SADHART: szomorú szív szomorú lélek? Bánki M. Csaba
A depresszió lényeges kardiovaszkuláris rizikótényező Eddig 13 kontrollált vizsgálat közel 40 000 betegben (4 37 éven át gyűjtött adatokkal) igazolja, hogy A (rekurrens) major depresszió közel megötszörözi Az enyhébb, szubklinikus depresszió csaknem megkétszerezi a kardiovaszkuláris morbiditást. Jiang W et al: CNS Drugs 2002 4367 hipertóniás beteg 4.5 éves követése során a CED skála minden 5 pontnyi növekedése 18%-kal növelte az infarktus vagy a stroke esélyét 25%-kal növelte a mortalitást Wassertheil-Smoller et al: Arch Intern Med 1996
A kardiovaszkuláris betegség növeli a depresszió esélyét 60 év feletti egészségekben a depresszió-incidencia 3 7% között mozog Koronáriabetegség mellett ez 15 25-45% Infarktust követően 15 20% (az első 3-12 hónapban akár 50 70% is lehet!) Stroke után 20 30% (másfél éven belül 50%-ot is elérhet) Létezik külön vaszkuláris depresszió? Frasure-Smith N et al: JAMA 1993 Lesperance F et al: Arch Int Med 2000 Az összefüggés valamennyi korosztályban hasonló mértékben észlelhető Pratt LA et al: Circulation 1996 Pratt LA et al: Circulation 1996 Burns A et al: Int J Geriat Psychiat 1999 Alexopoulos GS et al: Arch Gen Psychiat 1997
Depresszió, kardiovaszkuláris betegség és mortalitás Involúciós melankólia = hatszoros halálozás, ezen belül nyolcszoros kardiális halálozás! Infarktus után 18 hónapon belül Malzberg B et al: Am J Psychiat 1937 A depressziós szívbetegek 17%-a hal meg Szemben a nem-depressziós betegek 3%-ával Frasure-Smith N et al: Circulation 1995 Kongesztív szívbetegségben az 1 éven belüli mortalitás Depresszió nélkül 12.1% Kezeléssel TÜNETMENTES depresszióban 14.4% Kezelt, de csak részben javult depresszióban 22.5% Kezeletlen (vagy nem reagáló) depresszióban 38.5% Clary GL et al: JACC, 2002
A depresszió közvetett kockázatai A depressziós betegek általában Többet dohányoznak és nehezebben szoknak le Kevesebbet mozognak Kevesebbet törődnek az étkezéssel és a testsúlyukkal Elég magyarázat ez a fokozott kardiovaszkuláris rizikóra? Glassman AH et al: Am J Psychiat 1998, 155: 411 Hat epidemiológiai vizsgálat meta-analízise Amelyekben számos tényezőt (dohányzás, testsúly, családi anamnézis, stb) kontrolláltak: A HATBÓL ÖT ezek kiszűrése UTÁN IS szignifikánsan nagyobb kardiovaszkuláris rizikót talált depresszióban
A depresszió közvetlen biokémiai rizikófaktor HPA-túlműködés, permanens stressz Szívizom-ischemia, kamrai ritmuszavar Szimpatikus túlsúly, noradrenalin-túlprodukció Vazokonstrikció, tenzióemelkedés, thrombocita-aktiváció Szerotonerg diszfunkció Csökkent 5HT-felvétel, fokozott 5HT 2 -receptoraktivitás Thrombocyta-túlműködés Aktiváló faktorok (PF4, βtg, PAF, annexin, thromboxan-a 2, selectinek, prostanoidok, stb) magas plazmaszintje 5HT-stimulusra nagyobb intracelluláris Ca ++ válasz Paraszimpatikus (vagus) elégtelenség Csökkenő szívritmus-variabilitás (fontos mortalitási rizikó!) Nemeroff CB et al: Depr Anx 1998 Roose SP et al: J Clin Psychiat 1989
Depresszió és a hosszúláncú telítetlen zsírsavak Az omega-3 zsírsavak (docosa, eicosa, stb) anti-aritmiás hatásúak és növelik a szívritmus variabilitását mindkettő protektív kardiovaszkuláris tényező Depresszióban csökken a vörösvértest-membrán omega-3 zsírsavtartalma Infarktusban meghaltak szívizmában szintén csökkenést találtak Az omega-3 lenne az összekötő láncszem? Omega-3 hiányos állapotot a depresszió súlyosbíthat -? Ahol több halat fogyasztanak, kevesebb a depresszió? Több hal(zsír) fogyasztása védene mindkettőtől? Vannak ígéretes(?) terápiás kísérletek Freeman MP: Ann Clin Psychiat 2000 Severus WE et al: Arch Gen Psychiat 1999 Peet M et al: Arch Gen Psychiat 2002
Szerotonin, thrombocyták és az SSRI k Depresszióban emelkedett a thrombocyták (5HT 2 - mediált) aktivitása Az SSRI-k emelik az extracelluláris szerotonin szintjét A szerotonin thrombocyta-aktiváló faktor Hogyan lehetnek az SSRI-k mégis protektív szerek? Serebruany VL et al: Pharmacol Res 2001 16 hetes sertralin (vs( placebo) kezelés során 5 US centrumban Közvetlenül mérték a thrombocyta-aktivációs faktorokat 4-16 hét alatt VALAMENNYI CSÖKKENT (PF4, btg, P-selectin) Szignifikánsan felülmúlta a placebo/aspirin hatását A thrombocyta / 5HT az összekötő láncszem
A depresszió kezelése csökkenti a kardiovaszkuláris rizikót A megfelelően kezelt MDD betegek nem-szuicidális (főleg kardiális) mortalitása szignifikánsan kisebb, mint az inadekvát módon kezelt vagy kezeletlen betegeké Hatékonyan kezelt MDD+szívbetegek 1 éves mortalitása 14%, szemben a kezeletlen csoport 38%-ával(!) Avery D, Winokur G: Arch Gen Psychiat 1976 Clary GL et al: JACC, 2002 Ennek ellenére a kardiovaszkuláris betegek depressziója ma is gyakran kezeletlen marad talán a RÉGI antidepresszívumok kardiotoxicitásával összefüggő félelmek miatt HOLOTT Sheline YI et al: Am J Med 1997 Jó ideje léteznek nem-kardiotoxikus antidepresszívumok A nem-kezelés kockázata mindenképpen a legnagyobb(!) Shader RI, Greenblatt DJ: J Clin Psychoparm 2001
de csak ha a kezelés veszélytelen és biztonságos A régi triciklusos antidepresszívumok általában Növelik a szívfrekvenciát Ortosztatikus vérnyomáscsökkenést okoznak Rontják az ingervezetést (PR, QRS, QTc) Anti-aritmiás (kinidinszerű, 1A típusú) hatásuk van Ezek a hatások kedvezőtlenek és aggályosak A kinidinszerű hatás több vizsgálatban növelte a mortalitást(!) Roose SP, Spatz E: Drug Safety 1999 Clary GL et al: JACC 2002 Az SSRI szerek (és más korszerű antidepresszívumok: SNRI, NASSA, bupropion) ilyen hatásokkal nem rendelkeznek, így feltehetően nem növelik a kardiovaszkuláris kockázatot Meier CR et al: Br J Clin Pharmacol 2001 Sheline YI et al: Am J Med 1997
A sertralin vaszkuláris betegség mellett is hatékony % javult ( 50% HAMD ) 80 hipertenzió CV betegség kontroll 60 40 20 0 4.hét 8.hét 12.hét-C 12.hét-S Krishnan KRR et al: Prog Neuropsychopharm Biol Psychiat 2001
A sertralin vaszkuláris betegekben jól tolerálható 12 hónapos post-stroke (kettősvak, placebo-kontrollált) sertralin kezelés: Szignifikánsan (>20%) kevesebb depresszió 10 pont javulás a CAMCOG skálán (placebo: 5) Szignifikáns funkciójavulás (GDS) A placebo-nál KEVESEBB mellékhatás % 30 sertralin (n=70) placebo (n=68) 20 10 0 CV-AE Súlyos AE Hospit. AE Stroke Rasmussen A et al: ECNP 2002
Interim összegzés Depresszióban a kardiovaszkuláris betegség és halál esélye megtöbbszöröződik Ezt a kockázatot közvetlen szerotonerg részben perifériás keringési, celluláris és humorális változások mediálják A kockázat a depresszió kezelésével csökkenthető A sertralin hatékony és biztonságos szernek tűnik CV betegségben
SADHART: célkitűzés A sertralin kardiovaszkuláris biztonságának és Antidepresszív hatékonyságának igazolása Multicentrikus (40 centrum) Multi-nacionális (Dánia, Svéd-, Német- és Olaszország, USA, Kanada, Ausztrália) Randomizált, kettősvak, placebo-kontrollált vizsgálattal Infarktus (MI) vagy instabil angina miatt hospitalizált Major depressziós (DMS-IV) betegekben
SADHART: a betegpopuláció 11500 koronária-beteg 3355 választható 556 MDD 369 MDD 2 hét placebo után ITT minta Átlagos életkoruk ~57 év, 63% férfi Többségüknek 2 2 kardiovaszkuláris rizikótényezője volt (diabetes, hipertonia, túlsúly, dohányzás, hiperlipidemia) 80%-uk friss infarktus után volt 40%-nak volt korábbi infarktusa, 50%-nak volt korábbi MDD-je, 42%-nak korábbi revaszkularizációs beavatkozása Súlyos MDD (HAMD 18, 2 2 előző MDD): 90 beteg (24%) Randomizáció után a sertralin / placebo csoportok között egyik tényezőben sem volt különbség
SADHART: a kezelési séma Kiválasztás MI / angina sertralin (50 200mg) placebo 2 hét placebo 24 hét kettősvak fázis Kritériumok: Kizárás: aktív ischemia / kóros labor / kóros EKG súlyos ritmuszavar, műtéti indikáció, kontrollálatlan hipertonia, más betegség, más pszichiátriai zavar Gyógyszerek: pszichotrop szerek kizárva, de átlagosan 11 egyéb (~ 5 kardiális) gyógyszer!
SADHART: kardiális biztonság Sertralin placebo start 16.hét start 16.hét LVEF* (<30%) 54 ± 1 20 ± 2 54 ± 1 20 ± 2 52 ± 1 24 ± 0.5 53 ± 1 24 ± 0.7 Pulzusszám Syst.RR Diast.RR 65 ± 13 124 ± 17 74 ± 10 64 ± 13 127 ± 18 76 ± 10 65 ± 14 126 ± 20 74 ± 10 65 ± 12 123 ± 21 77 ± 11 Kamrai aritmia QTc<450ms 13.8% 19% 9.7% 12% 14.3% 19% 15.6% 13% * = left ventricular ejection fraction Egyetlen érték sem különbözik szignifikánsan!
SADHART: a kezelés alatti CV események % 80 teljes csoport (n=369) "súlyos" csoport (n=90) 60 40 52.7 59 20 14.5 22.4 0 sertralin placebo CV esemény = új MI, új vagy súlyosbodó angina, fájdalom, ritmuszavar, ortosztázis, tenzióemelkedés, ödéma, keringési elégtelenség, stb
SADHART: sertralin hatása a kardiovaszkuláris kockázatra ESEMÉNY Halál Relatív kockázat (95% konfidencia) 0.39 (0.08 1.39) Infarktus 0.70 (0.23 2.16) Stroke 0.98 (0.14 6.93) Romló angina Keringési elégtelenség Együtt 0.85 (0.53 1.38) 0.70 (0.23 2.16) 0.77 (0.51 1.16) 0 0.5 1 1.5 2.0 2.5
SADHART: antidepresszív hatékonyság Átlagos HAMD csökkenés 0-2 186 183 90 96 50 40-4 -6-8 -10-12 -8.4-7.6 P<0.14-9.8 sertralin placebo -7.6 P<0.009-12.3-8.9 P<0.012-14 Teljes minta Rekurrens MDD Súlyos MDD
SADHART: globális javulás %javult (CGI-I 2) 100 sertralin placebo P<0.001 80 60 67 P<0.01 72 P<0.003 78 40 53 51 45 20 0 186 183 90 96 50 40 Teljes minta Rekurrens MDD Súlyos MDD
SADHART: konklúzió Kardiovaszkuláris biztonság: A sertralin kardiális hatásai (LVEF, ritmus, ingerképzés, ingervezetés, vérnyomás, stb) nem különböznek a placebo-tól Súlyos kardiális események ritkábban fordultak elő, mint placebo mellett Egyéb mellékhatások sem voltak gyakoribbak Antidepresszív hatékonyság: Szignifikánsan felülmúlja a placebo hatását A különbség súlyosabb depresszióban még kifejezettebb