Tiazidok és tiazidszerű diure ti kumok az antihipertenzív te rá piában Tények, vélemények és tanulságok

Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J7 J18 2012 Locksley Hall Media Tiazidok és tiazidszerű diure ti kumok az antihipertenzív te rá piában Tények, vélemények és tanulságok Malomvölgyi Béla, Nádházi Zoltán 1 1 Semmelweis Egyetem, II. Belgyógyászati Klinika, Budapest; Egis Gyógyszergyár Nyrt., Budapest Kulcsszavak: tiazid és tiazidszerű diuretikumok, hidroklorotiazid, indapamid, ajánlások Keywords: thiazide and thiazide-like diuretics, hydrochlorothiazide, indapamide, guidelines A hagyományos értelemben vett tiazid diuretikumok csoportja kémiai és farmakodinámiás szempontból heterogén. Az egyes hatóanyagok terápiás hatékonysága, tolerálhatósága és tudományos dokumentáltsága különböző, amely differenciált csoportosítást igényel. A konvencionális tiazidok, különösen a hidro - klorotiazid (HCTZ) első szerként történő vagy kombinációs alkalmazása biztonsági és hatékonysági szempontok alapján megkérdőjelezhető. Régóta jól ismert, hogy a hagyományos tiazidok alkalmazása elektrolit-zavarokkal és metabolikus eltérésekkel járhat. A rendelkezésre álló vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy a tiazidszerű diuretikumokkal nagyobb kardiovaszkuláris (KV) protektív hatás érhető el, mint a HCTZ esetén hipertóniabetegség kezelésekor. Ugyanakkor a tiazidszerű diuretikumok és különösen az indapamid mono - terápiában, fix és flexibilis kombinációban egyaránt csökkenti a KV-események rizikóját, amelyet randomizált, kontrollált morbiditási-mortalitási vizsgálatok igazolnak. Az indapamid anyagcsere-semlegessége, hatékonysága és tudományos evidenciái révén a tiazidszerű diuretikumok egyik reprezentatív képviselője, amelyet a hazai kezelési ajánlások is preferálnak. Thiazides and thiazide-like diuretics in the treatment of hypertension Facts, opinions and conclusions. Thiazide diuretics in the conventional sense constitute a chemically and pharmacodynamically heterogeneous group. The efficacy, tolerability, and scientific characterization of the individual active substances vary, and this calls for a differentiated classification. The use of conventional thiazides, especially hydrochlorothiazide (HCTZ), as first-line agents or in combinations may be questioned on grounds of safety and efficacy considerations. It has been well known since long that the administration of conventional thiazides may be associated with electrolyte imbalances and metabolic abnormalities. The available study results suggest that in the management of hypertension, thiazide-like diuretics afford greater cardiovascular (CV) protection than HCTZ. At the same time, and as shown by randomized, controlled morbiditymortality studies, thiazide-like diuretics and indapamide, in particular reduce the risk for CV events when administered either as monotherapy or in fixed/flexible combinations. Being metabolically inert, effective, and scientifically substantiated, indapamide is a typical representative of thiazide-like diuretics, preferred also by Hungarian therapeutic guidelines. Bevezetés A tiazid típusú diuretikumokat több mint 50 éve sikerrel alkalmazzák a hipertóniabetegség kezelésére (1, 2). A 2002-ben lezárult ALLHAT-vizsgálat kedvező eredményei felértékelték az olcsó és egységes csoportnak tekintett tiazidokat a hipertónia kezelésében, amely megnyilvánult az amerikai hipertóniakezelési ajánlásban is (3, 4). Ez a folyamat ahhoz vezetett, hogy a kevesebb, vagy ellentmondásos evidenciákkal rendelkező tiazid típusú diuretikumok (hidro klo ro - tiazid) terápiás alkalmazása nem csökkent, hanem növekedett az elmúlt évtizedben (1). Az ismeretek és a klinikai tapasztalatok gya rapodásával azonban nyil- Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J7

vánvaló lett, hogy a tiazidok elnevezés egy gyűjtőkategóriát jelent, amely valójában egy heterogén csoport. Az egyes tia zidok kémiai szerkezete, farmako - ki ne ti kája és farmako di námiás profilja, tudományos dokumentáltsága, sőt te rápiás hatékonysága is különböző, ezért indokolatlan egységes csoportként kezelni (5). Noha a tiazidszerű (=nem tiazid) diure - tikumok megkülönböztetése a tradicionális tia zi - doktól már a 80-as években megkezdődött, a csoport elismerése és differenciálása a tiazi dok tól hosszú ideig vitatott kérdés maradt (6, 7). A 2011-ben megjelent, legutóbbi brit hipertóniakezelési ajánlás (NICE) ebben a tekintetben elsőként szakított a ha gyo - mányokkal. Az ajánlás egyértelműen elkülöníti és bizonyos javallatok esetén preferálja a tiazidszerű diuretikumokat (indapa mid, klórtalidon) a hagyományos (hid ro klorotiazid, bendroflumetiazid) tiazi dok - kal szemben (8, 9). Az új brit ajánlás lehetőséget ad arra, hogy áttekintsük a tiazid csoport fejlődésének és megítélésének változását a kezdetektől napjainkig. Ez a folyamat jól érzékelhető a tiazid típusú (hidro klo rotiazid), és tiazidszerű diureti ku mok (klórtalidon, indapamid) sajátosságainak összevetésével. A hidroklorotiazid klinikai eredményei Placebokontrollos vizsgálatok A hidroklorotiazid-alapú (HCTZ-ala pú) antihiper ten - zív terápia hatékonyságát számos kettős vak, place bo - kontrollált, idős hipertóniás beteg be vonásával végzett klinikai vizsgálat igazolta, amelyekben az aktív kezelés ered ményeként a stroke és a kardiovaszkuláris (KV) események rizikója 15-30%-kal csökkent (10). A vizsgálatokra vonatkozó alapvető információkat a 1. táblázat tartalmazza. VA (1970) -vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a nagy dózisú diure ti kumot (100 mg HCTZ) tartalmazó kombinációs kezelés szignifikánsan csök kentette a hipertóniabetegség szö vődményeként jelentkező morbiditási események gyakoriságát (eseményráták: 18% [aktív ág] vs. 55% [placebo ág]) az enyhe-mérsékelt sú - lyos ságú hipertóniás férfi betegek kezelésekor (11). Az OSLO (1980) -vizsgálatban (n=785) a diuretikumból (50 mg HCTZ) és adrenerg szerekből álló kombinációs kezelés nem csökkentette sem az össz- és KV-halálozás, sem a legfontosabb KV-események gyakoriságát, 1. táblázat: A HCTZ-alapú, kombinációs kezeléssel, hipertóniás betegek bevonásával végzett jelentősebb placebokontroll mellett végzett vizsgálatok Vizsgálatok Betegek Aktív ág(ak) (napi dózisok és feltitrálási lehetőségek) Kontrollág VA (1973) Veterans Admi nistra tion Cooperative Study OSLO (1980) Treatment of Mild Hypertension (n=380), férfi betegek átlagéletkor 50 év követési idő 3,9 év (DBP 90-114 Hgmm) (n=785), férfi betegek átlagéletkor 45 év követési idő 5,5 év (SBP 150-179 Hgmm) EWPHE (1991) (n=840), European Working Party átlagéletkor 72 év követési idő on High Blood Pressure 4,6 év (SBP 160-239 Hgmm) in the Elderly STOP-H (1991) Swedish Trial in Old Patients with Hypertension MRC (1992) Medical Research Coun - cil trial of trat ment of hypertension in oldar adults (n=1627), átlagéletkor 76 év követési idő 2,1 év (SBP 180-230 Hgmm) (n=4396), átlagéletkor 70 év követési idő (SBP 160-209 Hgmm, DBP <115 Hgmm) DBP: diasztolés vérnyomás, SBP: szisztolés vérnyomás 2 (50 mg HCTZ+0,1 mg rezerpin); szükség esetén: +3 25-50 mg hidralazin 50 mg HCTZ; szükség esetén: +2 (250-500 mg alfa-metildopa) vagy 80-320 mg propranolol 1-2 (25 mg HCTZ+50 mg triamteren); szükség esetén: +500-2000 mg alfa-metildopa 50 mg atenolol vagy (25 mg HCTZ+2,5 mg amilorid), vagy 100 mg metoprolol vagy 5 mg pindolol; szükség esetén egymással kombinációban+egyéb szerek (25-50 mg HCTZ+2,5-5,0 mg amilorid), vagy 50 mg atenolol; szükség esetén: +20 mg nifedipin vagy 100 mg atenolol+egyéb szerek Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J8

sőt növelte a koronária-események előfordulását (12). Az EWPHE (1985) -vizsgálat (n=840) ak tív ágán a betegek HCTZ-t tartalmazó fix kombinációt kaptak, szükség esetén alfa-metil dopá val kiegészítve. A kombinációs kezelés 27%-kal szignifikáns (p=0,037) mértékben csökkentette a KV- és a kardiális halálozást (38%; p=0,023) a vizsgálat teljes időszakára vonatkoztatva, de nem csökkentette a cerebrovaszkuláris halálozást (13, 14). A STOP-Hyper tension (1991) vizsgálatba beválasztott idős, hipertóniás betegeket (n=1627) aktív és placebo kezelési ágakba ran do mi zál ták. Az aktív ágon a vizsgálati centrumok szabadon választhattak négy kezelési rezsim közül (50 mg atenolol, 25 mg HCTZ+2,5 mg amilorid, 100 mg metoprolol, 5 mg pindolol), amelyeket szükség esetén, a betegek többségénél, kombináltak egymással (2/3-ában). Az aktív ágon a stroke rizikója 47%-kal (p=0,0081), míg a primer végpont KVeseményeinek kockázata 40%-kal (p=0,0031) volt alacsonyabb, mint a placebo csoportban (15). Az MRC (1992) -vizsgálatban (n=4396) két aktív és két placebo ág volt. Az egyik aktív ágon diuretikum fix kombinációt (25-50 mg HCTZ+2,5-5 mg amilorid), míg a másikon béta-blokkolót (50 mg/nap atenolol) kaptak a betegek. A diure ti kum kombinációs ágon a betegek 38%-a további antihipertenzív szert is kapott. A diu - retikum kombinációs ágon a stroke rizikója 31%-kal (p=0,04), míg az összes KV-esemény gyakorisága 35%- kal (p<0,0005) volt alacsonyabb, mint a placebo ágon (16). Aktív kontrollos vizsgálatok A 90-es évektől kezdve számos komparatív vizsgálatban vetették össze a HCTZ vagy HCTZ-alapú kezelések ri zi kócsökkentő hatékonyságát a korszerű anti - hipertenzív szerekkel (ACE-gátlók, kalciuman tago - nisták) vagy a nem konvencionális (tiazidszerű) diu re - tikumokkal. A vizsgálatokra vonatkozó alapvető információkat a 2. táblázat tartalmazza. A MRFIT (1990) vizsgálatba nagy szívkoszorúér-rizikójú, többségében hi per tó niás betegeket vontak be (17). A vizsgálat azt kívánta tisztázni, hogy a diuretikummal 2. táblázat: A HCTZ-alapú kombinációs kezelésekkel, hipertóniás betegek bevonásával végzett jelentősebb összehasonlító vizsgálatok Vizsgálatok Betegek Aktív ág (napi dózisok és feltit rá lási lehetőségek) Aktív ág (napi dózisok és feltitr á lási lehetőségek) MRFIT (1990) Multiple Risk Factor Intervention Frial (n=12 866), 35-57 év, 10,5 év követési idő magas CHD rizikó (DBP ³90 Hgmm vagy kezelt) Speciális gondozás (SI): HCTZ (50-100 mg) vagy klórtalidon (50 mg) és szükség esetén+ antiadrenerg szerek és életmód tanácsok Szokásos gondozás (UC): HCTZ (50-100 mg) vagy klórtalidon (50 mg) és szükség esetén+antiadrenerg szerek STOP-2 (1999) Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study INSIGHT (2000) International Nife - dinine GITS study: Intervention as Goal in Hypertension Treatment ANBP2 (2003) Second Australian national Blood Pressure Study (n=6614), 70-84 év követési idő 4 év (SBP ³180 Hgmm vagy DBP ³105 Hgmm vagy mindkettő) (n=6321), 55-80 év, követési idő 3,4 év (SBP/DBP ³ 150/95 Hgmm, vagy SBP ³160 Hgmm) (n=6083), 65-84 év követési idő 4,1 év (SBP ³160 Hgmm, DBP ³90 Hgmm, ha SBP ³140 Hgmm) Béta-blokkolók (antenolol 50 mg, metoprolol 100 mg, pindolol 5 mg) vagy Diuretikum-kombináció (HCTZ 25 mg+amilorid 2,5 MG); szükség szerint kombinációban Diuretikum kombináció (HCTZ 25-50 mg+amilorid 2,5 mg) szükség szerint+atenolol vagy enalapril. Diuretikum-alapú kezelés (HCTZ) szükség szerint+béta-blokkoló vagy kalcium-antagonista vagy alfa-blokkoló CHD: szívkoszorúér-betegség, DBP: diasztolés vérnyomás, SBP: szisztolés vérnyomás Kalcium-antagonisták (felodipin 2,5 mg, isradipin 2-5 mg); szükség szerint kombinációban béta-blokkolóval ACE-gátlók (lisinopril 10 mg, enalapril 10 mg); szükség szerint kombinációban HCTZ-vel 12,5-25 mg. Kalcium-antagonista nifedipin GITS 30-60 mg szükség szerint+atenolol vagy enalapril. ACE-gátló-alapú kezelés (enalapril) szükség szerint+béta-blokkoló vagy kalcium-antagonista vagy alfa-blokkoló Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J9

megkezdett antihi per ten zív terápia mellett az életmódra vo natkozó tanácsok a speciális kezelési (SI=special intervention) ágon javítják-e a kimenetelt a szokásos kezeléshez képest (UC=usual care), ahol a betegek nem kaptak ilyen tanácsokat. A várakozások szerint a speciális kezelési ágon az életmódra vonatkozó tanácsoknak (dohányzás elhagyása stb.) köszönhetően kedvezőbb lehet a kimenetel. A kezelőorvosok az anti hi - per tenzív terápia megkezdésekor szabadon választhattak a hagyományos hidroklorotiazid (HCTZ) és a tiazidszerű diuretikum a klórtalidon közül. A speciális kezelési ágon (SI), a helyi terápiás gyakorlat szerint 6 centrumban a betegek elsősorban HCTZ, míg 9 centrumban klórtalidon kezelésben részesültek (50-100 mg/nap). Az 1973 1980 közötti időszakra vo nat kozó interim ana lízis eredményei azt mutatták, hogy kezdő szerként a HCTZ alkalmazását előtérbe helyező centrumokban a szívkoszorúér-halálozás gyakorisága 44%-kal magasabb, míg a klórtalidont alkalmazó centrumok esetén 58%-kal alacsonyabb volt (p=0,04), mint a kontrollként szolgáló szokásos (UC) kezelési ágon (1. ábra). 1980-1. ábra. A szívkoszorúér-betegség (CHD) okozta halálozás alakulása a tiazidot és a tiazidszerű diuretikumokat preferáló vizsgálati centrumokban a protokollmódosítás előtt és után a MRFIT vizsgálatban (1, 17). A protokoll módosítása előírta a tiazidszerű diuretikum (CTD, klórtalidon) elsőként történő alkalmazását és a betegek átállítását hidroklorotiazidról (HCTZ) klórtalidonra (50 mg/nap). Az ábra CHD okozta halálozási rizikó relatív (%) változását (különbségek) mutatja a speciális (SI) kezelési ágon (n=1599) a korábbival azonos, ún. szokásos kezelési ághoz (UC) képest (kontroll). Adatok grafikus ábrázolása ban az eredmények alapján a vizsgálat felügyelő bizottsága (Data Safety Monitoring Board) módosította a protokollt és előírták a klórtalidon kizárólagos alkalmazását. A protokoll módosítása után a 9 centrumban a tiazidszerű diuretikumra (klórtalidon) történő átállítás után az 1980 1985 között a tendencia megfordult és a szívkoszorúér-halálozás 28%-kal alacsonyabb lett (1. ábra). A mortalitási ráták százalékos különbségének össze vetése a két időszakra vonatkozóan a kimenetel szignifikáns javulását igazolta (p=0,04) a speciális kezelési (SI) ágon a kontroll ághoz (UC) képest. A MRFITvizsgálat eredményeinek retrospektív analízise azt igazolta, hogy a klórtalidon kezelésben részesült betegek (n=2300) esetén a KV-események rizikója 21%-kal alacsonyabb volt, mint a HCTZ (n=4000) kezelés esetén (18). Úgy tűnik tehát, hogy a tiazidszerű diuretikum (klórtalidon) és a HCTZ nem egyenértékűek egymással a KV kimenetel szempontjából (1). A STOP-2 (1999) vizsgálat (I) a kal cium antagonisták, (II) az ACE-gátlók és a (III) konvencionális antihi per - tenzív sze rek (atenolol, metoprolol, pindolol vagy HCTZ+amilorid külön vagy kombinációban) rizikócsökkentő hatékonyságát vetette össze (19). A KV-események kockázatának csökkentésében nem volt különbség a kezelési ágak kö zött. Nehezíti az eredmények megítélését, hogy a vizsgálatot nem az egyes sze - rek hatékonyságának értékelésére tervezték. A betegek közel 50%-a legalább kettős kombinációs kezelésben részesült. Ezek miatt nem vonható le korrekt következtetés a diu re tikum kombinációval végzett kezelés egyen értékűségéről. Az INSIGHT (2000) vizsgálatban az idős betegeket két aktív kezelési ágba rando mi - zálták: (I) nifedipin-alapú ág: nifedipin GITS+atenolol vagy enala pril, (II) diuretikum-alapú ág: diureti kum kombináció [HCTZ+amilorid]+ateno lol vagy en ala pril (20). A vizsgálat végére a kardio- és cerebro vasz kuláris események gyakorisága (primer végpont) a két ág között nem különbözött egymástól. A nifedipin ágon a fatális mio kar diá lis infarktus (MI) és a szívelégtelenség elő fordulása 2-3-szor na gyobb volt, mint a diuretikumkombinációs ág esetén. A követési idő végére a kal - cium an ta gonista ágon a betegek 39%-a, míg a diu - retikum-kombinácós ágon 42%-a részesült (a dózis duplázáson túl) kombinációs kezelésben (21). Az ANBP2 (2003) vizsgálat az ACE-gátló-alapú (ena lapril) és a diuretikum-alapú (HCTZ) antihipertenzív kezelés rizikócsökkentő hatékonyságát vizsgálta idős, hipertóniás betegek bevonásával (22). Az ACE-gátló kezelési ágon az összes KV-esemény és halálozás együttes rizikója 11%-kal (p=0,05) alacsonyabb volt, mint a diuretikum-alapú kezelés esetén. Ugyanakkor a szívelégtelenség, a stroke és az MI gyakorisága hasonló volt a két kezelési csoportban. Sajnos nem ismertek a vizsgálatban az aktív ke zelés során alkalmazott dózisok (HCTZ 12,5-25-50 mg?) és a járulékosan alkalmazott Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J10

antihipertenzív szerekkel (kalciumantagonisták, bétablokkolók stb.) kezelt betegek aránya sem. Összefoglalva azt láthatjuk, hogy a fenti eredmények nem igazolják a nap jainkban szokásos, kis dózisú HCTZ rizikócsökkentő hatását, mert gya korlatilag minden vizsgálatban nagy dózisban és/vagy többszörös kom binációban alkalmazták egyéb sze rekkel. Az eredmények arra utalnak, hogy a KV-kimenetel szempontjából a HCTZ nem egyenértékű a tiazidszerű diu - retikumok közé tartozó klór talidonnal, illetve a számos evidenciával rendelkező indapamiddal. A tiazidok és a HCTZ megítélése a kezelési ajánlásokban A hipertónia kezelésében a tiazidok fontos szerepet töltenek be kezdő szerként és kombinációkban második szerként, de megítélésük a kezelési ajánlásokban nem egységes, gyakran ellentmondásos (23). Az amerikai hipertóniakezelési ajánlás (JNC7) a tiazidokat megkülönböztetett módon javasolja kezdő szerként a legtöbb hipertóniás beteg számára monote rá piá ban vagy különösen társbetegségek esetén kombinációban (4). Az európai (ESH/ESC, 2007; ESH, 2009) és hazai (MHT, 2009) kezelési ajánlások a tiazidokat (diu - retikumokat) a béta-blokkolókkal, a kalciuman tago - nis tákkal, az ACE-gátókkal és az ARB-szerekkel egyenértékű kezdő szernek (szövődmény és társbetegség nélkül) és fenntartó kezelésre egyaránt alkalmasnak tartják (6, 7, 24). A Magyar Hypertonia, illetve a Magyar Diabetes Társaság 2009-es ajánlásai ugyan már külön említik a tiazidszerű diuretikumok közül az indapamidot, de terápiás szempontból egyértelmű megkülönböztetést először a brit hipertóniakezelési ajánlás (NICE, 2011) fogalmazott meg: a tiazidokat két alcsoportba osztotta, hagyományos tiazid diuretikumok (HCTZ) és tia - zidszerű (indapamid, klórtalidon) diuretikumok csoportjára (8, 9). A brit hipertónia ajánlás a kezdő és kombinációs anti hi - pertenzív terápia során előnyben részesíti a tiazid szerű diuretikumokat a hagyományos tiazid diure tiku - mokkal szemben. Kezdő szerként az életkortól függően 55 év alatt az ACE-gátlókat vagy ARB-szereket, 55 év felett a kalciumantagonistákat javasolja, de meghatározott esetekben a tiazidszerű diuretikum alkalmazását ajánlja. Amennyiben diuretikus kezelés indítása javasolt vagy a váltás indokolt, tiazidszerű diure tiku - mok (klór tali don 12,5-25,0 mg naponta egyszer vagy indapamid 1,5 mg SR, na ponta egyszer vagy IR 2,5 mg naponta egyszer) alkalmazását előnyben részesíti a hagyományos tiazid típusú diu retiku mok (pl. bendro - flumetazid vagy HCTZ) helyett. Indokolt esetben hármas antihipertenzív kombináció esetén is az ACE-gátló vagy ARB, a kal cium antagonista és tiazidszerű diu reti - kum kombinációját (ACEI/CCB/ DIU) részesíti előnyben. A tiazidok kiemelt helyét az amerikai ajánlásban az ALLHAT-vizsgálat (n= 42.418, nagy rizikójú hipertóniás be teg, ³55 év, 4,9 év követési idő) eredményei alapozták meg (3). A há rom kezelési ágon (klórtalidon, lisi no pril, amlodipin) sem a primer végpont (ko szorúérbe tegségből eredő halálozás plusz nem végzetes szívinfarktus), sem az összhalálozás kockázata nem kü lön - bözött egymástól. Az eredmények kedvező megítélése a stroke-rizikó csök kenése mellett, elsősorban a 7 összetevőből álló kombinált szekunder végpont ( kombinált KV-betegségek ) alap ján történt. Az ALLHATvizsgálat klór talidonra vonatkozó eredményei alap ján JNC7 ajánlása nem kellően meg alapozott. A JNC7 általánosító, ka tegórikus ajánlása ( kezdő szer a legtöbb betegnek ) azért is kifogásolható, mert a vizsgálatba többségében (58%) idős (³65 éves) és jelentős arányban (35%) fekete bőrű betegeket vá lasz tottak be (3). 2. ábra. A JNC7 hatása a tiazidok megítélésére: az klórtalidon és az indapamid tudományos evidenciái elősegítették a kis dózisú hagyományos tiazidok (pl. HCTZ) túlélését és széles körű alkalmazásukat Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J11

A tiazidok csoportja nem egységes, ezért a klórtalidonnal vagy inda pa mid dal kapott kedvező eredmények nem extrapolálhatók a HCTZ-re vagy más tiazidokra (2. ábra). Számos aján lás nem tesz különbséget a hagyományos tiazidok és az újabb tiazidszerű diuretikumok között, ezért tévesen az indapamid vagy klórtalidon sikeres morbiditá si/ mortalitási vizsgálatainak (ALLHAT, SHEP, PATS, PROGRESS, ADVANCE, HYVET) eredményeit a hagyományos tiazidokra (főként HCTZ) is kiterjesztik. Mind az európai, mind az amerikai hipertóniakezelési ajánlások pontatlan megfogalmazásai jelentősen hozzájárultak ahhoz, hogy a megfelelő evidenciákkal nem rendelkező hagyományos tiazidok (HCTZ) megítélése nem romlott és alkalmazásuk nem csökkent. Tiazid típusú és tiazidszerű diure ti kumok sajátosságainak összevetése A tiazid és tiazidszerű diuretikumok megkülönböztetését az eltérő kémiai szer kezet, a részben eltérő anyagcserehatások, valamint a morbiditási-mor talitási vizsgálatokban tapasztalt hatékonysági különbségek indokolttá teszik. A két csoport közötti különbségek jól példázhatók a három reprezentatív ha tó anyag (HCTZ, klórtali don, inda pa mid) sajátosságainak össze hasonlítá - sával. Kémiai szerkezet A konvencionális tiazidok kémiai szerkezete egy benzotiadiazin gyűrűt (tiazidgyűrű) tartalmaz, amely a HCTZ szerkezetében is felismerhető (3. áb ra). Az indapamid és a klórtalidon ké miailag abban különböznek a HCTZ-tól, hogy egy klór-szulfonamid-csoportot tartalmaznak és nincs bennük tia zid gyűrű, viszont jellegzetességük az indolgyűrű, amely jelentősen növeli például az indapamid molekula lipo fili tását és ezzel szöveti penetrációs ké pességét (25). Ez is hozzájárulhat ah - hoz, hogy az indapamidnak a tia zi doktól eltérõ farmakodinámiás profilja van (hatástartam, anyagcserehatások, direkt vaszkuláris hatás stb.). 3. ábra. A tiazid típusú és a tiazidszerű diu reti - kumok reprezentatív képviselőinek kémiai szerkezete (az ovális vonal kiemeli a benzotiadiazin gyűrűt, amely a hagyományos tiazidok jellemzője) Farmakokinetikai sajátosságok A HCTZ és a klórtalidon 60-70%-a szívódik fel, amíg az indapamid per os gyorsan, gyakorlatilag teljes mértékben (90%) felszívódik (26). Míg a HCTZ és a klórtalidon nagyobb része (90-70%) változatlan formában vizelettel vagy széklettel ürül, addig az indapamid döntő többsége meta bo li zá lódik és vizelettel vagy széklettel eliminálódik a szervezetből. A HCTZ eliminációs felezési ideje 9-10 óra, az indapamidé 14-24 óra, a klór - talidon esetén pedig 50-60 óra. Az említett tia zidszerű diuretikumok szöveti kötődése, plazmafehérje-kötődése, megoszlási térfogata és eliminációs felezési ideje lényegesen nagyobb, mint a tiazid típusú diuretikum közé tartozó HCTZ esetén, aminek terápiás konzekvenciái is lehetnek. Molekuláris-celluláris hatásmód: karboanhidráz-gátló hatékonyság Az érfalban lévő különféle karboanhid ráz (CA) izoenzimek gátlásának az intracelluláris ph-viszonyokra, iontranszportra, jelátvitelre kifejtett hatások révén funkcionális és potenciális terápiás jelentősége lehet. A tiazidok és a tiazidszerű diuretikumok CA-gátló hatékonysága és a gátlási profilja jelentősen különbözik egymástól (27). A klórtalidon a terápiás plazmakoncentráció tartományban bizonyos CA izoenzimeket (CA-VII) >1000-szer ha té konyabban gátol, mint a HCTZ. Az indapamid ugyanazt az izoenzimet a HCTZ-nél több mint 10.000-szer hatékonyabban gátolja (5). Az inda pa mid hatásmódja a feltételezések szerint legalább kettős: a jól ismert tiazid hatás és direkt vazorelaxáció. Feltéte lez hető, hogy tiazidszerű diureti - ku mok esetén ez a vazodilatátor hatás a CA-enzim gátlással és vaszkuláris ioncsatorna-gátlással lehet kapcsolatos (27, 28). A tiazidszerű diuretikumok sajátos CAenzim-gátló potenciálja hozzájárulhat a kedvező KV kimenetelhez. Tiazidok (HCTZ) és tiazidszerű diuretikumok (indapamid) hatékonyságának értékelése és klinikai evidenciái Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) a gyógy - szergyártók számára a vérnyomáscsökkentő szerek klinikai értékelésére, fejlesztésére vonatkozó legújabb ajánlásában a hatékonyság megítélésére az antihi per - Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J12

tenzív, a cél szervvédő, valamint a morbiditás/mortalitás csökkentő hatásokat tartja megfelelőnek (29). A fix kombinációk esetén igazolni kell, hogy az összetevők egymástól függetlenül hozzájárulnak a kombináció pozitív megítéléséhez. A morbiditási és mortalitási adatokra vonatkozó követelmények azonosak, mint a monoterápiás készítmények ese tén. Tehát ideális esetben a korszerű fix kombináció összetevői önmagukban külön-külön is hatékonyan csökkentik a vérnyomást, célszervvédő hatásúak és kedvező morbiditási-mortalitási adatok igazolják monoterápiás hatékonyságukat. Az ACE-gátló és diuretikum (ACEI+DIU) (fix) kombinációja a különösen hatékony vagy ún. preferált kombinációk közé tartozik, amelyek hatékonyságát randomizált, kontrollált vizsgálatok igazolják (7, 24). Az ACE-gátló+HCTZ és az ACE-gátló+indapamid fix kombinációk jellemzőinek összevetése az EMA irányelvek tükrében tanulságos lehet. A kis dózisú HCTZ mérsékelt antihiper ten zív hatékonysága és elégtelen dokumentáltsága Középkorú (átlagéletkor 48 év, [n=111]; kiindulási átlagos vérnyomás: 152/99 Hgmm), enyhe súlyosságú hipertóniás betegek kezelésekor a HCTZ mono te - rápiás, marginális hatást eredményező küszöbdózisa 12,5 mg volt (30). A 6 hetes kis dózisú HCTZ (12,5-25 mg/nap) kezelés hatására néhány laborparaméter (szérum kálium, húgysav) szignifikáns mértékben változott. Egy metaanalízis eredményei szerint a 24 órás vérnyomás-monitorozás (ABPM) során, a kis dózisú HCTZ a betegek vérnyomását mindössze 6,5/4,5 Hgmm-rel (24 órás átlag) csökkentette (31). Az ACEgátlóhoz második szerként adott HCTZ (12,5 mg) a rendelői vérnyomást 5,2/3,1 Hgmm-rel, míg a 25 mg HCTZ 7,5/3,8 Hgmm-rel csökkentette a 24 vizsgálat eredményeit összesítő elemzés szerint (32). A HCTZ tehát a monoterápiás dózistartományban és a fix kombinációkban alkalmazott alacsony dózisban (12,5-25 mg) egyaránt gyenge vérnyomáscsökkentő. Antihi - pertenzív dózis-hatás görbéje lapos, amely 50 mg körül tetőzik (33). A korai metaanalízisek azt állították, hogy a kis dózisú diuretiku mok/tiazi dok/hctz csökkentik az össz- és KV-mortalitást, továbbá a stroke és koro ná riabetegség előfordulását (34). Mi vel az elemzésben a HCTZ kis dózisa 50 mg volt és többféle következetlenség is felismerhető, ezért a levont következtetések ma már nem relevánsak. Hangsúlyozni kell, hogy a kis dó zisú tiazidokkal végzett, kedvező kimenetelt igazoló vizsgálatok eredményei nem adaptálhatóak a kis dózisú HCTZ-ra, mert ezeket a vizsgálatokat első sorban indapamiddal és klórtali don nal végezték. Nincs bizonyíték ar ra, hogy a szokásos kis dózisú (12,5-25 mg) HCTZ csökkenti a miokardiális infarktus, a stroke, vagy a halálozás kockázatát. A fix kombinációkban al - kal mazott kis dózisú HCTZ morbiditás/mortalitás csökkentő hatását nem vizsgálták, az erre vonatkozó bizonyítékok hiányoznak (1, 2, 26). Annak elle nére, hogy az ACE-gátló+HCTZ fix kombinációkat széles körben alkalmazzák, nem biztos, hogy a kimenetel szempontjából ez a legelőnyösebb. Ezt bizonyítják az ACCOM PLISH-vizsgálat eredményei, amelybe (n=11506) nagy rizikójú, hipertóniás, komorbid betegeket választottak be (35). A betegeket az ACEgátló+CCB vagy ACE-gátló+HCTZ fix kombinációs kezelési ágakba randomizálták. A 36 hónapos követési idő végén az elsődleges végpont (KV-halálozás és nemfatális események) gyakorisága 20%-kal (p<0,001) alacsonyabb volt az ACE-gátló+CCB, mint az ACEgátló+ HCTZ ágon. Ezek az eredmények kétséget keltettek abban, hogy a hagyományos tiazidok mindig a legjobb protektív komponensek a kombinációkban (7). Az indapamid klinikai hatékonysága, célszervvédő hatásai és evidenciái Az indapamid antihipertenzív hatékonyságát a dóziskereső vizsgálatban (kiindulási átlagos vérnyomás 163/102 Hgmm) a három fő kezelési ágon [placebo (n=58), indapamid 2,5 mg IR (n=59), indapamid; 1,5 mg IR (n=57)] kapott eredmények meggyőzően igazolják (36). Az éjszakai, nappali és a 24 órás ambuláns vérnyomásmonitorozással (ABPM) meghatározott vérnyomáscsökkenés mindkét aktív ágon szignifikáns mértékű volt (p<0,05). A hagyományos, vagyis az azonnal kioldódó (IR) gyógyszerformájú, kis dózisú (2,5 mg) indapamid a 24 órás átlagos vérnyomást a placebo - kezeléshez képest 14/ 8 Hgmm-rel (p<0,05) csökkentette a kéthónapos vizsgálatban (4. ábra). Jelentős szá mú (80 vizsgálat, n=10.818 beteg) vizsgálati eredményeket feldolgozó meta ana lízis azt iga zolta, hogy a kis dózisú indapamid monoterápiás hatékonysága az első vonalbeli vérnyomáscsökkentő szerekkel (amlodipin, candesar - tan, enala pril) egyenértékű vagy azoknál na gyobb (37). Hasonló kedvező eredmények születtek az indapa mid/ pe rin do pril fix kombinációval a hazai PICAS SOvizsgálatban is (38). A háromhó na pos, multi centrikus, pros pek tív, ob szer vációs, nyílt klinikai vizsgálatba primer hipertóniában szenvedő, már kezelt betegeket (n=11.571, átlagéletkor 61,8 év) választottak be, akiknél a kezelőorvos az alkalmazási előírás utasításai szerint a 10/2,5 mg perindopril/indapamid (Coverex AS Komb Forte) kombináció adását tervezte. A harmadik hónap végére a betegek átlagos rendelői vérnyomása 158,8±14,3/93,0±9,5 Hgmm-ről 131,5±9,6/79,9±6,2 Hgmm-re (p<0,001) csökkent. Az ABPM-mel (n=349) meghatározott 24 órás, nappali és éjszakai vérnyomás és a pulzusnyomás egyaránt szignifikánsan csökkent. A két hatóanyag szinergista hatásának köszönhetően a 24 órás vérnyomás szignifikáns mértékű (p<0,05) átlagos csökkenése 21/ 10 Hgmm (4. ábra) volt. Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J13

4. ábra. Az indapamid és az inda pa mid+pe - rindopril fix kombináció ABPM-mel igazolt 24 órás átlagos vérnyomáscsökkentő hatékonysága. A dózis-kereső (36) és a PICASSO-vizsgálat (38) részeredményei. Adatok (átlagok) grafikus ábrázolása A széles körű tapasztalatok alapján a kis dózisú inda - pamid monoterá piá ban és a perindopril/indapamid kombinációs kezelés formájában egyaránt eredményesen és biztonságosan alkalmazható a mindennapi gyakorlatban (38, 39). A kis dózisú indapamid (1,25-2,5 mg) monoterápiában és az ACE-gátló per indoprillal kombinációban egyaránt kli nikailag jelentős célszervvédő hatású. Randomizált, kontrollált vizsgálatokban az indapamid és az indapa - mid/perindopril kombináció szignifikáns mértékben csökkentette a KV morbiditást/mortalitást (3. táblázat). A LIVE-vizsgálat eredményei igazolták, hogy az indapamid kardioprotektív hatása jelentősebb, mint az ekvipotens antihipertenzív dózisban alkalmazott ena - laprilé. A balkamra-hipertrófiás, magasvérnyomás-be - tegségben szenvedő betegek 1 éves kezelése során az indapamid (SR 1,5 mg) a balkamra-hipertrófia regreszsziójában eredményesebb volt, mint az ACE-gátló ena - la pril (40). A NESTOR-vizsgálatban az indapamid a hipertóniás, mikroalbuminuriás cu kor betegek kezelésekor szignifikánsan csökkentette a mikroalbumin-ürítés mér tékét. Az egyéves követési idő végére a betegek 40%-ának állapota javult és az albuminuria mértéke a normális tartományba került. Az eredmények azt igazolták, hogy az inda pamid nefroprotektív hatása az ACE-gátló enalapriléval egyenértékű (41). A PATS-vizsgálatban az indapamid a kétéves követési idő alatt szignifikáns mértékben, 29%-kal (p=0,0009) csök kentette a szekunder stroke és 24%-kal az összes kardiovaszkuláris esemény kockázatát (39, 42). A perin dopril+indapamid kombinációs kezelés a PROGRESS-vizsgálatban a szekunder stroke kockáza- 3. táblázat. Az indapamid és az indapamid/perindopril kombinációs kezelések célszervvédő hatását, il letve morbiditás/mortalitás csökkentő hatékonyságát igazoló legjelentősebb vizsgálatok (40, 41, 42, 43, 45, 46) Vizsgálat neve Betegek Fő vizsgálati végpontok PATS Post-stroke Antihyper tensive Treatment Study LIVE Left venricular hyper trophy reg - ression: Inda pamide SR Vs. Enalapril NESTOR Natrilix SR versus Enalapril Study in Type 2 diabetic hypertensives with microalbuminuria PROGRESS Perindopril PROtection against REcurrent Stroke Study ADVANCE Action in Diabetes and VAscular disease: preterax and diamicron-mr Controlled Evaluation HYVET HYpertension in the Very Elderly Trial (n=5665), stroke/tia Szekunder beteg, 2 év átl. követési idő stroke rizikó (n=411), HT, LVH, 1 év követési idő (N=283), HT, MAU, 2-es típusú DM, 1 év követési idő (n=6105), stroke/tiabeteg, 3,9 év követés (n=11140), 2-es típusú DM, ma gas vaszku lá ris rizikó, 4,3 év átl. követési idő (n=3845), idős (³ 80 év) HT, 1,8 év átl. követési idő Balkamrahipertrófia regressziója Mikroalbumin ürítés re gyakorolt hatása Szekunder stroke rizikó Mikro- és Makrovaszkuláris események Fatális stroke rizikó HT: hipertóniás beteg, LVH: balkamra-hipertrófia, MAU: mikroalbuminuria, DM: diabetes mellitus Eredmény 29% indapamid vs. placebo p=0,0009 5,8% indapamid vs. enalapril p<0,001 35% indapamid vs. enalapril ekvivalencia p=0,01 43% perindopril/indapamid vs. placebo, p<0,0001 9% perindopril/indapamid vs. placebo p=0,04 39% perindopril/indapamid vs. placebo, p=0,05 Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J14

tát 43%-kal (p<0,001), míg a fő koronária-események kockázatát 35%-kal (p=0,02) csökkentette a cerebrovaszkuláris történésen átesett betegek kezelésekor (43, 44). Az ADVANCE-vizsgálat a perindo pril+inda pamid fix kombináció vasz ku láris események kockázatát (mortalitást/morbiditást) befolyásoló hatását értékelte nagy vaszkuláris kockázatú, 2-es tí pusú diabéteszes betegek kezelésekor. A kezelés eredményeként a KV-halálozás szignifikáns mértékben 18%-kal (p=0,027) csökkent. A mikro- és mak ro vaszkuláris események együttes kockázata 9%-kal (p=0,04), míg a renális események előfordulása 21%-kal (p<0,001) volt alacsonyabb, mint a placebo ágon (45). A HYVET-vizsgálat egyedülálló módon igazolta, hogy 80 év feletti, nagyon idős, hipertóniás populációban az indapamid alapú kombinációs kezelés hatására szignifikánsan csökkent az összhalálozás ( 21%; p= 0,02), a fatális agyi események előfordulása ( 39%; p=0,05), valamint a szívelégtelenség ( 64%; P<0,001) kialakulásának kockázata (46). A HCTZ és indapamid metabolikus hatásai Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) az anti - hipertenzív szerek értékelésére vonatkozó ajánlásában a biztonsági szempontoknál hangsúlyozza, hogy mivel a hipertóniabetegséggel gyakran járnak együtt rizikófaktorok, ezért a glükóz- és lipidanyagcserére kifejtett hatásokat kiemelt figyelemmel kell értékelni (29). Különösen a metabolikus rizikófaktorokkal terhelt hipertóniás betegek esetén fontos szempont, hogy az antihipertenzív kezeléssel ne rontsuk a betegek metabolikus állapotát és ne növeljük a diabetes mellitus kialakulásának esélyét. HCTZ A hagyományos tiazidok kétségtelenül olyan metabolikus változásokat (dyslipidaemia, szénhidrátanyagcserezavar) idéznek elő a kezelés során, amelyek elősegítik a diabétesz kialakulását különösen az erre hajlamos betegek esetén (47, 48). A HCTZ dózisfüggő módon rontja a hipertóniás betegek lipidprofilját, növeli az összko - leszterin és a trigliceridszinteket (49). A fix kombinációkban alkalmazott kis dózisú HCTZ metabolikus hatásait gyakran alábecsülik. A STAR-vizsgálatban arra keresték a választ, hogy a HCTZ kedvezőtlen ha tása már kis dózisban is megjelenik-e, illetve a vele együtt adott angioten zin re ceptorblokkkoló (ARB) tudja-e ellen súlyozni ezt a kedvezőtlen ha tást? Az egyéves kezelések után az orális glü - kózterheléskor (OGTT) a 2 órás vércukorérték a konvencionális tiazi dot tartalmazó ágon szignifikánsan nőtt (+1,4±0,4 mmol/l; p<0,001), míg a tiazidot nem tartalmazó kombináció esetén nem változott. Az eredmények arra utalnak, hogy a renin an gio ten zinrendszert gátló szer mellett alkalmazott kis dózisú (12,5 25,0 mg) HCTZ már egy év alatt ronthatja a szénhidrát-anyagcsere állapotát csökkent glükózto - leran ciájú hipertóniás betegek esetén (47). Indapamid Az indapamid két formájának (hagyományos [IR] 2,5 mg és retard [SR] 1,5 mg) antihipertenzív hatékonyságát és a lehetséges metabolikus hatásokat számos vizsgálatban értékelték. Az eredmények szerint az inda - pamid egyik formulációja sem befolyásolja a hipertóniás betegek lipidprofilját, a vércukor és kreati nin szin - teket (50, 51, 52). Randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatok metaanalízise igazolja 1195 enyhe-középsúlyos hipertóniás beteg adatai alapján, hogy a betegek szérum lipidparaméterei és vércu ko szint je hosszú távon sem változott szignifikánsan, más szóval a neutrális me tabolikus hatás a kezelés 9. és 12. hó napjában is fennállt (53). Az inda pa mid alkalmazásával elkerülhető a metabolikus paraméterek rosszabbodása, szemben a hagyományos tiazi dok kal, amelyek már kis dózisban is rontják az anyagcserét. A Magyar Hypertonia Társaság kezelési ajánlása (2009) kiemelten javasolja az indapamidot a diuretikumok közül me ta bolikus szindróma esetén ( a diu reti - kumok közül elsősorban az in da pamid ajánlható, mert nincs kedvezőtlen metabolikus hatása ) (24). A Ma gyar Diabetes Társaság ke ze lési ajánlása (2011) a kombinációs anti hi per ten zív kezelés esetén a semleges anyagcserehatások miatt az in da pa mi dot preferálja ( A közel neut rális anyagcserehatása miatt az in dapamid előnyben részesítendő ), az alacsony dózisú tia zi dokkal szemben, a diabéteszhez társult hipertónia kezelésekor (54). Az európai ajánlások közül a legutóbbi brit ajánlás a (Na tional Institute for Health and Clinical Excellence [NICE]) az ACE-gát lók/ ARB-k és kal ciumantagonista szerek prio ritását meg tartotta. Ugyan ak kor a diu re - tikus kezelés megkezdésekor vagy hármas kombináció (ACEI/CCB/ DIU) szükségessége esetén a hagyományos tiazi dokat (pl. HCTZ) mellőzi és helyettük a tiazidszerű diureti ku mo kat (inda pa mid SR 1,5 vagy inda pamid IR 2,5 mg, klórtalidon 12-25 mg) javasolja (8, 9). A PICASSO-vizsgálatba nem megfelelően kontrollált vérnyomású hipertóniás betegeket vontak be, akiknél a kezelőorvos perindopril 10 mg/inda pa mid 2,5 mg (Coverex AS Komb Forte) kezelés megkezdését tervezte (38). A megfigyeléses vizsgálat során nemcsak a vérnyomást, hanem a metabolikus paraméterek alakulását is követték. A betegek metabolikus paraméterei közül az összkoleszterin, LDL-koleszterin, a trigliceridszint, éhomi vércukorszint szignifikáns mértékben csökkent (5. ábra). Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J15

5. ábra. A betegek metabolikus paramétereinek szig nifikáns változása a 3 hónapos megfigyelési időszak során az indapamid/perindopril fix kombinációs kezelésre történő váltás után a PICASSOvizsgálatban. Adatok (átlagok) grafikus ábrázolása (38) A húgysavszint 322±84,5-ről 308± 77,2 µmol/l-re (p<0,001) csök kent, míg a szérum káliumszint nem változott a kezelés során. A betegek metabolikus paramétereinek kedvező irányú változása elsősorban a korábbi, az anyagcserét bizonyítottan kedvezőtlenül befolyásoló antihiper ten zív szerek (HCTZ, atenolol, meto pro lol, valamint ezek fix kombinációi) elhagyásával magyarázható. A társbetegségek ke ze lésére használt gyógyszerek alkalmazási gyakorisága nem változott szignifikánsan a vizsgálat időtartama alatt. A metabolikus paraméterek kedvező irányú változása közvetett módon bizonyítja a hagyományos tiazidok és egyéb szerek előnytelen metabolikus hatását és a perindopril/indapamid kombináció anyagcsere-semlegességét. Megbeszélés A napjainkban antihipertenzív szerként olyan gyakran alkalmazott, több mint 50 éve ismert HCTZ az elmúlt két-három évben komoly meglepetéssel szolgált. Az 1970-es évek óta diu re ti ku mokkal végzett ún. Hyper - tonia ta nul mányok retrospektív analízisei ugyanis figyelemre méltó eredményeket tártak fel. A különböző nemzeti és nemzetközi szakmai testületek terápiás ajánlásában a kis dózisban alkalmazott tiazid diuretikum legelterjedtebben alkalmazott képviselője a HCTZ mind a mai napig az első helyen választható vérnyomáscsökkentő szerek közé tartozik. Így szól tehát a javaslat, pedig nincs olyan vizsgálat, amely a kis dózisban alkalmazott tiazid diuretikum morbiditást/mortalitást csökkentő ha tá sát bizonyította volna. Meg kell azon ban jegyezni, hogy a tiazidok mel - lett régóta ismerünk ún. tiazidsze rű diureti ku mo kat is, amelyeket újabban a szakirodalomban, mint nem - tiazid szulfonamid diureti ku mok említenek. Ez utóbbiak közül elsősorban az indapamid és a klór ta li don emelhető ki. Az elmúlt években sok félreértésre adott okot, hogy ezeket a vegyületeket, amelyek a kémiai szerkezet, farmakokinetika, illet ve far ma ko dinámia szempontjából egymástól jelentős mértékben különböznek, in do kolatlanul egységes csoportként ke zelték és a velük végzett vizsgálatok ered ményeit egymástól meg nem kü lönböztetve értékelték. A tiazidsze rű diuretikumokkal elért te rápiás ered ményességet a HCTZ-re is vonatkoztatták. Ugyancsak megtévesztő volt, hogy a vizsgált, ún. kemény klinikai végpontokat illetően elért kedvező ered mények gyakran a HCTZ-t is ma gá ban foglaló antihipertenzív gyógy - szeres kombináció egyéb összetevőivel voltak összefüggésbe hozhatók. Töb bek között ez is hozzájárult ahhoz, hogy a HCTZ világszerte az egyik leg gyak rabban alkalmazott anti hi per ten zí vummá vált. A cikk előző fejezeteiben olvasott adatok egyértelműen bizonyítják, hogy a HCTZ-nak számos, a szénhidrát-, li pid- és elektrolitháztartásra kifejtett kedvezőtlen mellékhatása van. Nyil ván való, hogy ez is előnytelen a beteg életkilátásai szempontjából. Az is kiderült, hogy még a kis dózisban adott HCTZ sem tekinthető metabolikusan semlegesnek (47), illetve nem biztosít szignifikáns szív- és érrendszeri védelmet. Sőt, vannak olyan vizsgálatok (OSLO Hypertension Trial, MRFIT), amelyek szerint a HCTZ növeli a kar dio vaszkuláris halálozás bekövetkeztének, illetve a koronáriabetegség kialakulásának valószínűségét (12, 17). Ezzel szemben az indapamiddal, illetve a klórtalidonnal végzett vizsgálatokban ezek a tiazidszerű diuretikumok egyértelműen bizonyították, hogy je len tősen csökkenteni képesek a KV-események gyakoriságát. E tekintetben utalhatunk a PROGRESS, ACCOMPLISH, PATS, HYVET, ADVANCE, ALLHAT-tanulmányokra (42 46, 35, 3). A terápiás eredményességben megfigyelhető különbségnek számos oka van. A tiazidszerű diuretikumok, el ső sorban az indapamid, metabolikus szempontból lényegesen elő nyö seb bek. Hatástartamuk és ha tás - erősségük jobb effektivitást biztosít. A CA-izoen zi mek aktivitását sokkal erősebben képesek gátolni, mint a HCTZ. Ennek pedig a terápiás eredményesség szem - pontjából fontos szerepe lehet. Mindezek mellett igazolódott, hogy az indapamid és a klór ta li don a tenzió - csök kentéstől független szervvédő hatással is bír. Metaanalízis adatai mutattak rá arra, hogy az indapamid vérnyomáscsökkentő hatásától függetlenül a bal kamrai izomtömeg megkisebbítésére is képes. A MRFIT-tanulmányban pe dig a klórtalidon bizonyította Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J16

hasonló képességét. Ennek hátterében a klór ta lidon növekedési faktorok (transfor ming growth factor b1 és b3) termelődését gátló hatása áll. Ezeknek a faktoroknak szerepük van a különböző szervekben bekövetkező kóros kolla gén lerakódás elősegítésében, pl. a patológiás balkamra-hipertrófia kialakításában. En nek megfelelően tehát ki mondhat juk, hogy az indapamidnak és a klór tali donnak an ti hipertenzív ha tásuktól független, ún. pleiotrop hatásaik is vannak. Az inda pamid és a klórtalidon antihi per tenzív hatásától füg getlen pleio - trop hatása a HCTZ-vel elért azonos mértékű vér - nyo máscsökkentés mellett is na gyobb KV-, reno- és cerebroprotektív hatást eredményez. A fenti különbségeknek tudható be, hogy hazai (Magyar Hypertonia Tár sa ság és a Magyar Diabetes Társaság) és némely külföldi (National Institute for Health and Clinical Excellence) szak mai testületek terápiás ajánlásaikban határozottan megkülönböztetik a tiazid és a tiazidszerű diuretiku mo kat, s különösen a károsodott anyagcseréjű betegeknél az utóbbiakat he - lyezik előtérbe. Következtetések A hagyományos értelemben vett tiazid diuretikumok csoportja kémiai és far ma kodinámiás szempontból heterogén. Az egyes hatóanyagok terápiás hatékonysága, tolerálhatósága és tu do mányos dokumentáltsága különböző, s ez differenciált csoportosítást igényel (5). A hagyományos tiazidok, különösen a HCTZ első - kénti vagy kombinációs alkalmazása biztonsági és hatékonysági szempontok alapján megkérdőjelezhető (2). Jól ismert, hogy a hagyományos tiazidok alkalmazása elektro lit za varokkal és metabolikus eltérésekkel járhat (55), továbbá előnytelenül befolyásolhatják az inzulinszekréciót és a szövetek inzulinérzékenységét, amelynek következtében növelik az újonnan diag nosztizált diabétesz ki ala kulá sá nak esélyét (2, 48). A rendelkezésre álló vizsgálati eredmények és a retrospektív analízisek tanulságai arra utalnak, hogy a magas vér nyo másbeteg ség kezelésekor a tiazidsze rű diureti ku mok a KVszövődmények elkerülésére, továbbá a mortalitás csökkentésére eredményesebben hasz nál hatók, mint a HCTZ (18, 56, 57). A tiazidszerű diuretikumok és különösen az indapamid monoterápiában (PATS), fix (ADVANCE) és flexibilis kom binációkban (PROGRESS, HYVET) egyaránt csökkenti a KV-események rizikóját, amelyet rando - mizált, kontrollált morbiditási-mortalitási vizsgálatok és a vizsgálatok alapján végzett meta ana lízis eredményei igazolnak (59). Az indapamid anyagcsere-semlegessége, hatékonysága és tudományos evidenciái révén a tia - zidszerű diuretikumok egyik reprezentatív képviselője, amelyet a hazai kezelési ajánlások is preferálnak (24, 54). Irodalom 1. Messerli FH, Bangalore S. Half a Century of Hydrochlorothiazide: Facts, Fads, Fiction, and Follies. The American Journal of Medicine 2011; 124: 896 899. 2. Brown A, Captain B. 50 Years of Thiazides. Should Thiazide Diure - tics Be Considered Third-Line Hypertension Treatment? American Journal of Therapeutics 2011; 18: e244 e254. 3. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Colla - borative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin- converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic. JAMA 2002; 288: 2981 97. 4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (JNC7) Hypertension 2003; 42: 1206 52. 5. Kurtz TW. Chlorthalidone: Don t Call It Thiazide-Like Anymore. Hypertension 2010; 56: 335 337. 6. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105 1187. 7. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document (ESH). J Hypertension 2009; 27: 2121 2158. 8. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) clinical guideline 127. Hypertension Clinical management of primary hypertension in adults: http://www.nice.org.uk/guidance/cg127/ NICEGuidance 9. Krause T, Lovibond K, Caulfield M, et al. Guideline Development Group: Management of hypertension: summary of NICE guidance. BMJ 2011; 343:d4891; doi: 10.1136/bmj.d4891. 10. Hanon O, Seux ML, Lenoir H, et al. Diuretics for cardiovascular prevention in the elderly. Journal of Human Hypertension 2004; 18: S15 S22. 11. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihy per - tensive Agents (VA-II): Effects of treatment on morbidity in hyper - tension. JAMA 1970; 17(213): 1143 1152. 12. Helgeland A. Treatment of Mild Hypertension. A Five Year Cont - rolled Drug Trial. The Oslo Study. Am J Med 1980; 69: 725 732. 13. Amery A, Birkenhager W, Brixko P, et al. Mortality and morbidity results from the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly trial (EWPHE). Lancet 1985; 1: 1349 1354. 14. Fletcher A, Amery A, Birkenhager W, et al. Risks and benefits in the trial of the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly (EWPHE). Journal of Hypertension 1991; 9225 9230. 15. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP- Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281 1285. 16. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults. Principal results. MRC Working Party. BMJ 1992; 304: 405 412. 17. Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) research Group: Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J17

Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation 1990; 82: 1616 1628. 18. Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR, et al. Chlorthalidone Reduces Cardiovascular Events Compared With Hydrochlorothiazide A Retrospective Cohort Analysis. Hypertension 2011; 57: 689 694. 19. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study (STOP-2). Lancet 1999; 354: 1751 1756. 20. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a longacting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366 372. 21. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Principal results from the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). European Heart Journal Supplements 3 2001; (Suppl B): B20 B26. 22. Wing LMH, Reid CM, Ryan P, et al. Second Australian National Blood Pressure Study Group: A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretic for hyper - tension in the elderly (ANBP-2). N Engl J Med 2003; 348: 583 592. 23. Grossman E, Angeli F, Verdecchia P, et al. Diuretic Treatment of Hypertension. Diabetes Care 2011; 34 (Suppl 2): S313 S319. 24. MHT ajánlása. A hypertoniabetegség felnőttkori és gyermekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei (Kiss I.,szerk.). A magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása és ajánlása. 9. kiadás. Hypertonia és Nephrologia 2009; 13 (82): 81 168. 25. Campbell DB, Taylor AR, Hopkins YW, et al. Pharmacokinetics and metabolism of indapamide: a review. Curr Med Res Opin 1977; 5 (Suppl 1): 13 24. 26. Ernst ME, Moscr M. Use of Diuretics in Patients with Hypertension. N Engl J Med 2009; 361: 2153 2164. 27. Temperini C, Cecchi A, Scozzafava A, et al. Carbonic Anhydrase Inhibitors. Comparison of Chlorthalidone and Indapamide X-ray Crystal Structures in Adducts with Isozyme II: When Three Water Molecules and the Keto-Enol Tautomerism Make the Difference. J Med Chem 2009; 52: 322 328. 28. Hughes AD: How do thiazide and thiazide-like diuretics lower blood pressure? JRAAS 2004; 5: 155 60. 29. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension. EMA/238/1995/Rev. 3, London, 18 November 2010. http://www.ema. europa.eu/ema/ index.jsp?curl=search.jsp&q=ema%2f238%2f1995&btng=search& mid=wc0b01ac0580022519 30. Jounela AJ, Lilja M, Lumme J, et al. Relation Between Low Dose of Hydrochlorothiazide Antihypertensive Effect and Adverse Effects. Blood Pressure 1994; 3: 231 235. 31. Messerli FH, Makani H, Benjo A, et al. Antihypertensive Efficacy of Hydrochlorothiazide as Evaluated by Ambulatory Blood Pressure Monitoring A Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 590 600. 32. Chen JMH, Heran BS, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of diuretics as second-line therapy for primary hypertension. Coch - rane Database of Systematic Reviews, Issue 4. Art. No.: CD007187. DOI: 10.1002/14651858. CD007187.pub2, 2009. 33. Carter BL, Ernst ME, Cohen JD. Hydrochlorothiazide Versus Chlor - thalidone Evidence Supporting Their Interchangeability. Hyper - tension 2004; 43: 4 9. 34. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health Outcomes Associated With Antihypertensive Therapies Used as First-Line Agents. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739 745. 35. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. (ACCOMPLISH): Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in highrisk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417 2428. 36. Mallion JM, Asmar R, Boutelant S, et al. Twenty four hour antihypertensive efficacy of indapamide, 1,5 mg sustained release: results of two randomized double-blind controlled studies. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32: 673 678. 37. Baguet JP, Legallicier B, Auquier P, et al. Updated Meta-Analytical Approach to the Efficacy of Antihypertensive Drugs in Reducing Blood Pressure. Clin Drug Invest 2007; 27 (11): 734 752. 38. Farsang Cs: Perindopril kombinációja indapamiddal: a vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata a mindennapi Orvosi gyakorlatban. A PICASSO vizsgálat. LAM 2011; 21(3): 193 199. 39. Brodszky V, Nagy V, Farsang Cs, et al. Az indapamid hatásosságának elemzése különbözô cardiovascularis végpontok szerint Meta - analízis. Orvosi Hetilap 2007; 148 (26): 1203 1211. 40. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J Hypertens 2000; 18(10): 1465 1475. 41. Marre M, Puig JG, Kokot F, et al. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR Study. J Hypertens 2004; 22: 1613 1622. 42. PATS Collaborating Group: Post-stroke antihypertensive treatment study: a preliminary result. Chinese Med J 1995; 108(9): 710 717. 43. PROGRESS Collaborative Group: Randomised trial of a perindoprilbased blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033 41. 44. PROGRESS Collaborative Group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. European Heart Journal 2003; 24: 475 484. 45. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial Lancet 2007; 370: 829 840. 46. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Eng J Med. 2008; 358 (18): 1887 98. 47. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, et al. Differences in Glucose Tolerance Between Fixed-Dose Antihypertensive Drug Combi - nations in People With Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592 2597. 48. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201 207. 49. Ames RP. A Comparison of Blood Lipid and Blod Pressure Res - ponses During Ihe Treatment of Systolic Hypertension with Indapamide and with Thiazides. Am J Cardiol 1996; 77: 12B 16B. 50. Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al. Low-dose antihypertensive therapy with 1.5 mg sustainedrelease indapamide: results of randomised double-blind controlled studies. J Hypertens 1998; 16: 1677 1684. 51. Leonetti G: Clinical Positioning of Indapamide Sustained Release 1.5 mg in Management Protocols for Hypertension. Drugs 2000; 59 (Suppl 2): 27 38. 52. Weidmann P. Metabolic profil of indapamide sustained-release in patients with hypertension. Drug Safety 2001; 24 (15): 1155 1165. 53. Sassard J, Bataillard A, McIntyre H. An overview of the pharma - cology and clinical efficacy of indapamide sustained release. Fundamental & Clinical Pharmacology 2005; 19: 637 645. 54. MDT ajánlása. A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban (szerk.: Jermendy György dr.) A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, Diabetologia Hungarica 2011; 19 (1): 5 72. 55. Greenberg A: Diuretic complications. Am J Med Sci 2000; 319: 10 24. 56. Al Badarin FJ, MDa, Abuannadi MA, et al. Evidence-Based Diuretic Therapy for Improving Cardiovascular Prognosis in Systemic Hypertension. Am J Cardiol 2011; 107(8): 1178 84. 57. Messerli FH, Bangalore S. Antihypertensive Efficacy of Aliskiren Is Hydrochlorothiazide an Appropriate Benchmark? Circulation 2009; 119: 371 373. 58. Leren P, Helgeland A. Oslo Hypertension Study. Drugs 1986; 31 (Suppl I): 41 45. 59. Brugts JJ, Ninomiya T, Boersma E, et al. The consistency of the treatment effect of an ACE-inhibitor based treatment regimen in patients with vascular disease or high risk of vascular disease: a combined analysis of individual data of ADVANCE, EUROPA, and PROGRESS trials. European Heart Journal 2009; 30: 1385 1394. Cardiologia Hungarica 2012; 42 : J18