Vény nélkül beszerezhető fájdalomcsillapítók farmakológiai értékelése Veszélyek és kockázatok Dr. Pethő Gábor Pécsi Tudományegyetem, ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet 2017. február 25. A ciklooxigenáz (COX) izoenzimek gátlásának következményei COX-1 gátlása gyomorkárosító hatás veseproblémák vérlemezke-aggregáció gátlása COX-2 gátlása gyulladásgátló hatás lázcsillapító hatás analgetikus hatás veseproblémák artériás trombózisrizikó növekedése
Az NSAID-ok csoportosítása klinikai COX-szelektivitásuk alapján I. Nem-szelektív gátlók: újabban besorolható szer a metamizol terápiás adagban mindkét enzimet jelentősen gátolják, de szerenként eltérések vannak a relatív affinitásban < COX-1 > ketorolac > flurbiprofen > indometacin > aszpirin > naproxen > ibuprofen > piroxicam > diclofenac < COX-2 > II. COX-2-preferenciális gátlók: újabban besorolható a paracetamol a COX-2 gátlása mellett kisebb adagban kevéssé gátolják a COX-1-et, magasabb terápiás adagban már jobban celecoxib < nabumeton < nimesulid < meloxicam < etodolac III. COX-2-specifikus gátlók a teljes terápiás dózistartományban csak a COX-2-t gátolják valdecoxib < etoricoxib < rofecoxib < lumiracoxib (a celecoxib in vitro szelektivitása alapján inkább COX-2-preferenciális) Az NSAID-ok gasztrointesztinális mellékhatásai Hasi fájdalom, anorexia, hányinger, fekélyképződés vérzéssel, perforációval, intesztinális léziók a PGE 2, PGI 2 gasztroprotektív hatásainak (savszekréció gátlása, nyák- és bikarbonát-szekréció fokozása, vazodilatáció) kikapcsolása a COX-1 gátlása miatt: misoprostol (PGE 1 -analóg) vagy protonpumpa-gátló adása segíthet direkt nyálkahártya-károsítás (enteroszolvens, lassított hatóanyag-kibocsátású, ill. pezsgőtablettákkal ez csökkenthető) nem, illetve kevésbé károsít: paracetamol, metamizol, COX-2-specifikus szerek a nem-szelektív COX-gátlók gasztrointesztinális toxicitása 10 év vizsgálatainak meta-analízise alapján ibuprofen < diclofenac < diflunisal < fenoprofen < aszpirin < sulindac naproxen < indometacin < piroxicam < ketoprofen < tolmetin
Az NSAID-ok renális mellékhatásai I. Csökkent vesefunkció, akut veseelégtelenség (COX-1 és COX-2 gátlása) a renális perfúzió csökkenése miatt hipovolémia, szívelégtelenség, májcirrhosis esetén (a fokozott noradrenalin- és AT-IIfelszabadulás okozta renális érszűkület kompenzálásához a vesében termelődő PGE 2, PGI 2 afferens arteriolát tágító hatása szükséges); a krónikus vesekárosodás hajlamosító tényező akut (allergiás) interstitialis nephritis indukciója miatt Na + -, K + -, vízretenció (COX-2 és COX-1 gátlása) ödéma, vérnyomás-emelkedés, pangásos szívelégtelenség --------------------------------------------------------------------------------------------- Egy meta-analízis szerint a fenti két mellékhatás minimális a meloxicam és az ibuprofen esetében (a paracetamol kérdéses) Az NSAID-ok renális mellékhatásai II. a meta-analízis szerinti sorrend: (meloxicam = ibuprofen ) < etodolac < naproxen < celecoxib < diclofenac < rofecoxib < indometacin Analgetikum-nephropathia krónikus veseelégtelenséggel tartós és nagy dózisú NSAID-szedés után krónikus interstitialis nephritis, papilla-nekrózis talaján alakulhat ki
Az NSAID-ok egyéb mellékhatásai Vérzési idő megnyúlása (COX-1 gátlása): nem csak az aszpirinnél, kisebb-nagyobb mértékben a legtöbb szernél (kivéve paracetamol és a COX-2-specifikus szerek) Terhesség, szülés megnyújtása, szülés utáni atóniás vérzés Ductus arteriosus (Botallo-vezeték) in utero záródása Túlérzékenységi reakció ( aszpirin- ill. analgetikum-asztma ): urticaria, orrdugulás, gégeödéma, bronchospazmus, hipotenzió, (többnyire a COX-1 gátlása révén nem allergiás mechanizmussal, leukotrién-túlsúly következtében) Szívinfarktus és stroke rizikójának fokozódása (COX-2 gátlása): először a COX-2-specifikus szereknél írták le, de a nem-szelektív COX-gátlóknál hasonló mértékű kockázatfokozódással kell számolni, mint a coxiboknál A COX-gátlók és a kardiovaszkuláris kockázat a kockázatfokozódás heteken belül, akár egészséges egyénben is kialakulhat; mértéke függ a dózistól, a szedés időtartamától és az egyéb rizikófaktoroktól a naproxen kockázatfokozó hatása egyértelműen kisebb, mint bármely más NSAID-é (kivéve aszpirin ) egyes források szerint a celecoxib kockázatfokozó hatása is kisebb, mint általában az NSAID-oké (kivéve aszpirin, naproxen ), illetve a meloxicam és az ibuprofen nem növeli az AMI rizikóját, szemben a stroke-éval a paracetamol tartós használata (1 g/nap) is növeli a kardiovaszkuláris rizikót (a metamizolról nincs adat)
Hogyan viszonyuljunk a COX-gátlók kardiovaszkuláris rizikót fokozó hatásához? az NSAID-ok alkalmazásakor törekedni kell arra, hogy a szert a legalacsonyabb hatékony dózisban, a minimálisan szükséges ideig alkalmazza a beteg szívbeteg vagy rizikófaktorral bíró egyén kezelésekor célszerű a naproxent vagy aszpirint választani, amennyiben a szer gasztrointesztinálisan tolerálható NSAID szedésekor fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy szívpanaszok esetén azonnal hagyja abba a szer szedését, és forduljon orvoshoz COX-gátló néhány napos szedése, alacsonyabb dózisban továbbra is alapvetően biztonságosnak tekinthető (ne essünk át a ló túlsó oldalára!) Acetilszalicilsav (aszpirin) I. irreverzibilisen gátolja (acetiláció révén) mindkét COX-izoformát analgetikus és lázcsillapító dózisa: 0,5 1 g/dosi, 4 6 x adható (max. 3 g/nap); gyulladásgátló dózisa: 3 8 g/nap (e célra a rossz tolerálhatósága miatt alig használják) alacsony dózisban (80 320 mg/nap) tartósan csökkenti a vérlemezkék TXA 2 -termelését, de csak kevéssé az endothelialis PGI 2 -szintézist szívinfarktus, stroke prevenciója/kezelése a vérlemezke-aggregáció gátlásával renális hatásai révén analgetikus adagban húgysavretenciót okoz, gyulladásgátló dózisban fokozza a húgysavürítést (uricosuriás hatású)
Acetilszalicilsav (aszpirin) II. per os adva jól felszívódik már a gyomorból is, i.v. is adható, jelentős arányban kötődik plazmafehérjékhez gyulladásgátló dózisban leszorító ágensként interakcióba léphet más szerekkel gyorsan metabolizálódik (T 1/2 : < 30 perc), már a plazmában ill. a májban (first-pass effektus) a reverzibilis COX-gátló szalicilsavvá alakul, amelynek metabolizmusa telíthető a típusos NSAID-mellékhatásokon kívüli speciális mellékhatások ritkán dózisfüggő májkárosodás Reye-szindróma: gyermekben vírusinfekció kapcsán májelégtelenség és enkefalopátia 12 éves korig kontraindikált! húgysavretenció köszvény súlyosbodása légzőközpont serkentése kompenzált respiratorikus alkalózis A nem-savas karakterű lázcsillapító analgetikumok a paracetamol és a metamizol kakukktojás szerek az NSAID-ok között, mert a legtöbb NSAID-dal szemben nem savas karakterűek nincs klinikailag releváns, kiaknázott gyulladásgátló hatásuk, ill. a hagyományos nézet szerint nem gátolják a COX-enzimeket a perifériás szövetekben, AZONBAN újabb adatok szerint a paracetamol 4-szeres COX-2-szelektivitású, a metamizol nemszelektív COX-gátló a vérben a gyulladásos szövetekbe rosszul penetrálnak kevésbé kötődnek a plazmafehérjékhez nincsenek leszorításos gyógyszeres interakcióik nincs számottevő gyomorkárosító hatásuk
Paracetamol (= acetaminophen) az aszpirinnel egyenértékű láz- és fájdalomcsillapító nincs gyomorkárosító, vérzési időt megnyújtó, akut vesefunkciókárosító hatása adható lázas gyermeknek (nem okoz Reye-szindrómát), nem okoz tüneteket analgetikum-asztmás betegben (< 1 g dózisban) nem okoz húgysavretenciót, nincsenek leszorításos interakciói kicsi a terápiás szélessége, életveszélyes mérgezést okozhat, vény nélkül kapható sokféle név alatt (intoxikáció veszélye nagy) tartós használata (1 g/nap) megnöveli a kardiovaszkuláris rizikót, hasonló mértékben, mint a hagyományos NSAID-ok; ebben szerepet játszhat vérnyomásemelő hatása Diclofenac Ecetsavszármazékok nem-szelektív COX-gátló, amelyet széles körben használnak gyulladás-, fájdalom- és lázcsillapítóként felhalmozódik a szinoviális folyadékban tartós helyi hatás a nem-szelektív COX-gátlók között relatíve kisebb mértékű gyomorkárosító hatás hepatotoxicitás előfordulhat a legtöbb NSAID-hoz képest jobban növeli a kardiovaszkuláris rizikót (magas dózisban!) adható i.m., i.v. injekcióban, szemcseppben és kenőcsben is
Propionsavszármazékok naproxen, ibuprofen, dexibuprofen, dexketoprofen, flurbiprofen nem-szelektív COX-gátlók 3 alapvető hatással egyes szereknél enyhébb gasztrointesztinális mellékhatások, mint a legtöbb nem-szelektív COX-gátlónál: ibuprofen (de pl. a ketoprofen veszélyesebb) a naproxen kevésbé fokozza a kardiovaszkuláris rizikót (a többi NSAID-hoz képest) ibuprofen : egy meta-analízis szerint 90 napnál hosszabb használata nem fokozza a szívinfarktus rizikóját (de a stroke-ét igen)