KRÓNIKUS GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉGEK (IBD)

GYERMEKGYÓGYÁSZAT KRÓNIKUS GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉGEK (IBD) Csecsemõ- és Gyermekgyógyászati Szakmai Kollégium Szerzõ: dr. Arató András Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja EüM I. Alapvetõ megfontolások 1. A PROTOKOLL ALKALMAZÁSI / ÉRVÉNYESSÉGI TERÜLETE Csecsemõ- és gyermekgyógyászat, 0 18 éves kor között. 2. A PROTOKOLL BEVEZETÉSÉNEK ALAPFELTÉTELE Az ebbe a betegségcsoportba tartozó két leggyakoribb kórkép, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa az utóbbi évtizedekben egyre gyakrabban lép fel már gyermekkorban is. Mindkét betegség igen változatos tünetekkel jelentkezhet, számtalan szövõdmény kísérheti azokat. Ezek a korábban reménytelennek tûnõ betegségek az utóbbi évtizedekben az újabb és korszerûbb gyógyszerek elterjedésével és a modern sebészi eljárások alkalmazásával egyre jobban kezelhetõvé váltak. Jelen protokoll bevezetésének alapfeltétele, hogy az abban tárgyalt diagnosztikus és terápiás lehetõségek rendelkezésre álljanak és az adott intézmény rendelkezzen képzett gyermekgasztroenterológus szakorvosokkal. 3. DEFINÍCIÓ A colitis ulcerosa a vastagbél és a rectum hyperaemiával, ulcerációval és oedemával járó krónikus gyulladása, ami csak a mucosára és a submucosára terjed, és a beteg bél folyamatos gyulladást mutat. Ritka esetben érintett lehet a terminális ileum is, de további bélszakaszokat a betegség nem involvál. A Crohn-betegség a gastrointestinalis traktus krónikus, ismeretlen eredetû gyulladásos megbetegedése, ami, szemben a colitis ulcerosával, a gyomor-bél rendszer bármelyik szakaszán felléphet. Megjelenése általában szegmentális és a bélfal minden rétegére kiterjedhet (transmuralis). Leggyakoribb lokalizációja az alsó vékonybélszakasz és/vagy a vastagbél. 3.1. Kiváltó tényezõk 3.2. Kockázati tényezõk A kockázatot befolyásoló fõbb környezeti tényezõk Crohn-betegségben a kockázatot emeli a dohányzás és a fogamzásgátlók rendszeres szedése, míg a rendszeres fizikai aktivitás csökkenti a kockázatot. A dohányzás nemcsak a Crohn-betegség kialakulásának a kockázatát fokozza, hanem súlyosbítja a betegség lefolyását és a rontja a kezelés esélyeit. A colitis ulcerosa kockázatát a rendszeres fizikai aktivitás csökkenti. Mindkét betegségben a kockázat magasabb a jobb szociális helyzetû családokban. Érdekes az a megfigyelés, hogy az appendectomia, különösen 20 éves kor elõtt, csökkenti a colitis ulcerosa és fokozza a Crohnbetegség kockázatát. Semmilyen mikroorganizmus vagy étrendi tényezõ kóroki szerepét sem sikerült igazolni a két betegség kialakulásában. 101 2006. OKTÓBER GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ

IBD 4. PANASZOK / TÜNETEK / ÁLTALÁNOS JELLEMZÕK A Crohn-betegség tünetei közé legtöbbször az alábbiak tartoznak: hasi fájdalom, gyakran evést követõen; növekedésbeli elmaradás; pubertás késése; véres széklet; hasmenés; fissurák, fistulák, perianalis fekélyek; bõrfüggelék az anus körül; étvágytalanság; rossz közérzet, fogyás, láz; uveitis anterior; erythema nodosum. Típusos Crohn-betegségre a legjellemzõbb a hasi fájdalom és a fogyás, amit rossz közérzet kísér, gyakori a láz. Elõfordulhat, a legtöbbször az ileocoecalis régiónak megfelelõen tapintható hasi terime is, amit bélkonglomerátumok okoznak. Ilyen tünetegyüttes esetén többnyire a vékonybél, elsõsorban a terminális ileum érintett. Gyermekkorban gyakrabban fordul elõ, hogy a tünetek elõterében kizárólag a malnutritio áll, amit az étvágytalanság és a rossz felszívódás okoz. Kiemelést érdemel, hogy sokszor csupán a növekedésbeli elmaradás és/vagy a pubertás tarda lehet a Crohnbetegség elsõ manifesztációja, így ilyenkor erre a kórképre mindenképpen gondolni kell. A colitis ulcerosa jellemzõ tünetei az alábbiak: hasmenés, gennyes, véres székletek; tenesmus; láz; hasi fájdalom (gyakran székelés elõtt); növekedési elmaradás (ritkább, mint Crohn-betegségben). A legjellemzõbb tünetek a véres, nyákos székletek és a tenesmus, amelyek a colon gyulladását jelzik, de önmagukban természetesen nem bizonyítják a colitis ulcerosa fennállását. Hangsúlyozandó, hogy a Crohn-betegség is jelentkezhet colitis ulcerosára jellemzõ tünetekkel, abban az esetben, ha elsõsorban a colont érinti a gyulladás. A colitises tünetegyüttes esetén a hasi fájdalom gyakran lehet diffúz, égõ jellegû, és jellemzõen a székletürítéshez társul. Bármilyen eredetû colitis súlyos szövõdménye a toxicus megacolon, amire az alábbi tünetek a jellemzõek: haspuffadás; a bélhangok nem hallhatók; elektrolit eltérések mutathatók ki; Gram-negatív sepsis és masszív vérzés is felléphet; könnyen vezet colon perforációhoz. A 1. táblázat segít a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa elkülönítésében az intestinalis tünetek alapján GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 102 2006. OKTÓBER

GYERMEKGYÓGYÁSZAT 1. TÁBLÁZAT A CROHN-BETEGSÉG ÉS A COLITIS ULCEROSA INTESTINALIS MANIFESZTÁCIÓINAK ÖSSZEHASONLÍTÁSA Intestinalis tünetek CD UC Haematochesia + +++ Diarrhoea + +++ Hasi fájdalom +++ + Anorexia +++ + Hányás ++ + 5. A BETEGSÉG LEÍRÁSA 5.1. Érintett szervrendszer(ek) Az 2. táblázatban egymással összehasonlítva látható, hogy a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa a gyomor-bél traktus mely részein fordul elõ leginkább. 2. TÁBLÁZAT A GASTROINTESTINALIS TRAKTUS ÉRINTETTSÉGE CROHN-BETEGSÉGBEN ÉS COLITIS ULCEROSÁBAN Lokalizáció Crohn-betegség Colitis ulcerosa Nyelõcsõ, gyomor + Vékonybél proximalis és középsõ része + Distalis ileum ++ + Colon ++ +++ Rectum ++ +++ Anus ++ +++ igen gyakori, ++ gyakori, + ritka, nem fordul elõ Vastagbél lokalizáció esetén a két betegség az esetek kb. 10 százalékában nem különíthetõ el egymástól, ilyenkor ún. indeterminált colitisrõl beszélünk. Extraintestinalis tünetek A gyulladásos bélbetegségnek sokszor vannak extraintestinalis manifesztációi is, amelyek közül egyesek inkább colitis ulcerosa esetén, mások inkább Crohn-betegség esetén gyakoribbak (3. táblázat). Fontos tudni, hogy sokszor az extraintestinalis manifesztációk megelõzhetik az intestinalis tünetek fellépését. 103 2006. OKTÓBER GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ

IBD 3. TÁBLÁZAT A CROHN-BETEGSÉG ÉS A COLITIS ULCEROSA EXTRAINTESTINALIS MANIFESZTÁCIÓI Extraintestinalis megjelenés Crohn-betegség Colitis ulcerosa Episcleritis, uveitis anterior + + Aphthák +++ + Erythema nodosum + + Pyoderma gangrenosum + + Dobverõujj ++ + Arthritis ++ ++ Spondylitis ankylopoetica + + Primer szklerotizáló cholangitis + ++ NASH (nem alkoholos steatosis hepatis + + Perianalis lézió +++ Növekedési elmaradás +++ + Pancreatitis + + Pericarditis + Anaemia +++ +++ +++ igen gyakori, ++ gyakori, + ritka, nem fordul elõ 5.2. Genetikai háttér A Crohn-betegek egyharmadában a 16-os kromoszómán elhelyezkedõ CARD15 gén mutációja mutatható ki. Amennyiben mindkét allélen ezen gén mutációja észlelhetõ, akkor a Crohn-betegség kialakulásának a relatív kockázata: 30-40% körül van. A genetikai meghatározottságra utal az is, hogy egypetéjû ikerpárokban a Crohn-betegség konkordanciája 36%, kétpetéjûekben pedig csupán 4%. Colitis ulcerosában a genetikai hajlam kevésbé kifejezett, és még nem teljesen feltárt. Egypetéjû ikerpárokban a betegség konkordanciája 16%, kétpetéjûekben pedig 4% colitis ulcerosa esetén. Elsõfokú beteg hozzátartozó esetén 10 20-szoros az IBD kialakulásának az esélye. Összességében Crohn-betegségben erõsebb a genetikai meghatározottság, mint colitis ulcerosában. 5.3. Incidencia / Prevalencia Az utóbbi évtizedekben a gyulladásos bélbetegségek gyakorisága jelentõs mértékben növekedett gyermekkorban is. A 10 19 éves korcsoportban a colitis ulcerosa korspecifikus incidenciája 2 3/100 000, míg a Crohn-betegségé 3 4/100 000 között mozog. A betegség gyakoribb a fejlett európai országokban és Észak-Amerikában. Ázsiai és afrikai populációban ritka, de érdekes módon közöttük is gyakoribb, amennyiben a magasan civilizált országokba vándorolnak, ami a környezeti tényezõk szerepére utal. Igen gyakran fordul elõ gyulladásos bélbetegség askenázi zsidóknál. 5.4. Jellemzõ életkor Hangsúlyozandó, hogy a Crohn-betegségben szenvedõk 25 30%-ában, a colitis ulcerosásoknak pedig a 20%-ában kezdõdik a betegség 20 éves kor alatt, vagyis mindkét kórképnek nagy a gyermekgyógyászati jelentõsége. 5.5. Jellemzõ nem GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 104 2006. OKTÓBER

GYERMEKGYÓGYÁSZAT II. Diagnózis 1. DIAGNOSZTIKAI ALGORITMUSOK Intestinalis tünetek Haematochesia, diarrhoea, hányás, anorexia, hasi fájdalom Extraintestinalis tünetek Láz, perianalis léziók, növekedésbeli elmaradás, aphtha, erythema nodosum stb. Differenciáldiagnózis Gastroenteritis, appendicitis, IBD, antibiotikum okozta colitis stb. Laboratóriumi eltérések Anaemia, leukocytosis, thrombocytosis, emelkedett CRP, hypalbuminaemia, alacsony vitaminszintek, p-anca, ASCA Képalkotó vizsgálatok Natív has, gyomor-bél passzázs, hasi ultrahang, CT, MR Endoszkópia és biopszia Crohn-betegség Colitis ulcerosa 2. ANAMNÉZIS 3. FIZIKÁLIS VIZSGÁLATOK Igen fontos az anamnézis pontos felvétele, gyulladásos bélbetegség gyanúja esetén elsõsorban azokra a jelekre kell figyelni, illetve rákérdezni, amelyeket a Panaszok, tünetek, általános jellemzõk fejezetben tárgyaltunk. Fontos kitérni az esetleges extraintestinalis érintettségre utaló panaszokra is. Mindez vonatkozik a fizikális vizsgálatra is. 4. KÖTELEZÕ (MINIMÁLISAN ELVÉGZENDÕ) DIAGNOSZTIKAI VIZSGÁLATOK (FELHASZNÁLT BIZONYÍTÉKOK, AZOK SZINTJEI) 4.1. Laboratóriumi vizsgálatok A jó anamnézis és fizikális vizsgálat természetesen már legtöbbször felveti a gyulladásos bélbetegség gyanúját, de annak bizonyításához laboratóriumi, endoszkópos és hisztológiai és képalkotó vizsgálatok elvégzésére van szükség. Egyetlen olyan eltérés sincs azonban, aminek alapján a Crohn-betegséget, vagy a colitis ulcerosát önmagában kórismézni lehetne. A diagnózis mindig a különbözõ vizsgálatok során nyert jellemzõ eltérések alapján, mozaikszerûen áll össze. 105 2006. OKTÓBER GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ

IBD Természetesen típusosnak tekinthetõ esetekben könnyû eljutni a diagnózishoz, de elõfordul, hogy azt csak igen nehezen tudjuk felállítani. A diagnosztikus módszereket foglalja össze a 4. táblázat. 4. TÁBLÁZAT A GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉGEK KÓRISMÉZÉSÉBEN ALKALMAZOTT MÓDSZEREK Vastag betûvel jelölve a kötelezõen elvégzendõ vizsgálatok. Laboratóriumi vizsgálatok Képalkotó vizsgálatok Endoszkópia Hisztológiai vizsgálat Haemoglobin, haematokrit, vvt. indexek, leukocyta, thrombocytaszám Gyulladásos márkerek: CRP, süllyedés, fibrinogén Se. vas, TVK, ferritin Se. összfehérje, albumin, elfo, immunelfo panca, ASCA Natív has Ultrahang Felsõ passzázs vizsgálat Irrigoszkópia (ritkán) Szelektív enterográfia. Izotóp vizsgálatok CT MR Colonoscopia Felsõ endoszkópia Capsula endoszkópia Bélnyálkahártya Alapvetõen fontos a teljes vérkép és a süllyedés vizsgálat elvégzése. Bár az IBD-re nem tekinthetõ specifikusnak, mégis általában kimutatható a legtöbbször microcyter, hypochrom anaemia. Az anaemia leggyakrabban felszívódási zavar vagy okkult vérzés miatti vashiány következtében jön létre, de kiválthatja folsav és/vagy B 12 -vitamin-hiány, vagy egyéb malnutritiós ok is. A kialakuló anaemia másik patogenetikus oka lehet az IBD-ben felszabaduló gyulladásos cytokinek, így elsõsorban az IL-1, a TNF-α és az interferon-γ, melyek az erythropoetin gátlása révén csökkentheti az erythropoesist. Igen gyakori az emelkedett thrombocytaszám és a magas süllyedés. Jellemzõ az alacsony szérum albumin szint, ami a kórkép okozta enteralis fehérjevesztés következménye. A szérum kálium szint a profúz hasmenéssel járó formákban lehet alacsony. Dehidráció esetén a karbamid nitrogén szint egyes esetekben emelkedett lehet, általában azonban inkább alacsony a fokozott katabolizmushoz képest csökkent protein felvétel miatt. A thrombocytosis, a hypalbuminaemia és az akut fázis proteinek szintjének az emelkedése korrelációt mutat a szövettanilag látható gyulladásos jelek mértékével. A colitis ulcerosa és a Crohn-betegség egymástól történõ differenciálásában segítséget jelenthet a perinukleáris antineutrophil cytoplasmaticus antitest (panca) és a Saccharomyces cerevesiae (pékélesztõ) elleni antitest titerek arányának meghatározása. Elõbbinek a titere colitis ulcerosában, az utóbbié pedig inkább Crohn-betegségben emelkedik. Fontos azonban megemlíteni, hogy az ASCA többnyire az ilealis Crohn-betegségben pozitív, a colon lokalizáció esetén kevésbé, ami korlátozza differenciáldiagnosztikai szerepét. Ezeknek a teszteknek a pozitivitása segít elkülöníteni az IBD-ben szenvedõ betegeket a nem-gyulladásos bélbetegségben szenvedõktõl. GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 106 2006. OKTÓBER

GYERMEKGYÓGYÁSZAT 4.2. Képalkotó vizsgálatok Crohn-betegség esetén a felsõ passzázs vizsgálatnak még ma is van létjogosultsága a vékonybél eltérések megítélésére. A röntgenjelek közül a korai elváltozást jelzik az ulcusok és a mucosa nodularis elváltozásai. Késõbb már megfigyelhetõek lehetnek a jellemzõ utcakõ rajzolat és a bélszûkület következtében kialakuló zsinór tünet. Fontos hangsúlyozni, hogy a felsõ passzázs vizsgálat kevésbé invasiv, jobban tolerálható, kisebb sugárterheléssel jár, de kevésbé specifikus, mint a szelektív enterográfia. Az utóbbi alkalmazása csak ritkán javasolt gyermekkorban. A vastagbél vizsgálatában a colonoscopia jelentõs mértékben csökkentette az irrigoszkópia indikációját. A kettõs kontrasztos irrigoszkópia csak akkor jön szóba, ha a colonoscopia elvégzése nem volt lehetséges technikai okokból a colon egész területén. Colitis esetén megfigyelhetõ a haustratio eltûnése, és jellemzõ a fekélyképzõdés. Az irrigoszkópia elvégzése abszolút kontraindikált toxicus megacolonra utaló tünetek fennállása esetén, ilyenkor natív hasi röntgen elvégzése indokolt, s azon jellemzõ a colon dilatációja, átmérõje nagyobb mint 8 cm. A hasi ultrahang vizsgálatnak elsõsorban Crohn-betegségben van jelentõsége, jellemzõen kimutatható ilyenkor az érintett bélfal megvastagodása és nyomon követhetõ annak változása a kezelés hatására. Az 5 mm-nél vastagabb bélfal kórosnak tekinthetõ. Ugyancsak kimutatható az ultrahang vizsgálattal a betegség következtében kialakult ileus, tályog, valamint a parenchymás szervek elváltozása és a retroperitoneum gyulladásos érintettsége. Szcintigráfiás vizsgálat során a beteg jelzett anyagot, ami a gyulladásos területen szelektíven dúsul. Alkalmazhatóak a beteg saját vérébõl in vitro 99-Technéciummal jelölt fehérvérsejtek, vagy in vivo jelölt granulocyta antitestek. Ennek a módszernek elsõsorban a betegség aktivitásának nyomon követésében van jelentõsége. Ez az eljárás segíthet a részleges bél obstructio okának a tisztázásában. Izotóphalmozódás jelenléte arra utal, hogy a szûkület aktív gyulladás következménye, vagyis eredményt várhatunk a gyógyszeres kezeléstõl, míg annak hiánya azt jelzi, hogy a strictura irreversibilis fibrosis következménye, tehát sebészi megoldás (resectio, vagy szerencsés esetben strictura plasztika) elvégzése indokolt. A CT és MR vizsgálat jól alkalmazható a Crohn-betegség következtében kialakuló tályogok és fistulák kimutatására. 4.3. Egyéb vizsgálatok Endoszkópos vizsgálat A gyulladásos bélbetegségek diagnosztikájában a legfontosabb eljárás. Elsõsorban a colonoscopia informatív, de Crohn-betegség esetén felsõ endoszkópiára is szükség lehet, ha a tünetek a nyelõcsõ és a gyomor érintettségére is utalnak. A colonoscopiát gyermekkorban altatásban végezzük, a vizsgálat megfelelõ elõkészítést igényel. A vizsgálat elõtti két napon a gyermek már csak folyékony, pépes ételt fogyaszt és a vizsgálat elõtti napon X-Prep egyszeri adásával (1 ml/kg) érjük el a vastagbél kiürülését. A colonoscopia elõnye, hogy a vizsgálat során a nyálkahártya közvetlenül megtekinthetõ, és biopsziás minták is vehetõk. Legtöbbször az endoszkópos kép alapján nagy valószínûséggel elkülöníthetõ egymástól a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség (5. táblázat). 107 2006. OKTÓBER GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ

IBD 5. TÁBLÁZAT A COLITIS ULCEROSÁRA ÉS A CROHN-BETEGSÉGRE JELLEMZÕ ENDOSZKÓPIÁS LELET Vizsgált eltérés Colitis ulcerosa Crohn-betegség Konfluáló gyulladás Gyakorlatilag mindig Ritkán, jellemzõ az ún. skip lézió, ép részek a gyulladt területek között Törékeny, sérülékeny mucosa Mindig Ritkán Granulált mucosa Mindig Ritkán Fekélyek Egymással konfluáló, felszínesesek Éles szélû, mély, diszkrét, fissuraszerû Longitudinalis fekélyek Soha nem látható Jellemzõ Aphtoid elváltozások Ritkán Gyakori Rectum érintettsége Gyakorlatilag mindig, Nem jellemzõ s kifejezettebb elváltozások, mint a colon többi részén 5. KIEGÉSZÍTÕ DIAGNOSZTIKAI VIZSGÁLATOK (FELHASZNÁLT BIZONYÍTÉKOK, AZOK SZINTJEI) Szövettani vizsgálat Colitis ulcerosára jellemzõ az akut és a krónikus gyulladásos sejtinfiltratum a vastagbél és rectumnyálkahártya lamina propriájában. Az elõbbit a neutrophil és eosinophil sejtek alkotják, míg az utóbbiakat a lymphocyták, plasmasejtek, monocyták és macrophágok képezik. Ezenkívül típusos esetben a cryptákban abscessusok láthatók, és a kehelysejtek száma csökkent. A gyulladás, a toxicus megacolon ritka eseteitõl eltekintve, gyakorlatilag soha nem terjed a submucosara, a muscularis rétegre vagy a serosára. Ezzel szemben Crohn-betegségben inkább krónikus gyulladásos sejtinfiltrátum figyelhetõ meg, ami a mucosán túlterjed és transmuralis jellegû. A betegségre jellemzõ lehet a granulomaképzõdés, de ez nem mindig látható, tehát hiánya nem zárja ki a Crohn-betegség diagnózisát. Az eseteknek nagyjából 10%-ában a szövettani kép alapján nem lehetséges a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség közötti elkülönítés (indeterminált colitis). Az IBD súlyosságának a megítélése A 6. táblázat összefoglalja azokat a tüneti és laboratóriumi paramétereket, amelyek alapján a kórkép klinikailag könnyen besorolható enyhe, középsúlyos és súlyos formákba. A besorolásnak nagy jelentõsége van a megfelelõ terápia beállításában, és annak hatékonyságának objektív megítélésében. 6. TÁBLÁZAT AZ IBD KÜLÖNBÖZÕ SÚLYOSSÁGI FORMÁI Tünet, vagy Enyhe Középsúlyos Súlyos laboratóriumi eltérés Hasmenés 0 6/nap 6 10/nap 10/napnál több Véres széklet Ritkán Rendszeresen Minden széklet Hasi fájdalom Enyhe Középsúlyos Súlyos Súlyesés Nincs 1 kg-nál kisebb 1 kg-nál több Láz Nincs Nincs >37,5 o C Laboratóriumi leletek Süllyedés Normális <30 mm/óra >30 mm/óra Haemoglobin Normális >100 g/l <100 g/l Albumin Normális >30 g/l <30 g/l GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 108 2006. OKTÓBER

GYERMEKGYÓGYÁSZAT 6. DIFFERENCIÁLDIAGNOSZTIKA (FELHASZNÁLT BIZONYÍTÉKOK, AZOK SZINTJEI) A gyulladásos bélbetegség elkülönítõ kórismézésében elsõsorban az enteralis infekciókat fontos elkülöníteni, amiben a széklet bakteriológiai és parazitológiai vizsgálatok nyújtanak fontos segítséget. A szóba jövõ kórokozók közül a legfontosabbak: E. Coli, Campylobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Mycobacterium tuberculosis, és különösen antibiotikummal elõkezelt betegekben, Clostridium difficile. Az akut hasi fájdalmakkal járó kórképek közül leggyakrabban az appendicitis, az adnexitis, az invaginatio és a lymphadenitis mesenteralis lehetõségére kell gondolni, elsõsorban a Crohnbetegség diagnózisakor. A krónikus hasi fájdalommal járó betegségek közül differenciáldiagnosztikai szempontból az irritabilis bél szindróma, az ételallergia, a coeliakia, a húgyúti fertõzések és a visszatérõ hasi fájdalom elkülönítése fontos. A táblázat betegségcsoportok szerint részletezi, hogy a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa differenciáldiagnosztikája során mely kórképek jönnek inkább szóba (7. táblázat). 7. TÁBLÁZAT A CROHN-BETEGSÉG ÉS A COLITIS ULCEROSA DIFFERENCIÁLDIAGNOSZTIKÁJA Elkülönítendõ kórkép Crohn-betegség Colitis ulcerosa Infekciós kórképek Appendicitis ++ + Lymphadenitis mesenterialis ++ - Enteritis ++ +++ Vascularis kórképek + +++ HUS, Henoch-Schönlein-purpura, Behcet-betegség, polyarteritis nodosa, SLE, dermatomyositis Immunhiányos állapotok + + Iatrogén (irradiáció, kemoterápia, + + graft versus host betegség) Nõgyógyászati kórképek + + (extrauterin graviditas, ovárium cysta, daganatok, endometriosis) Allergia (eosinophil gastroenteritis) + + Neuromuscularis kórképek + ++ (Hirschsprung-betegség, pseudo-obstructiós szindróma) Egyéb (Meckel diverticulum, + ++ invaginatio, tumor) + Az elkülönítõ kórismézésben + elõfordul ++ gyakori, +++ igen gyakori 109 2006. OKTÓBER GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ

IBD III. Terápia Az utóbbi évtizedekben jelentõsen javultak a gyulladásos bélbetegségek kezelési lehetõségei. Az esetek többségében a gyógyszeres kezeléssel jó eredmény érhetõ el, de vannak helyzetek, amikor sebészi megoldásra van szükség. A kezeléssel többféle egymásra épülõ célt szeretnénk elérni, ezek sorrendben az alábbiak: klinikai javulás; remisszió; leválasztás a szteroidról, amennyiben adására szükség volt; a remisszió fenntartása, relapsus megelõzése; a szöveti gyógyulás elérése; gyógyulás. Emellett fontos figyelmet fordítani a helyes táplálásra, a szövõdmények kezelésére, valamint a minél jobb életminõség biztosítására. III/1. NEM GYÓGYSZERES KEZELÉS A kezelésben igen fontos a megfelelõ táplálékbevitel, hiszen a különösen Crohn-betegségben megfigyelt gyakori növekedésbeli elmaradás a csekély energia- és proteinbevitel következménye. Speciális colitises diéta nincs. Amíg a beteg szájon át táplálható, az akut szakban is lényegében bármit fogyaszthat. Súlyos esetekben célszerû magas energiatartalmú enteralis tápszerek alkalmazása. Speciális enteralis tápláláshoz speciális formulák is alkalmazhatók, amelyek fehérjehidrolizátumokat tartalmaznak, a zsírtartalom jelentõs részét pedig MCT fedezi. Újabb vizsgálatok szerint azonban nem bizonyítható az elemi diéta elõnye a polimerrel szemben. (Zachos, M. Tondeur, M. Griffiths, AM. Enteral nutritional therapy for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Group Cochrane Database of Systematic Reviews. 3, 2005. EBM Reviews - Cochrane Database of Systematic Reviews. A bizonyíték szintje: I.) Ha a megfelelõ táplálékbevitel másképpen nem biztosítható, akkor nasogastricus szondatáplálás alkalmazása szükséges, ami pumpa segítségével éjszaka is végezhetõ. Célszerû, hogy az energiabevitel az átlagos életkori szükséglet 140%-a legyen. A fizikai aktivitást remisszióban nem szükséges korlátozni, sõt javasolt a sok mozgás és a nem versenyszerûen folytatott sportolás is. III/2. GYÓGYSZERES KEZELÉS (FELHASZNÁLT BIZONYÍTÉKOK, AZOK SZINTJEI) A 8. táblázat a gyulladásos bélbetegségben rendszeresen használt gyógyszereket és terápiás adagjait mutatja be, míg a 9. táblázat a kezelésben igen elterjedt 5-ASA tartalmú készítményeket csoportosítja a hatáskifejtés módja szerint. Legelõször a sulfasalazint alkalmazták a colont érintõ gyulladásos bélbetegségekben, hiszen ebbõl a vegyületbõl az aktív hatóanyag, az 5-ASA bakteriális bontás következtében a vastagbélben szabadul fel. A sulfasalazin gyulladásgátló hatásában nem csak az 5- ASA, hanem a sulfapyridin komponens is részt vesz, ami érthetõvé teszi, hogy az 5-ASA tartalmú gyógyszereket relatíve magasabb dózisban kell alkalmazni ugyanolyan terápiás hatás eléréséhez, mint a sulfasalazint. Önmagában az 5-ASA már a vékonybél felsõ szakaszán felszívódna, s ezért nem fejtene ki terápiás hatást. Mára azonban már több olyan szabad 5-ASA tartalmú gyógyszert is kifejlesztettek, amelyekben az aktív hatóanyag a béltraktus teljes szakaszára eljuthat. Ezekkel az újabb gyógyszerekkel lehetõvé vált annak a szabályozása, hogy az 5-ASA melyik bélszakaszon szabaduljon fel. Az 5-ASA származékok antifolátok, alkalmazásuk során a megfelelõ folsav ellátásról gondoskodni szükséges. GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 110 2006. OKTÓBER

GYERMEKGYÓGYÁSZAT 8. TÁBLÁZAT A GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉG KEZELÉSÉBEN HASZNÁLT FONTOSABB GYÓGYSZEREK ÉS DÓZISAI Hatóanyag 5-ASA Prednisolon Budesonid Metronidazol Azathioprin 6-mercaptopurin Anti-TNF-α (Remicade, infliximab) Dózis 50 100 mg/kg/nap (maximum 4 g/nap) 1 2 mg/kg/nap (maximum 60 mg) 9 mg/nap 10 20 mg/kg/nap 2 3 mg/kg/nap 1,5 mg/kg/nap 5 mg/kg egyszeri adag, amit kettõ és újabb négy hét után ismételni kell 9. TÁBLÁZAT AZ 5-ASA TARTALMÚ KÉSZÍTMÉNYEK FELOSZTÁSA A hatáskifejtés módja A hatás fõ lokalizációja Készítmények A diazo kötés bakteriális bontása Colon Sulfasalazin (5-ASA és sulfapiridin komponensek) Olsalazin (2 5-ASA diazo kötéssel) (Dipentum) Balsalazin (5-ASA és 4-aminobenzo-β-alanin) Resinnel fedett szabad 5-ASA, A vékonybél középsõ Salofalk, Claversal, aminek a bomlása ph-függõ szakasza (ph>5,6) Rowasa A distalis ileum és a jobb colonfél Asacol Etilcellulóz tartalmú Az egész vékonybél és a Pentasa granulumokból a szabad 5-ASA colon fokozatosan szabadul fel A betegség aktív szakaszában a leggyorsabb javulás prednisolon adásával érhetõ el (1 2 mg/ttkg/nap, maximum 60 mg). Súlyos esetben a szteroid intravénásan is adható. Ügyelni kell a szteroid mellékhatásaira. Ulcus megelõzésére gyomorsav-secretiót gátló kezelés javasolt, elengedhetetlen a káliumpótlás is. Újabban rendelkezésre áll olyan szteroid származék is, amelyek szisztémás hatása a gyors és erõteljes májbeli first pass mechanizmus miatt csekély (budesonid), viszont lokálisan jó hatásúak. Ez a gyógyszer colon érintettség esetén klizmában és kúpban is adható. Jól alkalmazható a terápiában egy újabb szteroid készítmény, a budesonid. Szteroid dependens esetekben megkísérelhetõ az azathioprin (2 mg/ttkg/nap). A 10. táblázat Crohn-betegség különbözõ lokalizációjában és súlyossági formáiban mutatják a javasolt gyógyszeres kezelést a diagnózis felállítása után. 111 2006. OKTÓBER GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ

IBD 10. TÁBLÁZAT A CROHN-BETEGSÉG GYÓGYSZERES KEZELÉSE KÜLÖNBÖZÕ LOKALIZÁCIÓK ÉS SÚLYOSSÁG ESETÉN Lokalizáció Enyhe Középsúlyos Súlyos Ileum 5-ASA per os Prednisolon és 5-ASA Prednisolon iv. és 5-ASA, per os total parenteralis táplálás szükséges lehet (Ileo)colitis 5-ASA vagy Prednsiolon és 5-ASA Prednisolon iv. és 5-ASA, Rectosigmoideum is sulfasalazin per os per os teljes parenteralis táplálás érintett Szteroid rezisztens, szükséges lehet szteroid vagy dependens rezisztens, vagy dependens esetekben azathioprin esetekben azathioprin, fistulázó esetben anti-tnf-α Kiegészítés klizmával Kiegészítés klizmával Kiegészítés klizmával (budesonid, prednisolon (budesonid, prednisolon (budesonid, prednisolon és/vagy 5-ASA) és/vagy 5-ASA) és/vagy 5-ASA) Remisszió fenntartására a szteroid kezelés nem alkalmas (EBM Reviews Cochrane Database of Systematic Reviews Steinhart, AH. Ewe, K. Griffiths, AM. Modigliani, R. Thomsen, OO. Corticosteroids for maintenance of remission in Crohn's disease. [Systematic Review] Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Group Cochrane Database of Systematic Reviews. 3, 2005. Evidencia szintje: I.). Szteroid dependens vagy rezisztens esetekben azathioprin adása szükséges, fistula képzõdés és analis érintettség esetén a terápia kiegészítendõ metronidazollal, egyéb esetekben is lehet jótékony adjuváns hatása. Gyermekeknél is alkalmazható a fenti indikációkban a ciprofloxacin 20 mg/kg/nap dózisban, amit a betegek általában jól tolerálnak. Az anti-tnf-α alkalmazása egyéb terápiára rezisztens esetekben, vagy a Crohn-betegség súlyos fistulaképzõdéssel járó formáiban indokolt (EBM Reviews Cochrane Database of Systematic Reviews Akobeng, AK. Zachos, M. Tumor necrosis factor-alpha antibody for induction of remission in Crohn's disease. [Systematic Review] Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Group Cochrane Database of Systematic Reviews. 3, 2005. Evidencia szintje: I.). A 11. táblázat a colitis ulcerosa gyógyszeres terápiás elveit foglalja össze 11. TÁBLÁZAT A COLITIS ULCEROSA GYÓGYSZERES KEZELÉSE KÜLÖNBÖZÕ SÚLYOSSÁG ESETÉN Enyhe Középsúlyos Súlyos Rectalis 5-ASA tartalmú kúp, vagy klizma Rectalis prednisolon és 5-ASA kombinációja Rectalis prednisolon és 5-ASA kombinációja Lehet adni per os is sulfasalazint, vagy Sulfasalazin, vagy 5-ASA per os Sulfasalazin, vagy 5-ASA és prednisolon per os 5-ASA-t kiterjedt betegségben Fenti terápiára rezisztens esetekben: Fenti terápiára rezisztens esetekben: azathioprin, cyclosporin, antibiotikum azathioprin, cyclosporin, antibiotikum Újabban probiotikumok adását is megkísérelték a gyulladásos bélbetegségek kezelésében. Az eddigi eredmények biztatóak, de még nem áll rendelkezésre elegendõ kontrollált vizsgálati adat ahhoz, hogy rutinszerûen alkalmazzuk ezeket a készítményeket a gyulladásos bélbetegségek kezelésében. Fenntartó kezelésre, recidiva megelõzésére gyermekkorban 1 mg/kg/nap azathioprin, illetve 50 mg/kg/nap 5-ASA adása indokolt. GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 112 2006. OKTÓBER

GYERMEKGYÓGYÁSZAT III/3. MÛTÉT (FELHASZNÁLT BIZONYÍTÉKOK, AZOK SZINTJEI) Ha a konzervatív kezelés nem vezet eredményre, akkor sebészi megoldás jön szóba. Crohnbetegség esetén azonban az a cél, hogy minél kisebb bélszakasz kerüljön eltávolításra. Sebészi beavatkozás szükséges stricturák, abscessusok és fistulák esetén. Ha a strictura csak kis szakaszokra terjed ki, akkor célszerû a stricturoplastica, amivel a resectio elkerülhetõ. Colitis ulcerosában a gyógyszeres kezelésre rezisztens formákban, illetve toxicus megacolon esetén indokolt a sebészi megoldás. Ez általában teljes colectomiát jelent. Az utóbbi idõben lehetõség van arra is, hogy a rectumnyálkahártya eltávolítása után a rectumcsonkhoz szájaztassák az ileumot (ileoanostomia), s így legtöbbször a continentia megtartható. A sebészi indikációkat a 12. táblázat foglalja össze. 12. TÁBLÁZAT SEBÉSZI INDIKÁCIÓK Crohn-betegség Sikertelen gyógyszeres kezelés Vérzés Fulmináns colitis Perforáció Obstructio Fistulák Növekedésbeli elmaradás Súlyos dysplasia Colitis ulcerosa Szteroid dependencia és intolerancia az immunszuppresszív szerek iránt Vérzés Toxicus megacolon Perforáció Növekedésbeli elmaradás Nagyfokú dysplasia, carcinoma III/4. EGYÉB TERÁPIA (PSZICHOTERÁPIA, GYÓGYFOGLALKOZTATÁS STB.) IV. Rehabilitáció V. Gondozás Ebben a betegségben különösen fontos a jó kapcsolat az orvos, a beteg és a szülõk között, hiszen ez az alapfeltétele annak, hogy a beteg állapota az elérhetõ legjobb legyen. A gyulladásos bélbetegség életre szólóan fennálló krónikus kórkép, amit a betegnek igen nehéz elfogadnia. Ezért szükséges a betegek jó pszichés vezetése, adott esetben pszichológus bevonása is indokolt a kezelésbe. A legfontosabb az optimális életminõség biztosítása. Ennek megfelelõen kell beállítani a fentiekben tárgyalt módon a gyógyszeres kezelést, illetve adott esetben indikálni a sebészi beavatkozást. A betegség kezdetén a remisszióba kerülés után szoros, akár hetente történõ ellenõrzésre van szükség, ami késõbb ritkítható, tünetmentesség esetén elégséges lehet a 2 3 havonta történõ kontroll vizsgálat. A helyes gondozással sokszor megelõzhetõek a relapsusok, illetve azokat korábbi stádiumban észlelve és kezelve, hamarabb érhetõ el remisszió. 113 2006. OKTÓBER GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ

IBD VI. Az ellátás megfelelõségének indikátorai VII. Dokumentáció, bizonylat Az elsõ kivizsgáláskor, valamint súlyosabb relapsusok esetén a kórházi ápolás dokumentumai, zárójelentés, további diagnosztikus és terápiás tervvel. Rendszeres további gondozás esetén ambuláns lap vezetése az aktuális fizikális vizsgálat eredményeirõl a vizsgálatokról és terápiáról. VIII. Melléklet 1. GYAKORI TÁRSBETEGSÉGEK A 3. táblázat tünteti fel azokat az extraintestinalis manifesztációkat, amelyek önállóan, tehát intestinalis tünetek jelentkezése nélkül is jelentkezhetnek. 2. ÉRINTETT TÁRSSZAKMÁKKAL VALÓ KONSZENZUS A protokollban ismertetett diagnosztikus és terápiás irányelvek harmonizálnak a belgyógyászok gyakorlatával. 3. EGYÉB MEGJEGYZÉSEK 4. IRODALOM B. Kovács J., Füzesi K.: A krónikus gyulladásos bélbetegségek. In: Gyermekgasztroenterológia (szerk. Arató A., Szõnyi L.), Medicina, Budapest, 2003. 327 344. old. 5. KAPCSOLÓDÓ INTERNETES OLDALAK 6. SZERZÕ(K) Csecsemõ- és Gyermekgyógyászati Szakmai Kollégium HBCS KÓDOK: 293C, 293A, 293D, 337Z A SZAKMAI PROTOKOLL ÉRVÉNYESSÉGE: 2008. december 31. A teljes szakmai protokoll elérhetõ: Egészségügyi Közlöny 2006. év 5. számában A szakmai protokollt az Egészségügyi Közlöny írásmódjával, betûhíven közöljük. GYERMEKGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 114 2006. OKTÓBER