Olanzapin és riszperidon utilizációs vizsgálata Magyarországon különös tekintettel a szkizofrénia kezelésére a pszichiátriai rehabilitációban Doktori tézisek Klebovich András Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezető: Hivatalos bírálók: Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Zelkó Romána egyetemi docens, MTA doktora Dr. Gyires Klára, MTA doktora Dr. Zs. Nagy Imre, Ph.D. Dr. Kerpel-Fronius Sándor, D.Sc. Dr. Tekes Kornélia, Ph.D. Dr. Simon Kis Gábor, Ph.D. Budapest 2008
ÖSSZEFOGLALÁS Mivel az olanzapin és a riszperidon hasonló hatékonysággal és tolerálhatósággal rendelkezik és a szkizofrénia kezelésében ez a két hatóanyag a leggyakrabban rendelt atípusos antipszichotikum Magyarországon, ezért utilizációs vizsgálatukkal meghatározó következtetések nyerhetők. A vizsgálat célkitűzése az olanzapin és riszperidon használatának vizsgálata volt Magyarországon és a gerontopszichiátriai profilú Gálfi Béla Gyógyító és Rehabilitációs Kht. Szakkórházában. Az adagolás és a gyógyszerrendelési preferenciák meghatározásához az adatokat a Gálfi Béla Szakkórház kórlapjainak elemzésével gyűjtöttük az 1999 és 2007 közötti időszakban. Az utilizációs vizsgálat eredményeként megállapítható volt, hogy a teljes vizsgált időszakra növekvő felhasználás jellemző, bár jelentős növekedés csak 2001-től volt megfigyelhető. A kórlapok elemzése rámutatott, hogy mindkét hatóanyag felhasználása növekvő trend dominanciát mutat, ugyanakkor a riszperidon felhasználása gyorsabban növekszik, amit a Gálfi Béla Szakkórház gerontopszichiátriai profilja magyaráz. Vizsgálataim további célja volt a diabétesz kockázatának összehasonlítása az atípusos antipszichotikummal kezelt szkizofrén betegpopuláció és a nemszkizofrén magyar populáció között, nem és életkor szerinti megoszlás figyelembevételével. A szkizofrén betegpopulációt a Gálfi Béla Gyógyító és Rehabilitációs Kht. Szakkórházában kórlapok elemzésével vizsgáltuk. Az országos gyógyszerfelhasználási adatok az Országos Egészségbiztosítási Pénztár nyilvántartásából származtak, míg a magyar populáció diabétesz prevalencia adatait a Központi Statisztikai Hivataltól kaptuk a 2000-2006 időszakra vonatkozóan. A hipotézis vizsgálat binomiális disztribúcióval történt. A vizsgálat magasabb diabétesz előfordulást mutat szkizofrén betegek között (12,72%) mindkét nem esetében mint a magyar populáció egészében (6,85%) a 18-64 éves korosztályban, míg a 65 év feletti populációban nem volt magasabb a diabétesz előfordulásának kockázata. Eredményeim alapján megállapítható, hogy az atípusos antipszichotikummal kezelt betegek esetében folyamatos testsúly, vércukor és lipidszint monitorozás indokolt minden korcsoportban, még ha a vizsgálat idős betegnél nem is mutatott nagyobb diabétesz kialakulási kockázatot. 2
BEVEZETÉS, CÉLKITŰZÉSEK I. Utilizációs vizsgálat A disszertáció első számú célkitűzése az antipszichotikum-rendelés fő tendenciáinak feltárása és a felhasználás elemzése volt a gerontopszichiátriai profilú intézményben és országos viszonylatban. Az utilizációs vizsgálat első lépéseként a Gálfi Béla Gyógyító és Rehabilitációs Kht. Szakkórházában kórlapok elemzésével követtük a kórházi gyógyszerfelhasználást 1999 és 2007 között. A kórlapok a Clinicom kórházi programban elektronikusan rögzített állományok, amelyek a betegek kórtörténetét, diagnózisát és gyógyszerelését tartalmazzák. Az országos gyógyszerfelhasználás vizsgálata az Országos Egészségbiztosítási Pénztár adatainak elemzésével történt. A második generációs antipszichotikumok közül a vizsgált időszakban mind világszerte mind Magyarországon az olanzapin és a riszperidon volt a legtöbbet rendelt készítmény, míg a clozapin esetében a speciális indikáció indokolta a vizsgálatban való részvételt. II. Diabétesz prevalencia vizsgálat Vizsgálataim további célja volt a diabétesz kockázatának összehasonlítása az atípusos antipszichotikummal kezelt szkizofrén betegpopuláció és a nemszkizofrén magyar populáció között, nem és életkor szerinti megoszlás figyelembevételével. Az antipszichotikus kezeléshez gyakran társul testsúlygyarapodás. Ennek pontos mechanizmusa nem ismert valószínűleg komplex jelenség, amelyet több tényező befolyásol. A antipszichotikus kezelés mellett kialakuló hízást összefüggésbe hozzák a szer 5-HT 2c és H 1 - antagonista hatásával. A második generációs szerek közül a clozapin és olanzapin szedése 3
mellett van legnagyobb rizikója a testsúlygyarapodásnak, míg a legkisebb rizikóra amiszulpirid és ziprasidon alkalmazásakor számíthatunk. A jelenlegi farmakoepidemiológiai vizsgálatok szerint a diabétesz prevalenciája magasabbnak tűnik a súlyos mentális betegségekben szenvedőknél. A szkizofrén betegek a II. típusú diabétesz kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett populációt alkotnak. Változatlanul tisztázatlan, hogy a diabétesz incidenciájának és kockázatának növekedése intrinsic (pl. genetikai fogékonyság), vagy extrinsic (pl. kezeléssel összefüggő) tényezőkkel, vagy magukkal az antipszichotikumokkal kezelt pszichiátriai betegségekkel kapcsolatos. A diabétesz kialakulásának rizikóját szkizofrén betegeknél leginkább a clozapin növelheti. MÓDSZEREK I. Utilizációs vizsgálat Az utilizációs vizsgálat első lépéseként meghatároztuk a Gálfi Béla Kht. Szakkórházában az 1999 és 2007 között leggyakrabban diagnosztizált szkizofrén kórképeket és a hozzájuk tartozó kórlapok számát (n=2545), majd meghatároztuk, hogy ebből hány esetben történt olanzapinos, vagy riszperidonos kezelés (n=1472). Az utilizációs vizsgálat második lépéseként meghatároztuk az olanzapin és riszperidon felhasználását a WHO által javasolt statisztikai mérőszám, a DDD/100 ágy/nap egységben. A DDD (Defined Daily Dose) a gyógyszerfogyasztás technikai egységének mértéke, egy átlagos felnőtt napi adagja a szer fő indikációjában. Az országos gyógyszerfelhasználási adatokat az Országos Egészségbiztosítási Pénztár adatainak elemzésével, DDD/1000 fő/nap egységben határoztuk meg. 4
II. Diabétesz prevalencia vizsgálat A diabétesz prevalencia vizsgálatba a kórlapok elemzése eredményeként 245 szkizofrén beteg került beválogatásra, az alábbi kritériumok teljesítésével: Mindegyik beteg folyamatosan kapott antipszichotikus kezelést 2000 és 2006 között. Törekedtünk arra, hogy a férfiak és nők egyenlő arányban legyenek reprezentálva a vizsgálatban. Minden korosztály képviselve legyen. Minden beteg diagnosztizáltan valamely szkizofrén kórképben szenved. A betegek lakóhelyük szerint lehetőleg az ország különböző részeiből származnak. A vizsgálatban résztvevő betegek 2000 előtt nem voltak diabéteszesként diagnosztizálva. A nem-szkizofrén magyar populáció diabétesz prevalencia értékeit a Központi Statisztikai Hivatal adatainak elemzésével végeztük. Hipotézis-teszt Binomiális tesztet végeztünk. A nullhipotézisünk szerint a diabétesz-előfordulás tekintetében nincs különbség a vizsgált szkizofrén és a nem-szkizofrén magyar populáció között, azzal az alternatív hipotézissel, hogy a diabétesz előfordulás valószínűsége nagyobb a szkizofrén populációban. Az összes férfi és női korcsoportban a korral-korrigált populáció prevalencia adatokat használtuk a binomiális tesztben. A szignifikancia-szint 5% volt. 5
EREDMÉNYEK I. Utilizációs vizsgálat A Gálfi Béla Kht. Szakkórházában 1999 és 2007 között a risperidon felhasználás növekedése bizonyult a legjelentősebbnek, míg az olanzapin felhasználás kisebb intenzitású, de szintén növekvő tendenciát mutatott. A clozapin felhasználás 1999 és 2003 között enyhe növekedést mutatott. A retrospektív vizsgálat eredményeként megállapítható, hogy Magyarországon a vizsgált időszakban 1999 és 2007 között az olanzapin és riszperidon felhasználás növekvő trend dominanciát követ, míg a clozapin felhasználás 1999 és 2003 között csökkent. II. Diabétesz prevalencia vizsgálat A hipotézis teszt rámutatott, hogy a 18-64 éves korcsoportban szignifikánsan magasabb a diabétesz előfordulás mindkét nem esetében. A 65 év feletti korcsoportban nem volt szignifikáns különbség sem nők, sem férfiak között, amit ebben a korcsoportban a vizsgálatban résztvevők alacsony száma is magyarázhat. A szkizofrén betegeknek nagyobb a mortalitása, és a 18-65 éves korosztályban magasabb a diabétesz prevalenciája, míg a nem-szkizofrén populációban csak 65 év felett magasabb a diabétesz prevalencia. A vizsgálat a nemek tekintetében nem talált szignifikáns különbséget. A vizsgált szkizofrén populáció diabétesz prevalencia értéke 12,72%, míg ez az érték a nem-szkizofrén magyar populációban 6,85%. A vizsgálat 245 betegre terjedt ki. A vizsgálat eredményeképpen megállapítható volt, hogy a szkizofrén betegek között, 18-64 éves korosztályban mindkét nem esetében magasabb a diabétesz előfordulása, mint a magyar populációban. A 6
különbség annak ellenére szignifikáns, hogy a nem-szkizofrén magyar populáció látens diabétesz prevalenciája magasabb, mint az országosan mért érték. Egy nagy, 38600 szkizofrén betegen végzett vizsgálat megállapította, hogy az atípusos antipszichotikummal kezelt betegek 9%-kal nagyobb valószínűséggel betegszenek meg diabéteszben, mint a típusos szerekkel kezelt betegek. KÖVETKEZTETÉSEK Az utilizációs vizsgálatok eredményeként megállapítható volt, hogy az olanzapin és riszperidon, a két leggyakrabban rendelt második generációs antipszichotikum használata 1999 és 2007 között növekvő trend dominanciát követ. Országos viszonylatban az olanzapin, a Gálfi Béla Kht. Szakkórházában a riszperidon felhasználás növekedése jelentősebb, amelyet az intézmény gerontopszichiátriai profilja indokol. Ugyancsak a Gálfi Béla Kht. Szakkórháza profiljával magyarázható a clozapin enyhe növekvő felhasználása 1999 és 2003 között. Országos viszonylatban a clozapin felhasználás csökkenése elsősorban vérképzőszervi mellékhatásaival hozható összefüggésbe, habár napi terápiás költsége lényegesen alacsonyabb a másik két vizsgált antipszichotikuménál. Súlyos vérképzőszervi mellékhatásai miatt a clozapint mára a terápiarezisztencia gyógyszereként említik. A szakmai szervezetek egyértelműen első helyen ajánlják az atípusos szerek használatát, melyek növekvő rendelése és a készítmények magas ára a gyógyszerfelhasználás helyzetének és időbeli alakulásának folyamatos követését indokolják. A diabétesz prevalencia vizsgálat magasabb diabétesz előfordulást mutat a 18-64 éves korosztályban szkizofrén betegeknél mindkét nem esetében (12,72%), mint a magyar populáció egészében (6,85%), míg a 65 év feletti populációban nem volt magasabb a diabétesz előfordulásának kockázata. 7
Az antipszichotikummal kezelt betegekben a hiperglikémia és lipid abnormalitások előfordulása gyakoribb lehet. Emiatt a cukorbetegség egy vagy több rizikófaktorával rendelkező szkizofrén betegek időszakos belgyógyászati kontrollját javasoljuk. Gyakorlati következtetések Olanzapin és riszperidon a típusos szerekhez viszonyítva, tablettánként lényegesen drágábbak, viszont igazoltan megrövidítik a kórházi tartózkodás idejét, ezért alkalmazásukkal a pszichotikus betegek kezelésének összes költsége csökkenthető. Ezért az antipszichotikumok utilizációs vizsgálata mindenkor fontos feladat. Az eredmények alapján atípusos antipszichotikummal kezelt betegek esetében folyamatos testsúly-, vérnyomás-, vércukor- és lipidszint-monitorozást javasolunk. 8
SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE Publikációk 1. Klebovich A, Bujdosó Z, Zelkó R. (2003) Utilization and comparision study of antipsychotics at the Department of Psychiatry and Psychotherapy of the Semmelweis University and the Gálfi Béla Hospital. Acta Pharm. Hung., 73: 131-135. 2. Klebovich A, Reszegi CsA, Zelkó R. (2004) Utilization study of clozapine, olanzapine and risperidone in Hungary. Acta Pharm. Hung., 74: 233-236. 3. Klebovich A, Bujdosó Z, Meskó A, Zelkó R. (2005) Comparison of olanzapine and risperidone use in psychiatric rehabilitation. Therapie, 60 (6): 573-576. 4. Klebovich A, Hankó B, Orbán K, Zelkó R. (2007) Antipsychotic treatment and the prevalence of diabetes among elderly patients in psychiatric rehabilitation. Arch. Gerontol. Geriatr., Közlés alatt, DOI::10.1016/j.archger.2007.09.005 Előadások 1. Klebovich A.: Az Európai Únió Gyógyszerészeti Csoportja a PGEU (Pharmaceutical Group of the European Union) bemutatása néhány aktuális gyógyszerészeti kérdés tükrében XXXVII. Rozsnyai Mátyás Emlékverseny, Kaposvár, 2002. május 23-25. 9
2. Klebovich A., Bujdosó Z., Zelkó R.: Antipszichotikumok utilizációs vizsgálata a Gálfi Béla Gyógyító és Rehabilitációs Kht. Szakkórházában. Magyar Kórházi Gyógyszerészek XIV. Kongresszusa, Debrecen, 2004. május 13-15. 3. Klebovich A.: Antipszichotikumok alkalmazása a gerontopszichiátriai gyakorlatban. Ph. D. Tudományos Napok 2005, Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Budapest, 2005. 10
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönettel és hálával tartozom témavezetőmnek Dr. Zelkó Románának, aki mindvégig támogatott és áldozatos munkájával hozzájárult eredményeim eléréséhez. Köszönettel tartozom Dr. Vincze Zoltán professzor úrnak, aki lehetővé tette, hogy az Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézetben kezdjem meg tudományos munkámat. Köszönöm Dr. Bujdosó Zoltán főorvos úrnak, a Gálfi Béla Gyógyító és Rehabilitációs Kht. orvos-igazgatójának, hogy tudományos munkámat lehetővé tette és támogatta. Köszönettel tartozom Dr. Meskó Attilánénak és Dr. Orbán Katalinnak a publikációkban alkalmazott statisztikai módszerek részletes kidolgozásában nyújtott munkájukért. Köszönöm Dr. Hankó Balázsnak a magyarországi diabéteszes populáció statisztikák elemzésében nyújtott segítségét. Köszönöm Reszegi Csilla Andreának az Országos Egészségbiztosítási Pénztár adatainak elemzésében nyújtott segítségét. Köszönöm családomnak, hogy munkámat mindvégig támogatták. 11