parenterális táplálás Alapfunkciók: 1. motilitás (harántcsíkolt és simaizmok): aprítás, tárolás, keverés, továbbítás, ürítés 2. szekréció 7-8 L/nap! (a nyálkahártya mirigyei, nyálmirigyek, máj, hasnyálmirigy) 3. emésztés (enzimes hidrolízis) 4. felszívódás 8-9 L/nap! (makronutriensek, vitaminok, ásványi sók, víz) A bél baktériumflóra fenntartása: kb. 500 faj, 30-40 gyakori Fontos immunszerv GALT: gut-associated lymphoid tissue, a test immunsejtjeinek 70-80%-a itt található: védekezés és tolerancia Speciális szabályozás: idegi: KIR (szomatomotoros, vegetatív) és az enterális (lokális) idegrendszer (EIR), humorális: parakrin mediátorok és speciális endokrin rendszer (gasztrointesztinális hormonok) 2 1

BEVITT FOLYADÉK TARTÓZKODÁSI IDŐ SZÁJ SZEKRETÁLT FOLYADÉK GYOMOR VÉKONYBÉL COLON RECTUM 9,1 L/nap 9 L/nap FELSZÍVOTT FOLYADÉK 3 A folyadék és tápanyagfelszívás kulcsa a vékonybél! A tankönyvi kvantitatív adatok vitatottak, lehet túlbecslik a valóságot. Az ábra forrását adó közlemény szerint: Helander HF and Fändriks Surface area of the digestive tract - revisited. Scand J Gastroenterol 2014 Jun;49(6):681-9. Intro: According to textbooks, the human gut mucosa measures 260-300 m 2, that is, in the order of a tennis court. Conclusion: The total area of the human adult gut mucosa is not in the order of tennis lawn, rather is that of half a badminton court. Eszerint a teljes felszín mintegy 32 m 2, melyből 30 a vékonybél, és 2 m 2 a vastagbél részesedése 4 2

Tankönyvileg : A test és a külvilág közti legnagyobb felszín 0,3 m 2 200 m 2 1 m 2 10 m 2 5 A bélnedv termelése és a felszívódás térbelileg elkülönül: szekréció a Lieberkühn-kriptákban, felszívódás a bélbolyhokon A hám megújulása igen gyors, az érett enterocyta ~1-2 napot él, majd lehámlik. Bélbolyhokon Enterocyta (emésztés és felszívás) Kehelysejt (protektív mucin) Kriptákban: Osztódó őssejtek NaCl szekréciót végző mirigysejtek Paneth-sejtek (protektív immunfunkciók) 6 3

A felszívó enterociták mikrovillusai nemcsak felszínt, hanem speciális mikrokörnyezetet is teremtenek, a glycocalyx által létrehozott nem keveredő vízrétegébe kiválasztott enzimek végzik az emésztés utolsó lépcsőit, és biztosítják a felszívódást. 7 Epithelialis transzport: a paracelluláris permeabilitás disztálisan csökken TJ pórusok átmérője perm. ellenállás magas közepes kicsi kicsi közepes magas fesz. (renális analógia) 8 4

Idegi és humorális szabályozás a tápcsatornában enterális idegrendszeri kontroll KIR vegetativ idegi kontroll bélfal endokrin kontroll parakrin kontroll célsejt béltartalom kontroll mechanikai, kémiai, ozmotikus ingerek 9 A GIS funkciók és szabályzásuk áttekintése Szabályozás: Rágás: KIR szomatomotoros Nyálszekréció: KIR parasympathicus és sympathicus Nyelés: KIR szomatomotoros és parasympathicus Prox. gyomor tárolás: KIR parasympathicus Diszt. gyomor perisztaltika: EIR + hormonális Gyomor szekréció: EIR + hormonális Vékonybél motoros és szekréciós működései: EIR+ hormonális Epeszekréció: főleg hormonális Hasnyálszekréció: főleg hormonális Vastagbél motilitás: EIR Disztális colon: EIR, KIR parasympathicus és szomatomotoros (külső anussphincter) EIR: enterális idegrendszer Ezek a funkciók a KIR beidegzéstől függetlenül is működnek, a paraszimpatikus/szimpatikus idegek azonban MODULÁL-hatják őket Szájüreg és garat: rágás, nyelés nedvesítés, nyál-amiláz és lipáz gyógyszerek, glükóz Nyelőcső: nyelés Gyomor: tárolás (proximális), aprítás-ürülés (disztális) Gyomornedv: Sósav, pepszin, intrinsic faktor!, nyák a mukóza védelmére Gyógyszerek, alkohol Vékonybél: Keverés, perisztaltika Bélnedv, hasnyál, epe: bikarbonát, minden makronutriens emésztése, Minden tápanyag felszívódása (B12 és epesavak CSAK Ileum) Vastagbél: Tárolás, keverés, továbbítás, székelés nyákszekréció Elektrolitok és víz, gyógyszerek (rectum) 10 5

Az enterális idegrendszer (EIR) serosa hosszanti izomzat körkörös izomzat submucosa mucosa mesenterium (artériák, vénák, idegek, nyirokerek) (A pl. myentericus a nyelőcsőtől, a pl. submucosus a gyomortól van jelen.) 11 Az EIR felépítése NEM egyszerű végrehajtó apparátus, hanem komplex integratív működésű rendszer, mely a KIR-től függetlenül is működőképes (4-600 MILLIÓ idegsejt!) Gyakorlatilag valamennyi, a neuroendokrin rendszerben eddig megismert (és később megismerendő) szabályozómolekula megtalálható az EIR különböző elemeiben neurotranszmitter vagy neuromodulátor funkcióban. Főbb EIR neurontipusok: 1. intrinsic szenzoros neuronok, melyek főleg a nyálkahártya mechanikai stimulációjára és/vagy kémiai ingerekre érzékenyek, valamint a bélfal izomzatában a falfeszülésre érzékeny szenzoros neuronok is találhatók. 2. interneuronok (serkentők ill. gátlók), 3. a simaizmokat ill. a bélfal mirigyeit serkentő vagy gátló effektorneuronok. Komplex reflexpályák! 12 6

Példa: A nyálkahártya érintésére a hám chromaffin sejtjeiből szerotonin szabadul fel, mely ingerli az EIR szenzoros neuron végződést. A CGRP-erg neuron orális irányban egy kolinerg interneuront aktivál, mely P-anyaggal (TK-tachykinin) működő effektorneuronon keresztül simaizomkontrakciót hoz létre. Caudális irányban egy szomatosztatinnal (SST) működő gátló interneuron jön ingerületbe, mely egy endogén opiáttal (Enk-enkefalin) működő szintén gátló interneuront gátol. A gátlásoldás egy VIP-erg gátló effektorneuront aktivál: az eredmény simaizomrelaxáció. (orvosoknak: a morfinista székrekedésének oka is látható.) 13 Orvosi élettan: Az EIR simaizom-relaxáltató beidegzésének jelentősége: az EIR lokális hiánya a vastagbélben Hirschsprungbetegséget okoz (megacolon congenitum): EIR hiánynál bélszűkület, felette kitágult vastagbél EIR hiány helye a colonban Incidencia: 1/5000 14 7

Az EIR KIR modulációja (bél-agy-bél tengely) A GIS-t a szomatoszenzoros rendszer primer afferensei is ellátják, így kap a KIR szenzoros információt a történésekről. A KIR a vegetatív beidegzésen keresztül modulálja a GIS funkciókat KIR Enterális idegrendszer Effektorok Szenzoros neuronok Interneuronok Reflexek Programok Info. feldolgozás Effektor neuronok Izomzat Mirigyek Erek Hatás Motorika Szekréció Perfúzió 15 KIR vegetatív idegrendszer Az EIR KIR modulációja Paraszimpatikus divízió vagus magok n.pelv. n. vagus enterális idegrendszer plexus submucosus simaizom secretoros sejtek plexus myentericus szimpatikus ganglion erek Szimpatikus divízió Az GIS-t a paraszimpatikus idegek PREganglionáris rostokkal idegzik be, az EIR egyes neuronjai megfeleltethetők a paraszimpatikus ganglionsejteknek. Az GIS-t a szimpatikus idegek POSZTganglionáris rostokkal látják el. Paraszimpatikus hatások ezért CSAK az EIR-n keresztül, míg szimpatikus hatások DÖNTŐEN az EIRn keresztül jönnek létre a GIS-ben 16 8

Az EIR fejlődése Az enterális neuronok a ganglionléc (neural crest) paraszimpatikus (főleg vagalis) elemeiből származnak, az utóbélben fontos a sacralis eredetű neuronpopuláció. Emberben mintegy 4-600 MILLIÓ idegsejt, összevethető a gerincvelő neuronainak számával! ( viszcerális agy aka brain in the gut Bauchhirn ) FG-MG-HG foregut-midgut-hindgut : előbél-középbél-utóbél 17 preganglionáris (kolinerg) postganglionáris (kolinerg) paraszimpatikus ingerlő ganglionsejt Az EIR KIR modulációja preganglionáris (kolinerg) gátló ganglionsejt NANC-erg szimpatikus preganglionáris (cholinerg) postganglionáris (adrenerg) Paraszimpatikus, ingerlő Paraszimpatikus, gátló Szimpatikus, gátló (α 2 receptor) + A szimpatikus idegrendszer adrenerg neuronjai az erek simaizmain ill. szfinktereken α2 izomzat direkt konstriktor hatásokat is kifejthetnek (α 1 receptor) 18 9

Gastrointestinális reflexek 1. Lokális reflex: a reflexív valamennyi neuronja az EIR tagja, a reflex a bélfalon belül integrálódik. (pl. bélperisztaltika) KIR pl. hypothalamus agytörzs leszálló pályák 2. Rövid reflex: az afferens a GIS-ből induló szomatoszenzoros afferens, a reflexív a KIR-en kívül, a vegetatív (szimpatikus) ganglionban záródik, azaz, az efferens a posztganglionáris neuron. Ezek a reflexek gátló hatást közvetítenek. gerincvelő szimpatikus ganglion Szomatoszentor afferensek 3. Hosszúpályás reflex: A reflex a KIRben integrálódik. Az agytörzsön vagy a gerincvelőn keresztül záródó reflexek serkentőleg vagy gátlólag is hathatnak. Speciális altípus az ún. vagovagalis reflex (paraszimpatikus reflex, ahol mind az afferens, mind az efferens a n.vagusban fut) GI traktus EIR 19 William Maddock Bayliss Ernest Henry Starling 1866-1927 1860-1924 A bélműködés vizsgálata közben fedezték fel a szekretint (1902). Tőlük származik a hormon név, ők dolgozták ki a hormonális szabályozás elméletét. Alapvető megfigyeléseket tettek a bél motoros működésével kapcsolatban is (béltörvény) 20 10

Az enteroendokrin rendszer A peptid jelzőmolekulákat termelő enteroendokrin sejtek a hámban diffúzan, egyesével helyezkednek el. A sejtek szekrécióját a béltartalomból érkező kémiai ingerek, az EIR, valamint más enteroendokrin sejtek, sőt immunsejtek jelzőmolekulái együttesen szabályozzák. A felszabaduló jelzőmolekulák parakrin/endokrin úton szabályozhatják egyrészt direkt a GIS simaizmainak és mirigyeinek működését, másrészt indirekt hatást is kifejthetnek az EIR neuronjaira/ más enteroendokrin sejtekre kifejtett hatásokon keresztül. A GIS hormonok a KIR-re is hatással lehetnek (pl. táplálékfelvétel szabályozás), ill. a pancreas inzulinszekrécióját is modulálják (incretin hatások). 21 Példa: az L-sejtek enteroglükagon (GLP-1, glucagonlike peptide) termelésének szabályozása. 1. luminális kémiai ingerek (glükóz és zsírsavak), 2. EIR hatások, 3. parakrin stimuláció egy másik nutriens érzékelő K-sejtből, mely GIP-et termel A tápanyagok érzékelését az ízérző hámsejtekével megegyező receptorok közvetítik. A hormonok szekréciójához Ca 2+ jelre van szükség, amely a tárolt jelmolekulák exocitózisát váltja ki. 22 11

Hormoncsaládok: szekvenciahomológia (aminosavsorrend) alapján, két legfontosabb: a gasztrincsalád (gasztrin, CCK) és a szekretin család (szekretin,gip, GLP-1, VIP) A hormonokhoz hasonlóan metabotróp receptoraik koevolúciója is megfigyelhető, a CCK és gasztrin receptorok a Gq/IP3/DAG, a szekretincsalád receptorai a Gs/cAMP jelátviteli utat aktiválják. 23 A legfontosabb GIS hormonok funkcióinak áttekintése Gasztrin: a gyomormotilitás és szekréció illesztése a gyomortartalom mennyiségi és minőségi viszonyaihoz Kolecisztokinin: A gyomorürülés, az epeürülés és a hasnyál enzimszekréciójának illesztése a vékonybéltartalom tápanyagtartalmának mennyiségéhez és minőségéhez Szekretin: A gyomorürülés, a duodenum, az epeutak és a pancreas HCO 3- termelésének illesztése a vékonybéltartalom ph-jához (gyomorsav közömbösítése) GIP (gastric inhibitory peptide aka glucose-dependent insulinotropic peptide) és GLP-1: a gyomorürülés és az inzulinszekréció illesztése a vékonybél szénhidráttartalmához Motilin: az interdigesztív fázisban az üres gyomor/vékonybél tisztítómozgásainak (MMC) koordinálása Ghrelin: a táplálékfelvétel illesztése a tápcsatorna teltségéhez ill. a napi ritmushoz. 24 12

A parenterálisan adott glükóz nagyobb vércukorszintingadozást okoz!! Plazma glukóz [mmol/l] 24 20 16 12 8 4 glukóz Diabetes mellitusban (inzulin nélkül) GIP nélkül -60 0 60 120 180 240 300 min postprandialis (postalimentaris) hyperglykaemia postprandialis (postalimentaris) hypoglykaemia 25 A gasztrointesztinális simaizomzat működésének jellegzetességei 26 13

Boron, Boulpaep, Medical Physiology, Elsevier Saunders, 2012 A GIS izomzat főbb szfinkterei UES LES Pylorus+ Oddi szfinkter Bauhin billentyű Anus szfinkterek Felső nyelőcsőszfinkter (upper esophageal sphincter, UES) Garat-nyelőcső határon Harántcsíkolt izom! Tónusát neurogén szomatomotoros tónus tartja fenn! Alsó nyelőcsőszfinkter (lower esophageal sphincter, LES) Nyelőcső-gyomor határon Pylorussphincter Gyomor-vékonybél határon Oddi-sphincter Papilla duodeni major d. choledochus / d. pancreaticus- vékonybél határon Bauhin-billentyű Vékonybél-vastagbél határon Belső anussphincter Külső anussphincter HCS izom! 28 14

A GIS simaizomzat: 3 rétegben elhelyezkedő egyegységes simaizom T. muscularis mucosae: a nyálkahártya redők mozgatása: lokális EIR szab. T. muscularis hosszanti simaizomzat: kevés réskapcsolat, főleg csak serkentő (kolinerg) beidegzés T. muscularis körkörös simaizomzat: ritmusosan megjelenő, különböző mértékben tovahaladó kontrakciós gyűrűk jellemzik. Miogén tónus, serkentő és gátló EIR beidegzés, hormonális hatások is érvényesülnek. A körkörös simaizom fontos szakaszhatárokon szfinktereket képez. A ritmusos működés alapja a disztális gyomortól a szigmabélig speciális elektromos jelenség az ún. lassú hullámok (slow waves) által létrehozott bazális elektromos ritmus (BER). A BER anatómiailag nehezen meghatározható pacemaker areakban keletkezik, különböző periódusidőkkel: gyomor: 15-20 s, vékonybél 5-8 s, vastagbél > percek? 29 Hogyan keletkezik a BER? A pacemakerekben a membránpotenciál lassú oszcillációját ciklusosan nyíló-záródó K + csatornák hozzák létre. Ha a hullámok elérik a feszültségfüggő Ca 2+ csatornák nyitási küszöbpotenciálját, akciós potenciálok jelennek meg. A keletkezett lassú hullám a réskapcsolatokkal szincíciumba foglalt simaizomrétegen tovaterjed. Boron, Boulpaep, Medical Physiology, Elsevier Saunders, 2012 30 15

Hol keletkezik a BER? A pacemaker areákban található Cajal-féle intersticiális sejtekben (interstitial cells of Cajal, ICC). I Kísérletes bizonyíték: köv. ábra 31 Sanders et al. NIPS, Dec. 2000 lassú hullámok sejtkultúrában lassú hullámok a jejunumban 32 16

A BER jelentősége a GI simaizom szabályozásában a BER folyamatosan jelen van, DE önmagában nem okoz akciós potenciált (AP) és izomkontrakciót depolarizáló hatásokra (transzmitter, hormon), a membránpotenciál először a lassú hullámok csúcsán eléri az ingerküszöböt, AP-t és izomkontrakciót vált ki A kiváltott kontrakció automatikusan ritmusos és tovahaladó lesz. membránpotenciál [mv] spike sorozatok lassú hullámok tartós kisülés nem ingerelhető küszöbpotenciál nem ingerelhető A depolarizáció mértéke szabályozza a hullám alatt létrejövő AP-k (spike) frekvenciáját. Mivel az AP-k alatt Ca ++ beáramlás történik, így az AP sorozat hatására létrejött kontrakció amplitúdója is változik, lsd. köv. ábra. idő [s] 33 A BER jelentősége a GI simaizom szabályozásában Izomkontrakció csak az AP megjelenésekor történik. Az összehúzódások frekvenciáját a lassú hullámok frekvenciája szabják meg. A kontrakciók ereje az AP sorozat számától függ. membránpot. [mv] küszöb lassú hullám akciós potenciál izomerő idő 34 17

A GI RENDSZER MOTILITÁSTÍPUSAI nyelőcső, gyomor, vékonybél perisztaltikus mozgások vékony- és vastagbél szegmentáló mozgások vékony- és vastagbél ingamozgások sphincterek tónusos kontrakció 35 SZEGMENTÁLÓ MOZGÁS A segmentáló mozgások feladata a béltartalom keverése. Nincs jelentős tengelyirányú (propulsiv) transzport. 36 18

PERISTALTICUS MOZGÁSOK A peristalticus mozgások feladata a béltartalom továbbítása contractiós gyűrű relaxatio Az elmozdulás aboralis/caudalis/analis irányú 37 BAYLISS-STARLING FÉLE BÉLTÖRVÉNY A mozgást a GI rendszer falának stimulálása váltja ki 1. Az inger helyétől orálisan contractio jön létre mechanikai inger 2. Caudálisan relaxatio jelenik meg 3. A contractiós gyűrű és az azt megelőző relaxatio caudalis irányba terjed tovább: propulsiv contractio 38 19

IPAN= Intrinsic Primary Afferent Neuron 39 MIGRÁLÓ MYOELEKTROMOS KOMPLEX (MMK) Periódikusan jelentkező elektromos és motoros (perisztaltikus) aktivitás az ÜRES gyomor-vékonybél traktusban (interdigestiv fázis, netán éhezés) 3-5 perces aktív periódusok követik egymást kb. 1,5 órás szünetekkel Az aktivitás a gyomorból indul ki és caudalis irányba terjed a vékonybél végéig! Funkció: az emészthetetlen, 2 mm-nél nagyobb testek vastagbélbe juttatása Szabályozás: motilin I. nincs AP és motoros aktivitás II. szabálytalan AP és motoros aktivitás III. szabályos AP és kontrakciók 40 20

Orvosi élettan: a bélmotilitás funkcionális gátlása, bélhűdés paralyticus ileus A bél elzáródása (obstrukciós ileus), gyulladása, sebészi trauma a bélfal nociceptorait aktiválják (feszülés, gyull. mediátorok). A nociceptorok aktiválása részben rövid (szimpatikus) reflexeken, részben hormonális stresszválaszon (CRF) keresztül a bélmotilitás gátlásához (paralysis) vezet. A patomechanizmusba az EIR diszfunkciója, helyi gyulladásos mediátorok, alkalmazott gyógyszerek IS részt vesznek. Eredmény: a kitágult belekben pangó béltartalom keringési shock-ot, a bélfal feszülése a véráramlás kritikus csökkenését idézheti elő (bélfal elhalása). A hasi hallgatózási lelet a bélhangok hiányával alarmíroz a kripta csendje 41 AZ EXNER JELENSÉG A hegyes tárgy izgatja a bél falát Hegyes végű tárgyak a bélcsatornában megfordulnak és tompa végükkel előre haladnak tovább Peristalticus hullám alakul ki A tárgy megfordul A peristaltica előre hajtja a tárgyat 42 21

A splanchnicus keringés A splanchnicus keringés funkciói A szervek metabolikus igényeinek kielégítése Az emésztőnedvek szekréciójával kapcsolatos véráramlás biztosítása és a felszívódás segítése A posztprandiális (aktív) hiperémia ~50% A vénák jelentős vérraktárt alkotnak, szerepet játszanak a szisztémás keringésszabályozásban 22

Az egyes szervek véráramlása és oxigén-felhasználása A splanchnicus keringési rendszer áramlási viszonyai, portális keringés! A vérbe felszívódó tápanyagok és hormonok legnagyobb koncentrációban a májra hatnak! 23

A máj mikrocirkulációja V. portae A. hepatica epeút V.centralis V. hepatica A máj mikrocirkulációja A sinusoidokban keveredik az artériás és a vénás vér, a vérplazma és a máj ECF ( Disseterek) között akadálytalan az anyagtranszport (fehérjék is). Nyirokképződés! Kóros körülmények között a folyadék a májtokon keresztül a szabad hasűrbe kerül: Ascites lipoprotein (permeábilis) kilomikron (impermeábilis) 24

A splanchnicus véráramlás szabályozása Szimpatikus vazokonstriktor tónus szerepe a szisztémás keringésszabályozás érvényre juttatása: munkavégzéskor, stresszválaszban a splanchnicus keringés részt vesz az újraelosztásában, vénáiból vér mobilizálható paraszimpatikus és az enterális IR-ben a szekretomotoros rostok aktivációja: vazodilatáció az aktivált mirigyekben, a bazális áramlás 7-8x nőhet, transzmitterek a VIP, az NO, és az ACh (nyálmirigyek hasonló aktiválása tisztán psy!) metabolikus autoreguláció, különösen postprandiálisan észlelhető (escape jelenség) Konfliktus: nagy ebéd után sportolni 25