Munkahely: Siófok Város Kórház Echokardiográfia és Siómedical Egészségügyi Központ Kardiológia Szakrendelő, Siófok

Cím: Elméleti párhuzamok az ateroszklerózis és az intoxikált interstícium között Theoretical analogies between atherosclerosis and the intoxicated state of interstitial tissue Szerző: Nádasy E. Tamás, főorvos Munkahely: Siófok Város Kórház Echokardiográfia és Siómedical Egészségügyi Központ Kardiológia Szakrendelő, Siófok Levelezési cím: 8600. Siófok, Semmelweis u. 1. Telefonszám: +36709464771 Fax: +3684501701 email: nadasyet@gmail.com Absztrakt A cikk felhívja a figyelmet arra, hogy az artériák és a szervek felépítésnek elve között párhuzam vonható. Ennek nyomán a membrana elastica interna és a szervek interstíciuma egy közös egység részeivé válnak. Felveti annak lehetőségét, hogy a strukturális párhuzam megalapozhat egy funkcionális párhuzamot. Miután az ateroszklerózis a membrana elastica internában zajlik, ennek történései jelen lehetnek az interstíciumban is. Az interstíciumba teoretikusan behelyezett ateroszklerotikus folyamatok létrehozzák az interstícium toxikusan elszennyeződött, gyulladásos állapotát. Szerző rámutat arra, hogy az interstícium egy aktív, szuverén intelligenciával bíró, jelentős feladatokat ellátó rendszer, melynek kóros állapota megzavarja a vér és a parenchyma sejtjei között zajló kétirányú anyag- és információáramlást. Ennek következménye lehet a sejtek anyagcsere zavara, és akár az inzulin rezisztencia is. Az inzulin rezisztencia ugyanakkor csak a jéghegy csúcsa, az intoxikált interstícium számos kóros állapot forrása lehet, mely magyarázhatja a diabéteszes betegek fokozott kardiovaszkuláris esendőségét és a betegség szövődményeit. A HDL-koleszterin viszont képes lehet arra, hogy az interstíciumot tisztítsa, és ily módon nemcsak az ateroszklerózist gátolja, hanem a szervek anyagcsere állapotának őrzőjeként is számolhassunk vele. Kulcsszavak: ateroszklerózis, intoxikált interstícium, anyagcsere zavar, inzulin rezisztencia, HDL-koleszterin

Abstract The article highlights the potential that the structure of the organs is analogous with that of the arteries. Based on this possibility the internal elastic membrane and the interstitial tissue of the organs become components of a common whole. The article suggests the possibility that the structural analogy might establish a functional analogy. Since atherosclerosis occurs in the internal elastic membrane this occurrence might be present in the interstitial tissue as well. Atherosclerotic procedures theoretically applied into the interstitial space generate the toxically contaminated inflamed condition of the interstitial tissue. The author points out that the interstitial tissue is an active system with a sovereign intelligence that attends significant functions and that the pathological state of which disorients the bidirectional flow of matter and information between the tissues of blood and the parenchyma. The consequences of which might include metabolic disorder even insulin resistance. However insulin resistance is only the tip of the iceberg the interstitial tissue in a toxic condition might be the source of several pathological conditions which can explain the cardiovascular susceptibility of diabetes patients as well as the complications of the disease. HDL-cholesterol however might be capable of cleansing the interstitial tissue therefore not only preventing atherosclerosis but also protecting the metabolic condition of organs. Key words: atherosclerosis, interstitial tissue in a toxic condition, metabolic disorder, insulin resitance, HDL-cholesterol Bevezető gondolatok Az érelmeszesedés folyamatát magát meglehetősen jól ismerjük. Az is nyilvánvaló, hogy az ateroszklerózis során az érfalban kialakuló plakkok miatt romlik a véráramlás, az érintett szerv vérellátása, illetve a plakk megrepedése akut vérellátási zavart, szövetpusztulást vagyis infarktust tud okozni. Ugyanakkor a szív és érrendszeri betegségek kapcsán sok mindent nem értünk. Nem értjük, miért van az, hogy a 2-es típusú cukorbetegek kardiovaszkuláris (CV) rizikója szívinfarktusra önmagában akkora, mint azoknak a nem diabeteszes betegeknek, akiknek már volt egy infarktusa (1,2,3). Nem értjük, miért van az, hogy cukorbetegekben a vércukor normalizálása nem szünteti meg teljesen a CV rizikót (glukóz paradoxon) (2,4). És megfordítva: ha az egyéb CV rizikókat, tehát a magas vérnyomást, a magas vérzsírt, vagy a vérlemezkék aktivitását csökkentő kezelést alkalmazunk, a vércukor értéktől függetlenül csökken a cukorbetegek CV rizikója (non-glukóz paradoxon) (2,4).

Nem igazán értjük, hogy a béta receptor blokkolók hogyan képesek cukorbetegekben csökkenteni a CV rizikót (BIP, UKPDS studyk), amikor köztudottan rontják a diabéteszes anyagcserét (5). Nem pontosan értjük miért van a jelenleg alkalmazott gyógyszereknek ún. pleiotrop hatása. Például bizonyos vérnyomáscsökkentők (ACE gátlók, AT-II receptor blokkolók, kálcium-antagonisták) a vérnyomás csökkenés alapján elvárhatónál nagyobb mértékben mérséklik a morbiditást és mortalitást (HOPE, EUROPA, ONTARGET, PREVENT studyk). A cukorbetegek CV rizikója csökkenthető tartós antihipertenzív kezeléssel (6). A koleszterin szintet csökkentő sztatinoknak szintén ismertek pleiotrop hatásai (7). A 2-es típusú diabétesz mellitus (T2DM) kezelésében alkalmazott metformin előnyösebb a CV túlélés szempontjából, mint ha ugyanazt a vércukor értéket inzulinnal érjük el (8). Sok új ismeret gyűlt már össze a pleiotrop hatásokról, vannak adatok, miszerint ezek a szerek stabilizálják a plakkot, csökkentik a plakk gyulladásos hajlamát és ezáltal a megrepedés valószínűségét, mégsem mehetünk el a kérdés mellett, hogy vajon mit tesznek a szöveti sejtek anyagcsere szintjén? Erre a kérdésre a tudománynak előbb vagy utóbb választ kell találnia. Az anyagcsere és az interstícium Az anyagcsere betegségek típuspéldája a világjárványként aposztrofált és messze legtöbbet tanulmányozott kórforma a T2DM. Ma egységes nézet, hogy a T2DM kialakulásának kulcslépése az inzulin-rezisztencia (9). Sok irányból körbejárták, körülírták, feltérképezték már, bizonyították a létezését, de az igazság az, hogy vajmi kevés fogalmunk van arról, mi is valójában az inzulin-rezisztencia? Tudjuk, hogy a diabéteszes sejtekben csökken a mitokondriumok rezerv kapacitása, valamint egyes anyagcsere vezérlő enzimek aktivitása, megváltozik bizonyos gének expressziója, hogy az anyagcsere a glukóz felhasználás felől a szabad zsírsavak irányában tolódik (10,11), és nyilván sok minden mást is tudunk már. De mindmáig nincs határozott válasz arra, hogy mi a lényege a szövetek anyagcsere zavarának. Jelenlegi ismereteink zöme a vér kémiai paramétereinek vizsgálatából állt össze. Az alapkutatás szintjén gyűlnek az adatok a sejtek anyagcsere zavarának lehetséges okairól. A vér és a sejtek közötti anyagforgalmat bonyolító interstíciumról azonban mintha megfeledkeztünk volna. Pedig lehetséges, hogy a válasz egynémely kulcsa nem a vérben és nem a sejtekben, hanem a sejt-közötti térben van. Mindenesetre biztosan közelebb juthatnánk az anyagcsere zavarok gyökeréhez, ha a diabéteszes interstícium patofiziológiáját felderítenénk.

Strukturális párhuzam a membrana elastica interna és az interstícium között Az érrendszer a szívtől a sejtek közötti hajszálerekig húzódó, egységes csőrendszer. Az érrendszer, de az ereket kitöltő vér maga is külön-külön önálló szervnek/szövetnek tekinthető, tehát egységes és kontinuus. A hangsúly az alábbiakban a kontinuitáson lesz. Az elektronmikroszkópia óta az erek finomabb szerkezetét is ismerjük, de a hagyományos fénymikroszkópos anatómiai nómenklatúra szerint az érfal három fő rétegből áll (12). Ezek a következők: tunica intima, media és adventitia. Az érfalat belülről bélelő összefüggő sejtréteg, az endotélium egy kontinuum, ma már önálló szervnek tartjuk, sokan így is hívják: endotél-szerv. Ehhez kívülről csatlakozik egy kötőszöveti rostokból álló réteg, a membrana elastica intrena. Kettejük együttese a tunica intima. Az endotélium és a belső elasztikus rostok között helyezkedik el a bazális membrán, mely elektronmikroszkópos nagyságrendbe eső kötőszöveti anyag. A középső réteg a tunica media, az őt képező simaizom hálózat gondoskodik az erek tónusáról. A nagy artériákban ezen izmos réteg erős, vaskos, meghatározó elem, viszont a szövetek felé közeledve, az egyre kisebb kaliberű erecskékben egyre csökken az izomréteg tömege, mígnem a hajszálerek szintjén meg is szűnik. A harmadik, a külső réteg, a tunica adventitia, szigorú struktúrát nem mutató kötőszöveti rostokból és sejtekből áll. A simaizomhoz fekvő szintjén rendezettebb, mint kijjebb, ezt a területet membrana elastica externa néven különböztetik meg. A szívtől a szöveti sejtek felé haladva a következő történik. Az artériás rendszer endotéliuma és annak bazális membránja megszakítás nélkül folytatódik a kapillárisok endotéliumában és bazális membránjában. Az artériák membrana elastica internája megszakítás nélkül folytatódik a szervek/szövetek kötőszöveti állományában. A membrana elastica interna és a szervek kötőszövete tehát szintén egységes, megszakítás nélküli kontinuum, melynek viselkedése az artériák és kapillárisok/szervek szintjén feltehetően azonos, vagy legalább is hasonló kell legyen. Az artériák izomrétege a kapillárisok szintjén elveszik, viszont helyette tán megszakítás nélkül -, megjelennek a parenchyma sejtjei. Megfordítva: úgy is fogalmazhatunk, hogy az artériák parenchymája a simaizomzat. Ily módon az artériafal és az ellátott szerv struktúrája között elvi párhuzamot vontunk (1. ábra). A membrana elastica interna tehát szerves része az interstíciumnak, mely behálózza az egész szervezetet. Azonban maga az elastica interna és a benne zajló ateroszklerózis a bizonyítéka annak, hogy az interstíciális kötőszövet távolról sem egy passzív, kötő és támasztó funkciót ellátó rendszer. Rostrendszere szigorú szerkezeti szabályok szerint épül fel, hiszen a szervek vázát képezi. A rácsrostok a sejthártya külső felét borító glikokalix-szal kontinuusak, és miután a sejthártya belső felszíne pedig a citoszkeletonban folytatódik, egyfajta extra- és intracelluláris kontinuitással is számolni kell. Az interstícium a sejtek szigorú értelemben vett mikrokörnyezete, hiszen minden csak rajta keresztül juthat el a sejtekhez, és megfordítva. A rostok közötti teret kitöltő alapállománya hialuronsavból,

proteoglikánokból, oligo- és poliszacharidokból áll össze. Folyadékterei nem közönséges vizes oldatként viselkednek, hanem a víz ionizált formában kötődik a makromolekulák vízkötő helyeihez, mintegy kristályos szerkezetet mutatva. A vér és a parenchyma sejtek között oda-vissza zajló anyagforgalom szintén nem egy egyszerű vizes oldat módján, véletlenszerűen történik (13). Az interstícium irányítani, gyorsítani, lassítani képes minden anyag vándorlását, legyen az tápanyag, oxigén, széndioxid, fehérje, hormon, immunglobulin, mediátor, vitamin vagy bármi. Ily módon tehát valamely anyagnak átmeneti raktárát is képezheti, amíg a sejteknek arra nincs szüksége, és ezáltal jelentős szabályozó szereppel bírhat. A rácsrostok hatalmas, vízzel bevont felszíne ideális tere lehet kémiai reakcióknak, enzimek aktiválásának vagy passziválásának. Ráadásul a makromolekulák vízkötő helyei megalapozzák egy digitális információs hálózat alapját. Hogy egy vízkötő helyen van-e ion, vagy nincs, az éppen olyan bináris információ, mint a mikrocsipekben az elektron kötő helyek állapota. A vízkötő helyek állapotának elképesztően nagyszámú kombinációja lehet. Gondoljunk csak bele, hány vízkötő hely létezhet, és csak egyetlen kötő helyen történő átváltás a másik állapotba matematikailag az egész rendszert egy más információs állapotba hozhatja. Ha például a számítógépünkön van egy sokezer oldalas írás, és ebben csak egyetlen újabb karaktert helyezünk el, a komputer meg fogja kérdezni, hogy mentjük-e a módosítást? A komputer számára ez már egy másik dokumentum. És ebbe a rendszerbe vannak beágyazva a parenchyma sejtjei, a kötőszövet sejtjei, az idegsejtek és/vagy rostjaik. Minden együtt van ahhoz, hogy az interstíciumot egy önálló, intelligens szervnek tekintsük, és fogadjuk el azok nómenklatúráját, akik ezt alaprendszernek nevezik! A funkcionális hasonlóság teóriája Ezek után, az artériafal és a szerv/szövet strukturális párhuzama alapján most keressünk funkcionális párhuzamokat! Nem követünk el nagyobb hibát, mint amit a kísérletes, de főleg a klinikai gyakorlatban rendszeresen elkövetünk. Ma ugyanis a vér paramétereinek vizsgálatából következtetünk arra, hogy mi zajlik szöveti szinten. Holott a vér csak a transzport helyszíne, a szöveti anyagcsere kiszolgálója, melynek analízisével meglehetősen távol vagyunk a bajok valódi gyökerétől. A vér anyagainak több struktúrán is át kell jutniuk mire a sejtekhez érnek, és megfordítva. A sejtek közti termékeinek ugyanezeken a struktúrákon kell átverekedni magukat, mire visszajuthatnak a véráramba. Arról nem is beszélve, hogy a vér egy szuverén szövet, saját anyagcsere szabályokkal, melyek távolról sem biztos, hogy megfelelnek egy másik szövet anyagcsere szabályainak. Ha tehát azt megengedhetjük magunknak, hogy a vér anyagforgalmát a szöveti anyagcsere meghosszabbított karjának tekintsük, akkor a membrana elastica interna és az alaprendszer anyagcseréje közötti kapcsolat feltételezése sokkal kisebb hiba (2. ábra). Arra bíztatom most a kedves Olvasót, hogy az artériafal endotélje alatt zajló folyamatokból következtessünk együtt a szöveti kapillárisok endotélje alatt, vagyis a sejtek közötti térben zajló reakciókra!

Ennek érdekében kanyarodjunk vissza az ateroszklerósishoz (14), mely döntően a membrana elastica internaban zajlik! A plakkok kialakulása egy komplex, számtalan kölcsönhatást felmutató, dinamikus folyamat, melyben nem mindig lehet az egyes események időrendiségét pontosan meghatározni. Ami az egyik esetben ok, az a másik esetben okozat lehet, és megfordítva. Mindenesetre az egyes folyamatokat jól ismerjük, koncepcionálisan tisztán látunk. A diszlipidémia, a magas vérnyomás, a DM, a gyulladás számos eleme, a véralvadási rendszer, a vérlemezkék, a stressz, a szimpatikotónia egyértelműen aktív részesei a folyamatnak. Az érfal enotéliumán keletkezik egy mikrosérülés, akár trauma, hirtelen vérnyomás kiugrás, valamilyen gyulladás, kémiai hatás folytán. Az esemény miatt fehérvérsejtek és vérlemezkék kötődnek a felszínhez, véralvadási faktorok aktiválódnak, gyulladásos mediátorok szabadulnak fel, a citokinek további fehérvérsejteket és makrofágokat vonzanak a helyszínre. A sérülésen keresztül vérplazma kerül az endotélium alatti térbe, benne koleszterinnel, egyéb zsírokkal, plazmafehérjékkel. A gyulladás során felszabaduló aktív gyökök az LDL-koleszterint oxidálják. Ezt a káros oxidált LDL-t a makrofágok bekebelezik, az így kialakuló sejteket megjelenésük alapján habos sejteknek nevezzük. A makrofágok széteshetnek, ez további gyulladás forrása lehet. A beinduló reparatív folyamatok nyomán kötőszöveti rostképző sejtek, fibroblasztok jelennek meg, a simaizomsejtek is képesek fibroblaszttá alakulni. Ezen sejtek kötőszöveti rostokat termelnek, melytől fibrotikus, heges jelleget kaphat a plakk. A plakkban azután kalcium-sók rakódhatnak le, de kimutattak már számos kórokozó baktériumot, vírus részecskéket is a plakk-szövetből, ami szintén gyulladás forrása. Mindezekkel parallel az endotélium diszfunkcionálissá válik, romlik a nitrogén-oxid szintézis, a simaizom réteg remodellálódik. Ha a plakk sérül, a folyamat önmagát ismétli, vagy ha ez jelentősebb mértékű, akkor azonnal egy nagy vérrög keletkezését indukálja, mely akutan elzárja az eret. Ennek következménye a jól ismert infarktus, ami leggyakrabban a szívben és agyban történik. Az ateroszklerotikus folyamatot tehát ismerjük. Nem tudjuk viszont, hogy a szöveti anyagcserében mi történik, ami miatt például a diabeteszes anyagcsere zavar, a makroangiopátiás iszkémiás komponenstől függetlenül, önmagában is fokozott CV rizikóval jár. Addig is amíg ezt megtudjuk, modellezhetjük a szöveti anyagcsere zavarát az ateroszklerózissal. Nem beszélve arról, hogy ha a modellezés alapján helyes konzekvenciák születnek, akkor ez új irányt adhat a kutatásnak is. Az interstícium kóros anyagcseréjének modellezése Az inzulin rezisztencia pontos okát még nem ismerjük, de egyértelműen létezik. Induljunk tehát akár innen. Az inzulin bár adva van, a sejtek mégsem érzékelik kellő mértékben a hatását. Nem veszik fel maradéktalanul a felvehető glukózt. Ha kevés a sejtben a glukóz, az energia termelés átkapcsol a szabad zsírsavak oxidációjából nyerhető energiára. Ugyanakkor a csökkent glukóz-égetés miatt maga a zsírsav oxidáció is tökéletlenül zajlik, különösen ha ehhez hozzágondoljuk még az esetleges iszkémiát. A fokozott

zsírégetés iránti igény felpörgeti a zsíranyagcserét. Megnő a vérben a trigliceridek szintje. A magas triglicerid szint a klinikai gyakorlatban egyébként érzékenyen jelzi a diabeteszes anyagcsere zavar mértékét. Ilyenkor a magas triglicerid szint magas VLDL, LDL- és alacsony HDL-koleszterin értékkel jár (15). Mindezek végeredményeként a sejtek közötti térben felhalmozódnak a ketonok, a tökéletlenül lebomlott zsírsavak közti termékei, a magas cukor miatt a fehérjék glikozilálódnak, ami működésüket megzavarja. A magas LDL koncentráció és a tökéletlen oxidatív folyamatok során felszaporodó szabad gyökök jelenléte megadja a lehetőséget a káros oxi-ldl keletkezéshez. Mindezt makrofágok megjelenése, gyulladás, kóros kötőszövet képződés követi. A gyulladásos mediátorok további gyulladásos sejteket vonzanak, megnő az endotélium áteresztő képessége, plazma kerül a szövetek közé, a gyulladás során keletkező szabad gyökök újabb oxi-ldl keletkezésének teremtik meg a lehetőségét. Az itt vázolt, részben teoretikus történések elemei kísértetiesen emlékeztetnek az ateroszklerózis eseményeire, viszont mindezek már nem az artériafalban, hanem az szöveti interstíciumban zajlanának (3. ábra). Zavart szenved az endotélium működése, kialakul az endotél diszfunkció, romlik az endotéliális nitrogénoxid szintézis, annak számos következményével. A kapilláris szintű endotél-diszfunkciónak és a nem megfelelő NO szintézisnek a diabéteszes mikroangiopátiában, és több, nemcsak CV kórformában is szerepe lehet. A bazális membrán átépül, megvastagszik, plazma fehérjékkel, immunglobulinokkal, immun-komplexekkel itatódhat át (ld. például vasculitisek, autoimmun betegségek, glomerulonephritisek). A bazálmembrán épsége márpedig különösen fontos a vér és a szövetek közti anyagforgalomban. A sejtek közötti kolloid állomány és a hozzá kötött kristályos szerkezetű víztér nyilvánvalóan károsodik, a benne feltételezhető információtartalom, információ- és anyagáramlás megromlik. A gyulladás és kóros anyagcsere miatt lerakodó toxikus termékek, szabad gyökök modifikálják, nitrozilálják a fehérjéket, enzimeket, hormonokat, a sejtfelszíni receptorokat, gátolják a hormonok, tápanyagok, vitaminok, mediátorok korrekt transzportját. Károsodnak maguk a sejtek is, zavart szenvednek az idegrost működések. Az autoimmun betegségeket régen kötőszöveti betegségeknek nevezték, mely terminológia valószínűleg jóval közelebb állt a lényeghez. A fent vázolt események sora ugyanis bármilyen, ma autoimmunnak nevezett betegség triggere is lehet. Vagy gondoljunk arra az egyszerű tényre, hogy a szintén népbetegségnek számító artrózisokban a porc kolloid állományának megromló vízkötő képessége, anyagcsere zavara és gyulladása áll az események középpontjában. Érdemes felfigyelni például azon adatra is, hogy a diabéteszes betegek közel fele szenved gyulladásos ízületi elváltozásokban (16), valamint az óriási irodalomra, mely a diabéteszes betegek fokozott esendőségét tárgyalja egyéb krónikus, nem CV kórformákban. Gondoljunk a pretibiális oedema olyan eseteire, ahol nincs szívelégtelenség, vesebetegség, visszeresség és egyéb hidrodinamikai probléma. Ha romlik az alaprendszerben az anyagmozgás, az ott megrekedő és felhalmozódó molekulák vizet kötnek. Ennek az állapotnak a típuspéldája a hypothyreosis myxoedemája.

Mindezen történések következményeként az ördögi kör bezárul, és megjelenhet azon állapot, amikor az inzulin már észlelhetően is elakad az alaprendszerben, és szembe találjuk magunkat a kifejlett T2DM kórképével. Viszont itt már távolról sem csak az inzulin-rezisztenciáról és annak következményeiről kell beszélnünk. Az alaprendszerben megzavart kommunikáció következménye lehet bármilyen más rezisztencia. Neurogén, hormonális diszfunkciók, vitamin- és ásványi anyag hiányos állapotok végtelen sora jelenhet meg klinikai következményként, amiket ma sokszor csak észlelünk, de nehezen tudunk velük mit kezdeni. Ilyen lehet akár a diabéteszes mikroangiopátia, nefropátia, polineuropátia, a diabéteszes láb, a diabéteszes enteropátia, tán a zsírhepatitisz és a többi. Ha az alaprendszerben blokk van, hiába pótolunk például egy feltétezetten hiányzó hormont, vitamint vagy bármilyen anyagot, ha a baj kiindulása nem a vér és nem sejtek szintjén, hanem valójában az alapállomány diszfunkciójában gyökerezik, és az ottani anyag- illetve információ áramlás hibájával állunk szemben. Az intoxikált alaprendszeren keresztül ugyanis nem jutnak el az egyes anyagok a sejtekhez, melyek kezdetben akár még egészségesek is lehetnek. Az interstícium tisztasága és a HDL-koleszterin Ugyanakkor az ateroszklerósis kórtanából tudjuk azt is, hogy a magas HDL-koleszterin (HDL-C) szint gátolja az érelmeszesedés folyamatát, csökkenti a CV morbiditást és mortalitást. Sőt, a kutatások már különbséget tesznek HDL alcsoportok között is. Vannak genetikailag meghatározottan vagy kémiailag modifikálódott, rosszul működő variánsok. Az ilyen betegeknél szintén fokozott a CV rizikó (17,18). Az ép, jól működő HDL-C viszont egy csodálatos kis vegyi laboratórium (7). Legfontosabb képessége, hogy a perifériáról koleszterint szállít vissza a májba, ahol a máj a felesleget kiválasztja az epébe (7, 19). A HDL-C zsíroldékony antioxidánsokat, számos enzimet is hordoz, melyek mind előnyösen befolyásolják a koleszterin anyagcserét, az endotél funkciót és az aterogenezist. Az irodalmi adatokkal is összhangban, tételezzük hát fel, hogy a HDL-C egy nagy takarítórendszer, mely nemcsak a felesleges koleszterint, de minden más káros, főként zsíroldékony anyagot képes a perifériáról a májba szállítani, ahol a máj egyrészt közömbösíti, másrészt kiválasztja azokat. Feltételezésünket pedig arra a tapasztaltra alapozhatjuk, mely az ayurvédikus tisztítókezelésnek, a pancsa karmának az effektivitását mutatja. A tisztítókúra lényege ugyanis, hogy speciálisan kezelt zsiradékokkal előbb betáplálják a szöveteket, majd különböző eljárásokkal ezeket onnan visszafordítják, kivezetik, és a májban kiválasztásra kerülhet az immár szöveti toxinokat is szállító ayurvédikus HDL. A HDL-C tehát lényegesen több, mint egy plakk- keletkezést gátló lipoprotein. Úgy kell gondolnunk rá, mint a sejtközötti tér tisztaságának és a szöveti anyagcsere intakt állapotának legfőbb őrzőjére. A bor ősidők óta kultikus ital, évezredek óta kíséri az emberiséget. Már a régi patológusok megfigyelték, hogy a boncolt alkoholisták erein ritkán láttak érelmeszesedést. A modern tudomány is egyre többet

foglalkozik az alkohol dietetikai szerepével. Az körvonalazódik, hogy míg a rendszeresen nagy mennyiséget fogyasztók morbiditási adatai egyértelműen rosszak, addig a teljesen absztinensek CV rizikója, de egyéb morbiditási adatai is rosszabbak, mint a kis mennyiséget fogyasztóké. Az alkohol köztudottan zsíroldó képességű. Érdemes lenne tehát tovább vizsgálni az alkohol lehetséges szerepét az alaprendszer tisztítására vonatkozóan. Előbbiek azért is érdekesek, mert a kórtan jelenleg nem igazán szól a zsíroldékony salakanyagok eltávolításának módjáról. A vízoldékony toxinok valószínűleg nagyon leegyszerűsítve -, a véráramlás segítségével kimosódnak a szövetek közül. És bár tudjuk, hogy a lipofil anyagok szövetekhez juttatása bonyolult szerkezetű, kettős oldékonyságra képes, amphipatikus lipoprtoteinek révén történik, nem igazán foglalkozunk azzal, hogy a zsíroldékony anyagcsere termékek, toxikus anyagok hogyan jutnak visszafelé, a szövetektől a májig. Pedig itt van a szemünk előtt a HDL-C. Összefoglalás Modellünkben tehát az artériafal szubendotéliális terét megfeleltettük a szöveti kapillárisok szubendotéliális terének, ezzel együtt az ott zajló folyamatok lényegét is közösnek gondoltuk. Amíg azonban az érfalban csupán plakk alakul ki, addig szöveti szinten ugyanezen reakciók súlyos anyagcsere zavart okozhatnak. Ennek fényében a plakk már csak egy ártalmatlan jószág a szöveti károsodáshoz viszonyítva. Ily módon tulajdonképpen az ateroszklerotikus plakk nem más, mint a szöveti anyagcsere tükre: ha az alaprendszerben baj van, ez a baj az ütőerek falában válhat számunkra érzékelhetővé ateroszklerózis formájában. És magyarázatot nyernek azok a kérdések, hogy miért lehetséges fokozott CV morbiditás és mortalitás anyagcsere betegség talaján. A folyamatok közösek, de nem feltétlenül kell hogy mindenhol egyszerre észlelhetők legyenek. Előfordulhat, hogy az anyagcsere még többé-kevésbé rendben van, de valahol már kialakult egy plakk (ateroszklerózis), mely például szívinfarktushoz vezet. Ugyanakkor megfordítva is lehetséges. Elzáródást okozó nagyságú plakk még nincs, de szöveti szintű zavar már van (manifeszt T2DM), az infarktus majd csak évek múlva lép fel. Előbb-utóbb természetesen az egyik mellé megérkezik a másik is, és kiteljesedhet akár az a kép, ahol a diabétesz, a hipertónia, a zsíranyagcsere zavar, az elhízás, a koszorúsér-betegség, az agyi keringészavar, az alsó végtagi érszűkület, a diabéteszes vesebetegség együtt is jelen lehet, ha szegény beteg mindezt megéri. Ami biztos, hogy az orvostudomány igen jól ragadta meg a lényeget, amikor a metabolikus szindróma koncepcióját megfogalmazta annak a helyzetnek a jellemzésére, melyben az anyagcsere zavarok és a CV betegségek egymással kapcsolatot nyertek (20). Ábrák

Nemcsak az endotélium, de a membrana elastica interna és a szervek kötőszövetének együttese is egy egységes kontinuum Artériák falrétegei Endotélium + bazál membrán Szervek struktúrája Kapilláris endotélium + bazál membrán Membrana elastica interna Simaizom réteg = artériás parenchyma Szerv kötőszövete Szerv parenchyma sejtjei 1. ábra. Az artériák és a szervek struktúrájának elvi hasonlósága. A vér biokémiája nem korrekt tükre a parenchyma biokémiájának (Típuspélda: vér-agy gát) Vér Mai rutin Endotélium A hipotézis Interstícium Membrana elastica interna Parenchyma sejtek 2. ábra. A membrana elastica interna és az interstícium sokkal közelebb áll egymáshoz strukturális és anyagcsere szempontból egyaránt, mint amennyire vér és a szervek egymáshoz. Jelenlegi gyakorlatunkban a vér kémiájából következtetünk a szervek anyagcseréjére. Nem lehet tehát nagy hiba, ha a membrana elastica interna folyamatait extrapoláljuk az interstíciumra.

Az ateroszklerózis és a szervi - szöveti metabolikus zavarok manifesztációi Artériák Endotélium + bazál membrán Makroangiopátiás endotél diszfunkció Membrana elastica interna Ateroszklerotikus plakk Simaizom réteg Simaizom diszfunkció - remodelling - hipertónia Szervek Kapilláris endotélium + bazál membrán Mikroangiopátiás endotél diszfunkció Szerv kötőszövete Az interstícium zsíros/toxikus - gyulladásos állapota ~ inzulin rezisztencia? Szerv parenchyma sejtjei Anyagcsere - és működészavar 3. ábra. Ha a membrana elastica interna ateroszklerotikus folyamatait teoretikusan kiterjesztjük az interstíciumra, magyarázatot nyerhet a mikroangiopátia, az inzulin rezisztencia és a szervek anyagcsere zavara. Irodalom jegyzék 1. Anfossi G, Russo I, Bonomo K. et al. The Cardiovascular Effects of Metformin: Further Reasons to Consider An Old Drug as a Cornestone in the Therapy of Type 2 Diabetes Mellitus. Current Vascular Pharmacology 2010; 8(3): 327-337. 2. Beckman J.A, Greager M.A, Libby P: Diabetes and Atherosclerosis. Epidemiology, Pathophysiology and Management. JAMA 2002; 287: 2570-2581. 3. Hu, F.B, Stampfer M.J, Haffner S.M, et al. Elevated Risk of Cardiovascular Disease Prior Clinical Diagnosis of Type 2 Diabetes. Diabetes Care; 2002; 25: 1129-1134. 4. Fischer M. Diabetes and Atherogenesis. Heart 2004; 90: 336-340. 5. Cruickshank J.M. Beta-blockers and Diabetes: The Bad Guys Come Good. Drugs 2002; 16: 457-470. 6. Mazzone T. Strategies in Ongoing Clinical Trials to Reduce Cardiovascular Disease in Patients with Diabetes Mellitus and Insulin Resistance. Am J Cardiol 2004; 93 (suppl): C27-C31.

7. Paragh Gy, Romics L. Hyperlipidaemiák. Medicina Könyvkiadó Zrt. Budapest, 2010. p200-220, p23-25. 8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of Intensive Blood-glucose Control with Metformin on Complications in Overweight Patients with Type 2 Diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-865. 9. Unger J, Parkin C.G. Type 2 Diabetes: An Expanded View of Pathophysiolgy and Therapy. Postgraduate Medicine 2010; 122(3): 145-157. 10. Guha A, Harmancey R, Taegtmeyer H. Nonischaemic heart failure in diabetes mellitus. Current Opinion in Cardiology 2008; 23: 241-248. 11. Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI. Lipid-induced insulin resistance: unraveling the mechanism. Lancet 2010; 375: 2267-2277. 12. Szentágothai J. Functionalis Anatomia. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1977. p661-671. 13. Szentágothai J. Functionalis Anatomia. Medicina Könyvkiadó Budapest, 1977. p127-137. 14. Császár A. Atherosclerosis. Szerk. Császár A. Synergo Kiadó és Marketing Kft, Budapest, 2004. p 35-39. 15. Libby P, Plutzky J. Diabetic Macrovascular Disease: The Glucose Paradox? Circulation 2002; 106: 2760-2763. 16. Cheng J Y, Imperatore G, Caspersen C.J, et al. Prevalence of Diagnosed Arthritis and Arthritis- Attributable Activity Limitation Among Adults With and Without Diagnosed Diabetes: United States, 2008 2010. Diabetes Care August 2012 35:1686-1691. 17. Mineo C, Shaul P.W. PON-dering differences in HDL function in coronary artery disease. J Clin Invest 2011; 121(7): 2545-2548. 18. Besler Ch, Heinrich K, Rohrer L. et al. Mechanisms underlying adverse effects of HDL on enosactivating pathways in patients with coronary artery disease J Clin Invest 2011; 121(7): 2693 2708. 19. Fielding CJ, Fielding PE. Molecular physiology of reverse cholesterol transport. J Lipid Res 1995; 36: 211-228. 20. Alberti K.G.M, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome a new worldwide definition. Lancet 2005. 366: 1059-1062.

További ábrák, melyek kapcsolódó előadás ábrái: Elméleti párhuzamok az ateroszklerózis és az intoxikált interstícum között Dr. Nádasy E. Tamás Siófok Ateroszklerózis Anyagcsere zavarok Fokozott CV rizikó

Tartalom Az interstícium és a szöveti anyagforgalom Párhuzam az artériás membrana elastica interna és a szöveti interstícium között Az interstícium kóros állapota Az interstícium tisztulása Gyakorlati konzekvenciák A metabolikus zavarok okainak vizsgálata Vér Glukóz HgbA1c Koleszterin Triglicerid LDL-C ApoB HDL-C Non-HDL CRP Húgysav Prokoagulánsok Fibrinolízis stb.stb.stb. Endothel Endotheldiszfunkció NO-szintézis Bazális membrán Sejtközötti tér: Interstícium Sejtek Receptorok Secondmessengerek Kinázok Enzimek, koenzimek Gének Mitochondriumok Glukóz/zsírsav égetés?

Az interstícium - alaprendszer Egységes-folytonos, behálózza az egész testet Kötőszöveti rostrendszer - strukturális váz Hialuronsav, proteoglikánok, oligo- és poliszacharidok E.c. víztér- makromolekulák vízkötő helyei - ionos víz - kristályos szerkezet (gél állapot) Makromolekulák felszíne kémiai reakciók, enzimek aktiválása/passziválása Aktív: gyorsít-lassít, katalizál, raktároz Bináris információ Kötőszöveti sejtek: fibroblaszt, makrofág, limfocita, hízósejt, eoziofil, zsírsejt Valamennyi sejtünk mikrokörnyezete Az artériáktól a kapillárisokig Artéria fala Szentágothai után Mikrocirkuláció

A funkcionális párhuzam teóriája Ateroszklerózis Kóros interstícium Az ateroszklerózis eseményei jelen lehetnek az interstíciumban is Endotélium sérülés Granulocita, makrofág, thrombocita aktiváció Szabad gyökök Oxi-LDL Habos sejtek Citokinek, gyulladásos mediátorok Gyulladás - inos Permeabilitás Plazma fehérjék Fibroblasztok kötőszövet szaporulat Matrix proteinek (MMP) ktsz átépül Kalcium depozíció Kórokozók

Szervi - szöveti szintű következmények: az interstícium elszennyeződik Endotél diszfunkció perfúziós zavar Gyulladásos infiltráció fibrózis Immunkomplexek bazál membrán vastagodás Károsodik, lassul az anyagtranszport éhező sejtek Sejtek anyagcseréje romlik toxikus zsírsav köztitermékek Interstíciumban megrekedt lipidek zsírszövet felszaporodása Glukózfelesleg fehérjék glikációja Sejtfelszíni receptorok destrukciója A megrekedt anyagok vizet kötnek ödéma Idegrostok károsodnak Nyirokkeringés obstrukciója ördögi kör + Színező, tartósító, állományjavító stb. anyagok Intoxikált interstícium nem csak a kardiovaszkuláris rendszer lehet érintett Immunrendszer: makrofágok, granulociták, limfociták, immunglobulinok, komplement rendszer ún. autoimmun kórállapotok (ld. kötőszöveti betegségek, vaszkulitiszek) Hízósejtek, eozinofilek allergiák Megzavart anyagáramlás hiányállapotok, rezisztenciák, Hormonális diszfunkciók Megzavart idegműködés polineuropátiák Glomerulopátiák, tubulopathiák vesefibrózis Degeneratív ízületi betegségek, fibromiozítiszek Enteropátiák Máj steatosis, zsírhepatitisz Bőrtünetek, rossz gyógyhajlamú fekélyek Elsavasodás T2DM Krónikus betegségek

Hogyan tisztul az interstícium? Az anyagtranszport fő kérdése Vízoldékony anyagok: oldatban vagy albuminhoz kötve mozoghatnak a periféria felé és onnan vissza Lipidek a periféria felé: VLDL, IDL, LDL Lipidek a periféria felől: HDL Egyéb zsíroldékony anyagok a periféria felől:? A HDL-koleszterin Gátolja az ateroszklerózist Centrális irányú koleszterin transzportot végez Bizonyos kémiailag vagy genetikusan modifikált alcsoportjai rontják a CV rizikót Zsíroldékony antioxidánsok, enzimek - endotél funkció, koleszterin anyagcsere, aterogenezis Valójában egy kis vegyi laboratórium Az interstícium általános takarító rendszere?

Az intoxikált interstícium korai manifesztációi ~ metabolikus szindróma elemei Kóros haskörfogat (kóros zsírszövet) Kóros zsíranyagcsere: magas TG, alacsony HDL-C Kóros CH anyagcsere Hipertónia Teória - Gyakorlat Értelmet nyer az ateroszklerózis a CV rizikó és a diszmetabolizmus közös gyökere A CV megbetegedések és a jelentős rizikófaktorok az intoxikált - obstruált interstíciumot tükrözik Az interstícium tisztasága az általános egészség kulcsa Táplálék minősége + mozgás = - zsír + izom = tisztább interstícium HDL-C Antioxidáns rendszerek Az a bizonyos napi 1 dl vörösbor Fizioterápiás kezelések, szauna stb. értelme Ayurvedikus tisztítókúra: pancha karma