Vesedaganat 2. vonalbeli kezelése: Ön hogy döntene? (Opdivo ) Dr. Maráz Anikó SZTE Onkoterápiás Klinika MAGYOT - Budapest, 2017.05.05-06.
Eset rövid összefoglalása 52 éves férfi, társbetegség hypertonia, ECOG vsz. 0-1 Nephrectomia, vesesejtes cc. pt2 2008.01. 40 hónap 1. cseplesz metasztazektómia 2011.05. 12 hónap 2. cseplesz metasztazektómia 2012.05. 4 hónap Kétgócú lép és peritoneális áttét 2012.09. 1.L VEGFR-I terápia - sunitinib 2012.11. Kíváló hatékonyság, korai regresszió jelei már 3 hónapnál, 7. ciklustól CR Mh: G2 hypertonia, G1 HFS, G2 hypothyreosis Novum multiplex csak tüdő áttétek 2015.05 30 hónap Megfelelő választás-e az immunterápia nivolumabbal?
A metasztatikus veserák immun-onkológiai kezelésének racionalitása Miért lehet eredményes az immunterápia RCC-ben? Az immunrendszernek tulajdonítható spontán remissziókat figyeltek meg előrehaladott veserákban 1 Veserákban gyakran észlelhetők a tumort infiltráló immunsejtek, és számos immun-escape mechanizmust is leírtak 2,3 Történetileg, az áttétes veserákos betegek kezelésének fő pillére az interleukin-2 vagy az interferon-α immunterápia volt 1 RCC=renal cell carcinoma; mrcc = metastatic renal cell carcinoma; Treg=regulatory T cell. 1. Escudier B. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 8):viii35-viii40 2. Noessner E et al. OncoImmunology. 2012;1(8):1451-1453. 3. Bockorny B et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(6):911-925. 4. Hotta K, et al. Br J Cancer. 2011;105(8):1191-1196.
Miért lehet eredményes a PD-1 gátlás RCC-ben? Daganatsejtek A ccrcc-minták 24%-a expresszálja a PD-L1- et [1]* A PD-L1-expresszió jelentős mértékben korrelál a daganatos betegségre jellemző halálozással [1] Az RCC daganat mikrokörnyezete Tumor infiltráló lymphocyták Az RCC TIL-ek > 50%-a expresszálja a PD-L1+ [2] -t A TIL-ek magas szintű PD- 1-expressziója összefügg a távoli áttétek kiújulásával és a rossz túléléssel [3,4] 306 mintát elemeztek IHC segítségével; küszöbérték: 5% membránfestődést mutató daganatsejtek ccrcc = világossejtes RCC; IHC = immunhisztokémia; PD-1 = programozott sejthalál-1; PD-L1 = PD-ligandum-1; RCC = vesesejtes karcinóma; TIL = tumorinfiltráló limfocita.
A daganatok kihasználhatják a PD-1/PD-L1 immunellenőrzési útvonalat, hogy elkerüljék az immunrendszer mediálta elpusztításukat Dendritikus sejt A daganat ellenes immunválasz kialakulása és növekedése Step 2 Antigen Step 3 Aktivált T sejt Step 1 Step 4 A daganat elérése Daganatsejtek felismerése és a cytotoxikus válasz indulása Step 7 Apoptotikus tumor sejt Aktivált T sejt Step 5 TUMOR MICROENVIRONMENT Step 6 PD-1/PD-L1 immunellenőrzési útvonal A tumor sejteken vagy a tumor infiltráló immunsejteken lévő PD-L1 kötődése az aktivált T sejteken lévő PD-1-hez gátolja a cytotoxikus mediátorok termelődését és a daganatra adott aktív immunválaszt. PD-L1 Tumor sejt 1. Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(24):6580-6587.
(PD-1 gátló) hatásmechanizmusa A tumor felismerése a T-sejtek által az MHC/antigén/TCR interakció révén az IFNγ felszabadulását és a tumorsejteken lévő PD-L1/2 felszaporodását mediálja. Az MCH/antigén/TCR és CD28/B7 közötti interakciókon keresztül valósul meg a T-sejtek felkészítése és aktivációja az antigén-prezentáló sejtek által IFNγ IFNγR MHC T-sejt receptor T-sejt receptor MHC Tumor sejt PD-L1 PD-L2 PD-1 Shp-2 PI3K NFκB Egyéb T-sejt Shp-2 CD28 PD-1 B7 PD-L1 Dendritikus sejt PD-1 PD-1 PD-L2 A nivolumab blokkolja a PD-1 receptort CD28/B7 = differenciálódási antigének 28/B7; IFNγ = interferon-gamma; IFNγR = IFNγ receptor; MHC = fő hisztokompatibilitási komplex; NFκB = nukleáris faktor kappa B; PD-1 = programozott sejthalál 1; PI3K = foszfatidilinozitol-3-kináz; Shp-2 = ubikviter módon expresszált, tirozinspecifikus protein foszfatáz; PD-L1 = programozott sejthalál ligand-1; TCR = T-sejt receptor. Az alábbi közlemény nyomán: Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252 264.
N=821 CheckMate 025 randomizált fázis III. study előrehaladott/mrcc VEGF/R gátló után nivolumab versus everolimus Beválasztási kritériumok Előrehaladott/ áttétes világossejtes vesecc. (ccrcc) Maximum 3 kezelési vonal áttétes betegségben 1 vagy 2 előző anti-angiogenikus terápiás regimen az előrehaladott/ áttétes settingben Nincs előző mtor gátló terápia r Karnofsky PS 70% Nincs CNS áttét R 1:1 3 mg/kg q2w 10 mg qd Until progression*, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or end of trial Elsődleges végpont: OS Másodlagos végpontok: PFS, ORR, DOR, OS a PD-L1 status függvényében, biztonságosság, betegséggel összefüggő tünetek, progressziós ráta A terápia progresszión túl (RECIST 1.1) engedett volt a vizsgálók döntése alapján klinikai benefit és jó tolerálhatóság esetén CNS, central nervous system; mtor, mammalian target of rapamycin; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PD-L1, programmed death ligand- 1; PFS, progression-free survival; PS, performance status; qd, daily; q2w, every 2 weeks; R, randomized; RCC, renal cell carcinoma. Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2015;373(19):1803-1813. 7
Progression-free survival (probability) Overall survival (probability) PFS CheckMate 025: OS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Median PFS, months (95% CI) 4.6 (3.7 5.4) 4.4 (3.7 5.5) HR 0.88, 95% CI 0.75 1.03, P=0.11 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months Number of patients at risk 410 230 145 116 81 66 48 29 11 4 0 411 227 129 97 61 47 25 16 3 0 0 Post-hoc analízisben a 6 hónapon túl progrediáló betegeknél medián PFS 15.6 hónap volt nivolumab vs 11.7 hónap everolimus (HR [95% CI]: 0.64 [0.47 0.88]) mellett Based on data cut-off of June 2015. CI, confidence interval; OS, overall survival; PFS, progression-free survival. Motzer et al. N Engl J Med. 2015;373(19):1803-1813. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Median OS, months (95% CI) 25.0 (21.7 NE) 19.6 (17.6 23.1) HR 0.73, 95% CI 0.57 0.93, P=0.002 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Months Number of patients at risk 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0 Adapted from Motzer et al, 2015. 8
Teljes túlélés (valószínűség) Checkmate 025 2 éves követés OS 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 67% 76% 42% 52% Medián OS, hónap (95%-os CI) 26,0 (22,2 29,6) z 19,7 (17,6 22,3) HR (95%-os CI) 0,73 (0,61 0,88) P = 0,0006 0,2 z 0,1 0,0 Kockázatnak kitett személyek száma z 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Hónap 410 390 359 337 305 276 251 225 204 171 129 80 38 5 0 411 367 325 289 268 247 214 183 162 130 103 61 32 5 0 A minimális utánkövetés 26 hónap volt az adatbázis 2016. május 11-i lezárásakor. A medián OS kedvezőbb volt a nivolumab esetében, mint az everolimusz esetében azon betegeknél, akiknél a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Sloan Kettering Rákkutató Központ) szerint közepes kockázat állt fent (21,9 hónap a 18,4 hónappal szemben), valamint akiknél kedvezőtlen kockázat állt fent (15,3 hónap a 7,9 hónappal szemben). Plimack ER et al 15. Nemzetközi Veserák Szimpóziumon bemutatott posztere alapján, 2016. november 4 5., Miami, FL, USA.
Checkmate 025: Teljes tumorválasz (ORR) 1-3 Objective response rate, % (95% CI)* Best overall response, % n=410 n=411 Confirmed Investigator Confirmed Investigator 21.5 25 3.9 5 Complete response 0.7 1 0.5 1 Partial response 20.7 24 3.4 5 Stable disease 35.9 34 54.5 55 Progressive disease 33.2 35 25.5 28 Not evaluated/unable to determine 9.5 6 16.1 12 Median duration of response, 23.0 (12.0 months (range) NE) 12.0 (0 27.6) 13.7 (8.3 21.9) 12.0 (0 22.2) * The proportion of patients achieving an overall response of complete response or partial response per RECIST version 1.1. For patients without progression or death, duration of response was defined as the time from first response (CR/PR) date to the date of censoring. CI, confidence interval; NE, not estimable; RECIST, response criteria in solid tumors. 1. Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2015;373(19): supplementary appendix. 2. Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2015;373(19):1803-1813. 3. OPDIVO [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2016. 10
Responders CheckMate 025: A tumorválasz gyorsan, 4-8 hétnél kialakult Hatékony On treatment Off treatment First response Ongoing response 0 16 32 48 64 80 Time (Weeks) Based on data cut-off of June 2015. DOR, duration of response. Motzer et al. N Engl J Med. 2015;373(19):1803-1813. 96 112 128 Adapted from Motzer et al, 2015. 11
CheckMate 025: Kezeléssel összefüggő AE-k N=406 N=397 Any grade Grade 3 Grade 4 * Any grade Grade 3 Grade 4 Treatment-related AEs, % 79 18 1 88 33 4 Fatigue 33 2 0 34 3 0 Nausea 14 <1 0 17 1 0 Pruritus 14 0 0 10 0 0 Diarrhea 12 1 0 21 1 0 Decreased appetite 12 <1 0 21 1 0 Rash 10 <1 0 20 1 0 Cough 9 0 0 19 0 0 Anemia 8 2 0 24 8 <1 Dyspnea 7 1 0 13 <1 0 Edema peripheral 4 0 0 14 <1 0 Pneumonitis 4 1 <1 15 3 0 Mucosal inflammation 3 0 0 19 3 0 Dysgeusia 3 0 0 13 0 0 Hyperglycemia 2 1 <1 12 3 <1 Stomatitis 2 0 0 29 4 0 Hypertriglyceridemia 1 0 0 16 4 1 Epistaxis 1 0 0 10 0 0 Based on data cut-off of June 2015. * Grade 4 AEs not listed in table: increased blood creatinine (1), acute kidney injury (1), anaphylactic reaction (1). Grade 4 AEs not listed in table: increased blood triglycerides (2), acute kidney injury (1), sepsis (1), chronic obstructive pulmonary disorder (1), increased blood cholesterol (1), neutropenia (1), pneumonia (1). AE, adverse event. Sharma P et al. Oral presentation at ESMO 2015. 3LBA. 12
Events/patients at risk (%) Hosszútávú biztonságosság nivolumab kezelés mellett RCC-ben 2 éven túl Leggyakoribb kezeléssel összefüggő nemkívánatos események endokrin, gasztrointesztinális, hepatikus, pulmonális, renális és bőr 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Overall 6 >6 12 >12 18 >18 24 >24 30 >30 36 >36 Months Number of patients at risk 167 167 88 62 44 36 25 21 * dosing was 0.3, 2, or 10 mg/kg q3w. AE, adverse event; q3w, every 3 weeks. McDermott DF et al. Oral presentation at ASCO 2016. 4507. Adapted from McDermott et al. 2016. 13
CheckMate 025 - kezeléssel összefüggő mellékhatások kialakulása 2-4 hónap, szanálódása 2-6 hónap Tolerálható, menedzselhető mellékhatás profil Plimack et al. 2 year efficacy and safety 15 th IKCS 2016. USA 14
Tumorvolumen csökkenés a tüdő léziókban volt legnagyobb nivolumab hatására 4 hónap után 3 nivolumabbal és 1 everolimussal kezelt betegnél alakult ki CR. Az áttétes léziók tumorvolumen csökkenése nivolumab esetén a tüdőben, everolimus esetén a nyirokcsomókban volt leggyakrabban észlelhető. Individuális terápia Type of response, n (%) Complete Partial Median change from baseline in tumor burden,* mm (range) Site of target lesion reduction, n (%) Kidney Liver Lung Lymph node (N=77) 3 (4) 74 (96) 0.52 ( 3.81 to 0.18) 7 (9) 17 (22) 47 (61) 23 (30) (N=14) 1 (7) 13 (93) 0.59 ( 2.71 to 0.24) 0 1 (7) 9 (64) 8 (57) * Calculated based on the sum of reference diameters of target lesions (natural log scale, mm) at month 4 or closest and prior to month 4. nivo=nivolumab; q2w=every 2 weeks. Adapted from Motzer et al, 2016, ASCO. Motzer RJ et al. Poster presentation at ASCO 2016. 4552.
ESMO Guideline: Előrehaladott / mrcc kezelési algoritmusa 1,2 Első vonal Másod vonal Standard Opció Standard Jó- és közepes rizikó Suntinib Bevacizumab + IFN Pazopanib High dose IL-2 Sorafenib Bevacizumab + low dose IFN Post cytokine Axitinib Sorafenib Pazopanib LE, GR, MCBS I, A, 4 I, A, 3* I, A III, C II, B III, B LE, GR. MCBS II, A, 3 I, A, 3 II, A, 3 Opció Suntinib III, A Kedvezőtlen rizikó LE, GR, MCBS Temsirolimus II, A, 4* Sunitnib Sorafenib Pazopanib Post TKI Cabozantinib Axitinib Sorafenib II, B III, B III, B LE. GR, MCBS I, A, 5* I, A, 3* II, B, 3 II, B, 3 III, B, 3 Harmad vonal Standard Post 2 TKI Cabozantinib LE, GR II, A II, A Opció II, B Post TKI & mtor Sorafenib Cabozantinib Other TKI Rechallenge LE, GR I, B V, A V, A IV, B IV, B Post TKI és nivolumab LE, GR Post TKI és cabozantinib LE, GR Cabozantinib V, A V, A Axitinib IV, C IV, C Axitinib V, B V, B * MCBS-FT. ESMO, European Society for Medical Oncology; GR, recommendation grade; IFN, interferon; IL-2, interleukin-2; LE, level of evidence; MCBS, ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale v1.0; MCBS-FT, MCBS-field testing; RCC, renal cell carcinoma, TKI, tyrosine kinase inhibitor. 1. Escudier B et al. Ann Oncol. 2016;27(supplement 5):v58-v68. 2, Kiesewetter B et al. ESMO Open. 2016;1:e000066. doi:10.1136/ esmoopen-2016-000066. 16
Overall Survival (Probability) Alcsoport analízis: 6 hónapnál hosszabb 1.L terápia után még kedvezőbb OS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 <6 months Median OS, months (95% CI) 18.2 (13.9 25.0) 14.0 (9.7 18.1) HR (95% CI), 0.76 (0.55 1.06) 0.4 Megfelelő időben 0.3 alkalmazva még 0.2 kedvezőbb eredményesség 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Months Number of patients at risk 110 90 68 47 12 1 130 87 67 47 11 2 Adapted from Motzer et al, 2016, ASCO GU. Based on data cut-off of June 2015. Analyses based on case report form data. CI=confidence interval; HR=hazard ratio; mrcc=metastatic renal cell carcinoma; NE=not estimable; OS=overall survival. Motzer RJ et al. Oral presentation at ASCO GU 2016.498. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.0 >6 months Median OS, months (95% CI) 27.4 (23.2 NE) 22.8 (19.7 NE) HR (95% CI), 0.78 (0.61 0.99) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Months 300 269 237 166 61 2 281 237 198 140 50 0
Mean change from baseline Worse Better CheckMate 025: Életminőség Átlagos változás a kiinduláshoz képest HRQoL scores by FKSI-DRS: leíró analízis a 6 4 b 2 0-2 -4-6 c c Javuló életminőség 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100104 Number of patients at risk Treatment visit (week) 361 334 302 267 236 208 186 164 159 144 132 119 112 97 90 89 81 72 63 59 53 44 43 31 30 26 20 343 316 270 219 191 157 143 122 102 97 87 74 73 63 58 49 44 35 30 28 24 21 15 12 12 9 9 Adapted from Cella et al, 2016. a Significant improvement (P<0.05) from baseline in FKSI-DRS for nivolumab. b Significant improvement (P<0.05) in FKSI-DRS mean change from baseline scores between nivolumab and everolimus arms. c Significant deterioration (P<0.05) from baseline in FKSI-DRS for everolimus. Note: only time points where data were available for 5 patients are plotted. FKSI-DRS, Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms. Cella DF et al. Oral presentation at ASCO 2016. 4549. 18
hátránya - nagy értékű készítmény - hazai elérhetőség EMK keretében, 2. vonalban - 3 mg/tskg, 2 hetente intravénásan 60 percben A döntést módosíthatja a korrekten tájékoztatott beteg preferenciája
Megválaszolandó kérdés: Megfelelő választás-e a nivolumab? Adott stádiumban és diagnózisban hatékony Tolerálható, menedzselhető mellékhatás profil Individuális terápia (tüdőáttétek volumen csökkenése) Megfelelő időben alkalmazva még kedvezőbb eredményességű túlélés meghosszabbítás érhető el Javuló életminőség Igen, a legmegfelelőbb választás a nivolumab!