A pancreas daganatai D R. NEHÉZ L Á S Z LÓ I. S E B É SZETI K L I NIKA S E MMELWEIS E G Y E T EM

A pancreas daganatai D R. NEHÉZ L Á S Z LÓ I. S E B É SZETI K L I NIKA S E MMELWEIS E G Y E T EM

Pancreas daganatok Típus Solid tumorok Ductalis adenocarcinoma Acinar sejtes carcinoma Pancreatoblastoma Endokrin tumorok Nonepithelialis tumorok

Pancreas daganatok Cystic tumorok Intraductalis papillary mucinous neoplasia Mucinous cystic neoplasia Serous cystic neoplasia Solid pseudopapillary neoplasia Egyéb cisztózus tumorok Nonepithelial léziók és tumorok

Ductalis adenocarcinoma

Pancreas carcinoma epidemiológiai adatok A negyedik leggyakoribb halálok a nyugati világban FFi 8-16/100.000, nő 5-15/100.000, leggyakoribb 60-75 éves korcsoportban USA 30.000 HU 1500 új eset/év 5 éves túlélés 0,4%, halálozás = új eset

Genetikai háttér Onkogenezis / TS gén inaktiváció Onkogenezis Ras pathway Tyrosine kinase pathway PI3K/AKT signalling pathway Tumor suppressor gén inaktiváció TP53 Transcription factor, INK4a (p16) Cdk inhibitor, activates Rb ARF Mdm2 antagonist, thus activates p53 SMAD4/DPC4 downstream mediator of TGF-β signaling PTEN Lipid phosphatase, metabolizes phosphoinositides BRACA2 DNA repair

A pancreas rák rizikó faktorai Magas rizikó faktorok Alacsony rizikó faktorok Dohányzás x2 Genetikai faktorok x5 10 Krónikus pancreatitis x10 20 Öröklött pancreatitis x35 70 70 év feletti kor x5 Diabetes mellitus type 2 x1.5 2 Elhízás x1.7 Zsíros dieta x1.7 Megelőző gyomorműtét x1.8 Sclerotizáló cholangitis x14 Helicobacter pylori x1.8

PanIN (pancreatic intraepithelial neoplasia) classification system (R.H. Hruban 1999.) Átmenet a normál ductalis epitheliumból a PanIN lézión keresztül az invazív tumorba

A pancreas carcinoma leggyakoribb tünetei Tünet Beteg % Súlyvesztés 91 Fájdalom 83 Icterus 71 Anorexia, hányinger, émelygés 44

Diagnosztikus lépések, labor leletek Bilirubin emelkedés Emelkedett májfunctios értékek Emelkedett alkalikus phosphatase Emelkedett serum glükóz Vér a székletben Alacsony hemoglobin Genetic markers p52, K-ras Tumor markerek Emelkedett amiláz

Diagnosztikus lépések, CT CT elváltozások pancreas rák esetén Focalis vagy diffúz szövettömeg a hasnyálmirigyben; általában hypodenzitásként a normál szövethez viszonyítva Epevezeték elzáródás Intra- és extrahepatikus Epehólyag disztenzió Pancreas vezeték elzáródás Ascites

Diagnosztikus lépések, CT Resecabilitás megállapításához : Lokális méret Környezeti infiltratio Erek érintettsége Metasztázisok, máj, nyirokcsomó, egyéb

Diagnosztikus lépések, ERCP Endoscopia: Gyomrot, duodenumot bedomborító térfoglalás Tumor betörés észlelése Cholangio-pancreatographia: Pancreas vagy epevezeték elzáródás Disruptio vagy szűkület a pancreas vezetéken Vezeték áthelyeződés Tumoros vagy necroticus üreg feltöltése Double duct sign: pancreas és epevezeték stenosis azonos magasságban, felette prestenoticus tágulattal

Diagnosztikus lépések, angiographia Hypovascularis massza Intra és extrapancreaticus erek infiltrációja A vascularis anatomia tisztázása Nem malignus érelváltozások detektálása Resectiot potenciálisan befolyásoló érelváltozások tisztázása

Diagnosztikus lépések, EUS EUS jelenleg a egyik legpontosabb vizsgálati módszer Kis tumorok kimutatására is alkalmas Pancreatitis csökkenti a pontosságát Amennyiben nincs jelen pancreatitis, a pancreas tumor EUS-al kizárható Porta érintettséget jól ábrázolja de az a.v. mesenterica érintettségét nem Peritumoralis oedema overstaginget okozhat

Tumor vagy gyulladás? Bizonytalansági tényezők: Klinikai tünetek átfedése Tumor markerek, génmutatio expressio nehézkes Képalkotók hatékonysága szubjektív faktorok Az eltávolított specimen vizsgálata a leghatékonyabb módszer

Hisztológia vs. Citológia Az ék kimetszés bizonytalan: Felszines anyag A fagyasztásos metszetet nehéz értékelni Cytológia: Nagyon megbízható, de: Csak gyakorlott cyto-patológus kezében!

Pancreas carcinoma alapkérdések Alapvetően gyógyíthatatlan betegség Kezelés nélkül a túlélés 0% Cél: a túlélés növelése A tartós túlélés egyetlen esélye a sebészi eltávolítás A reszekabilitás < 20% mind a mai napig A kuratív szándékú reszekciók 70%-a onkológiailag palliativnak bizonyul.

Túlélést befolyásoló tényezők Sebésztechnikai oldalról Műtéti technika Radikalitás kiterjesztése Intézeti gyakorlat (case load >25/év) Tumor részéről Méret Pathológiai beosztás (grading, DNA status) Nyirokcsomó érintettség Stádium

Műtéti technika PPPD vs. Whipple A PPPD általánosan elfogadott módszer kivéve a ventralis felszínt elérő tumornál Onkológiai radikalitást nem veszélyezteti összehasonlító vizsgálatok alapján. Operatív és postoperatív mortalitás megegyezik Túlélés nem csökken. QOL és funkcionális eredményeben sincs különbség Leichtle SW, Kreske E. Classic Whipple versus pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy in the ACS NSQIP. J Surg Res. 2013 Jul;183(1):170-6 Diener MK, Büchler MW. Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy (pp Whipple) versus pancreaticoduodenectomy (classic Whipple) for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11;(5)

Morbiditás pancreatoduodenectomiát követően Szövődmény arány 20-60% között Pancreas sipoly 6-24% Vérzés 10-15% Hasűri tályog 5% Elhúzódó gyomor ürülés 14-30%

Pancreas-farok ellátás technikája - pancreas sipoly 142 betegnél nincs különbség PJ-PG között Yeo CJ, et al: Ann.Surg. 1995; 222:580-88 Signifikánsan kisebb fistula arány PG esetén Figueras J, Castro-Gutierrez E. Randomized clinical trial of pancreaticogastrostomy versus pancreaticojejunostomy on the rate and severity of pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy. Br J Surg. 2013 Nov;100(12):1597-605 329 beteg (p=0.002 ) Topal B, Closset J Pancreaticojejunostomy versus pancreaticogastrostomy reconstruction after pancreaticoduodenectomy for pancreatic or periampullary tumours: a multicentre randomised trial. Lancet Oncol. 2013 Jun;14(7):655-62.

Elhúzódó gyomor ürülés (DGE) Van Berge Henegouwen (J Am Coll Surg, 1997, 185:373-379) AMC Amsterdam:200 beteg Whipple vs PPPD Műtéti típus nem befolyásolja. Befolyásoló tényezők: előző műtét 47 % intraabd. szövődmény 65% folyamatos vs cyclikus enterális táplálás

Túlélést befolyásoló tényezők Intézeti gyakorlottság - case load Gouma et al, 1997 Ned Tijdschr G 141:1738 >25/év mortalitás 1,5 % < 5/év 16,8 % Sosa JA et al, 1998, Ann Surg 228:429-38 nagyszámú forgalom 1% közepes forgalom 7% alacsony forgalom 19% Br J Surg. 2014 Apr;101(5):523-9. Szoros korreláció az esetszám mortalitáskórházi költségek közt

Életkor szerepe >70 év mortalitás 0-7% fiatalabbhoz hasonló Al Sharaf K. Ihse I: Eur J Surg 1999, Tartós túlélést nem befolyásolja Geer RJ, Am.J.Surg. 199;165:68-73 5 éves túlélés 21% idős korban FongY., Ann Surg 1995;222:426-437

Tumor méret szerepe Fortner JG. (Ann. Surg. 1996, 223:147-53) 56 beteg(5.3%-halálozás 30 napon belül) regionalis pancreatectomia; átlag tumor méret 3,9 cm.(1-7); 85% microscopicus peripancreaticus lágyrész infiltratio <2,5 cm. 33% 5 éves túlélés (42% nycs positiv) >2,5 cm. 12% 5 éves túlélés >5 cm nincs 5 éves túlélés

Lymphaticus és perineuralis tumor terjedés Még a potenciálisan kurábilis esetekben is 76 %-ban nyirokcsomó érintettség észlelhető Extrapancreaticus neuralis terjedés az esetek 64-69 %-ban Nagai 1986 Ann Surg 204:65-71-(T1-T2) Nagakawa 1993 Br.J.Surg. 80:619-21(perineur) Nakao 1996 Pancreas 12:357-61-(extr perineur) Nakao 1997 Br.J.Surg. 84:1090-92-(lymph-node met in distal pancreatic tu)

Tumormentes reszekciós felszín A reszekciós szél nem szignifikáns prognosztikai faktor Butturini G. et als (Pancreatic cancer meta-analysis group Arch.Surg. 2008,143:75-83 A tumorspecifikus túlélés prognosztikai faktora az érintett nyirokcsomók száma, és azok eltávolított hányada, nem pedig a mikroszkópikusan R1 resectios felszín. John BJ, Rahman SH. Redefining the R1 resection for pancreatic ductal adenocarcinoma: tumour lymph nodal burden and lymph node ratio are the only prognostic factors associated with survival HPB (Oxford). 2013 Sep;15(9):674-80.

Lymphaticus és perineuralis tumor terjedés Általános álláspont: St IV, májmetastázis esetén reszekciót nem végzünk. De: localis reszekabilitás, solitaer metastasis esetén fiatal betegnél mérlegelendő! Howard J.M. (Arch. Surg. 1997, 132: 1044) 11 betegnél PD + metastasectomia után 5-30 hónapos (átl.11) túlélés. QOL, pain control jobb A túlélés nem jobb mint a palliation átesett csoportban Gleisner AL, Pawlik TM. Is resection of periampullary or pancreatic adenocarcinoma with synchronous hepatic metastasis justified? Cancer. 2007 Dec 1;110(11):2484-92.

Radikalitás kiterjesztése Totalis pancreatectomia Műtéti halálozás nem nőtt Túlélés nem javult A postoperatív ellátása bonyolultabb ( brittle, labilis diabetes) Regionalis pancreatectomia vascularis reszekció elfogadható halálozással reszekabilitás aránya növelhető nincs számottevő javulás a túlélésben Lymphadenectomia Az egyedüli lehetőség az R0 reszekció elérésére!

Az összehasonlíthatóság alapja: standard technika Európai standardizáló konferencia - Castelfranco (It) 1998 Május Megállapodás a pancreatoduodenectomia (Kausch-Whipple) sebészi technikájának csoportosítására az eltávolított nyirokcsomó csoportok alapján (Jp. Pancreatic Society rules) 1- Standard 2- Radikális 3- Kiterjesztett radikális

Pancreas nyirokcsomók régionális beosztása (Jp.Pancreatic Society rules) Japanese Pancreas Society. Classification of Pancreatic Carcinoma, 2nd English edn. Tokyo: Kanehara & Co., 2002. N0: - N1:13ab 17ab N2: 8ap 12abp 14pd N3:16a2b1 18jps Stage I: T1N0M0. Stage II: T2N1M0. Stage III: T3N1M0 or T2N1M0 or T2N2M0. Stage IVa: T4N0M0 or T4N1M0 or T4N2M0.

Standard pancreatoduodenectomia Cholecystectomia, d. hepaticus transsectio Pancreas transsectio a VMS vonalában, de min. 1cm-re a tumortól Duodenum transsectio a Treitz szalagnál Nycs en block 12b1,12b2,12c;13a,13b;14a,14b;17a,17b és 8a PPPD és Whipple egyenértékűnek elfogadott SMV vagy PV resectio lehetséges

Radikális pancreatoduodenectomia Standard PD + Truncus coeliacus, arteria hepatica, AMS,sceletizálása Aorta és VC elülső felszine + Gerota fascia Nycs dissectio: 8; 9; 12; 14; 16a2,16b1

Kiterjesztett radikális pancreatoduodenectomia Standard + Radikális lymphadenectomia + paraaorticus nycs dissectio a hiatustól az artéria iliaca eredéséig Nycs dissectio: 16; 3 cm.-re jobbra a duodenumtól a bal vese hilusig. A hiatustól az iliacak eredéséig teljes retroperitonealis dissectio

Dystalis (bal) reszekció Standard: splenectomia, pancreas transsectio a VMS-tól jobbra, nycs dissectio: truncus, art lienalis, léphílus, pancreas alsó széle mentén (9,10,11,18) Radikális: Standard + nycs dissectio: AHC, AMS, paraaorticus (8a, 14, 16a2, 16b1,)

Standard vs. Radikális Lorenzo Capussotti Extended Lymphadenectomy and Vein Resection for Pancreatic Head Cancer Outcomes and Implications for Therapy Arch Surg. 2003;138:1316-1322 149 pts PPPD 47, extended lymphadenectomy 38, VMS resection 22, Conclusion: extended lymphadenectomy, vein resection does not effect mortality and morbidity, but does not improve long term survival Patients requiring vein resections are less likely to receive microscopically curative resection NimuraY, Katoh H. Standard versus extended lymphadenectomy in radical pancreatoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the head of the pancreas: long-term results of a Japanese multicenter randomized controlled trial. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2012 May;19(3):230-41.

A pancreas rák sebészi kezelésének standardja Lymphadenectomia jelentősége: gyakori a nycs. metastasis és perineurális invázió localis recidiva megelőzésének lehetősége a prognózis megitéléséhez korrekt stádium meghatározás

Kemoterápia szerepe Tagadhatatlan ma már a kemoterápia hatékonysága. (gemcitabin, +5FU, +cysplatin, capecitabin) Neoadjuváns kezelés eleve inoperabilis esetekben, hatékonysága kérdéses Adjuváns kezelés radikális műtétek után is Palliatív kezelés része, hónapokkal növeli a túlélést

Endokrin tumorok

Endokrin tumorok Tünet nélküliek hormon inaktivak WHO 1-4 1 jól differenciált benignus forma 2 jól deifferenciált bizonytalan dignitás 3 jól differenciált endocrine carcinoma alacsony foku malignitással 4 rosszul differenciált endocrine carcinoma high-grade malignitással

Endokrin tumorok Hormon aktívak malignitás: Insulinoma 10% Gastrinoma 100% Glucagonoma 80% Somatostatinoma 100% VIPoma 50%

Endokrin tumorok specialis tulajdonságai Relatíve lassú növekedés Jobb prognózis Legtöbbször hormon inaktívak Inaktív tumorral érintetlen lehet a QoL még metasztázisok esetén is Kevéssé metasztatizálnak, de e képességük az adott beteg tekinteében megbecsülhetetlen. Szövettani szerkezetük az eltérő eredet ellenére hasonló Differenciáltsági fokuk idővel változik Egyéb tumorokhoz társulhatnak (MEN1,vHL)

Endokrin tumorok sebészi kezelése Enukleáció PPPD DP PPTD Segmentrezekció Pancreatectomia

Ritka pancreas tumorok

Ritka tumorok Pancreastumorok kevesebb, mint 15%-a Nincs specifikus tünet, nehéz a differenciáldiagnosztika Jobb a resecabilitási és a túlélési arány Benignus tumorok esetén, localisatiotól függően minimál invazív műtéti megoldás választható

Ritka pancreas tumorok Acinus sejtes carcinoma 03-1% Túlélés: 19-36 hónap Férfi dominancia 50év felett Paraneoplasia: bőrnekrózis

Ritka tumorok Pancreatoblastoma 1% Túlélés: 50-65% Nemek közt megoszlik Gyermekkorban

Ritka tumorok Papillaris és solid epithelialis neoplasma (PSEN) 3% Túlélés: 90% felett Női dominancia 45 év alatt

Ritka tumorok Mucinosus cysticus tumor 10-15% Túlélés: 20% alatt, de 70% benignus Női dominancia 55 év alatt

Ritka tumorok Serosus cysticus tumor 6-8% 95% benignus serosus microcystás cystadenoma (SMA) leggyakoribb serosus cystadenoma serosus oligocystás cystadenoma (SOA) solid serosus adenoma (SSA) Női dominancia 60 év felett

Cisztás elváltozások Valódi ciszta 2% Kongenitalis ciszta egy vagy többszörös Cisztikus fibrosis Parazitás 1% Retenciós ciszták 5% Gyulladásos pszeudociszták 75-80% Cisztás tumorok 8-15%

Intraductalis papillaris mucinosus tumor Első leírása egy magyar pathológus, dr. Habán György érdeme, aki 1936-ban írt publikációjában ductalis papillomatosus carcinomaként említi. Haban G. Papillomatosis and carcinoma of the ductal system of the pancreas. Wirchows Arch A Pathol Anat 1936; 297: 207-20 (in German)

Intraductalis papillaris mucinosus tumor IPMT a Wirsung-veztékből, vagy a collaterais vezetékekből kiinduló mucin termelő hasnyálmirigydaganat. A mucinózus cystikus elváltozások 20-30 % -a, a pancreas cystáknak 10-13 % -a és az összes exocrin hasnyálmirigy daganatoknak mindössze 1-4%-a.

Intraductalis papillaris mucinosus tumor CLDN-2 CLDN-1, -4 * invazív IPMT ** szinkron tumor, nyirokcsomó, vagy távoli áttét meglétekor

Pancreasba adott metastasisok Kevesebb mint 2% -a a pancreas malignomáknak Legnagyobb arányban a vesesejtes carcinoma áttéte fordul elő A túlélési eredmények az alapbetegség progressiojától függenek Korai diagnózis, radikális műtét javíthatja a túlélés esélyeit

Pancreasba adott metastasisok (saját anyag) 54 beteg Vese cc. 30.6% Tüdő cc. 14.4% Colorectal cc. 8.2% Melanoma 6.1% Nyelőcső cc.4.1% Gyomor cc. 4.1% Lymphoma 4.1% Vékonybél 4.1% Emlő, ovárium, epehólyag, malignus paraganglioma

Minimál invazív pancreas sebészet

Diagnosztikus laparoscopia Palliatív beavatkozások Whipple Disztális rezekció Enukleáció