Metabolikus szindróma (tündöklése és bukása*)

Metabolikus szindróma (tündöklése és bukása*) Pánczél Pál dr. med. habil. egyetemi docens Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika (*Borch-Johansen K, Wareham N: Diabetologia 2010,53,597-599)

Tartalom A metabolikus szindróma fogalmának kialakulása, fejlődése A metabolikus szindróma egyes összetevőinek a jelentősége a kardiocerebro-vaszkuláris rizikó szempontjából Az inzulin-rezisztencia A dyslipidaemia Az életmód nagy tömegeket érintő változásának (a fizikai munka szükséglet jelentős csökkenése és az élelmiszerek korlátlan rendelkezésre állása) hatása

Történelem Lancereaux: kövér és sovány diabetes (1866) Wilhelm Falta (Bécs, 1931): inzulin deficiens és inzulin inszenzitív cukorbetegség (inzulin adagolásra mi történik?) Himsworth (London, 1936): glukóz per os és inzulin iv arteriovenosus vércukor különbség mérés a vázizomzatban van az inzulin érzéketlenség oka az idősebb, kövér cukorbetegekben, míg a fiatal, sovány cukorbetegek inzulin-érzékenysége nagy. Lister (1951): a fenotípus alapján kétféle diabetes típus: az egyik fiatal, sovány, nem arteriosclerotikus, normális vérnyomású, hevenyen manifesztálódó; a másik idősebb, kövér, hypertoniás, arteriosclerotikus, alattomosan kialakuló cukorbeteségű csoport Reaven (1988): kórélettani hypothesis, amely az inzulin rezisztenciával magyarázta a metabolikus jellegű cardiovascularis kockázati tényezők szindróma-szerű csoportosulását (kövérség, szénhidrát- és lipidanyagcserezavar, hypertonia). Ezt követően nem az alap hypothesist vizsgálták, hanem a társulásokat és újabb és újabb tagokat javasoltak a tünet-együttesbe vonni (ennek fő oka az lehetett, hogy magát az inzulin rezisztenciát nagyon nehéznek bizonyult definiálni, klinikailag még ma sem tudjuk).

Történelem 2. Pickwick syndroma (alvási apnoe), hyperuricaemia, nem-alkoholos zsírmáj PAI 1, hyperhomocysteinaemia,, hyperfibrinogenaemia Mikroalbuminuria, kardiovaszkuláris autonom neuropathia PCOS Zsírszöveti faktorok (pl. adiponectin), endothel diszfunkció, oxidatív stressz CRP A társulásokat az ok-okozati viszony bizonyítékának tekintették

Metabolikus szindróma kritériumai (IDF) Hol az inzulin-rezisztencia, mint kritérium? Centrális elhízás (haskörfogat) férfi >94 cm nő >80 cm Triglycerid >1,7 mmol/l, vagy erre ható kezelés HDL-koleszterin férfi <1,0 mmol/l nő <1,3 mmol/l Vérnyomás > 130/85 Hgmm Éhgyomri vércukor > 6,1 mmol/l, vagy 2TDM

Történelem 3. A bukás okai Az inzulin-rezisztencia, mint közös etiológiai tényező, valószínűtlen. Mi is az inzulin-rezisztencia? Van-e inzulin-rezisztencia gén? (Florez J.C.: Diabetologia 2008, 51, 1100-1110.) Nincs metabolikus szindróma gén, csak 2TDM gének (pl. TCF7L2) és obesitas gén (FTO) Sjögren M: Diabetologia 2008, 51, 2242-2251) A kritériumok félreérthetők és nem teljesek A határértékek elvi alapja rosszul definiált A cukorbetegség bevétele a kritériumok közé megkérdőjelezhető ( a szindróma inkább a 2TDM-re jelent kockázatot lásd a genetikai analízist) Nincs világos alapja annak, hogy az egyik CVD kockázati tényezőt bevették, a másikat meg nem A szindrómával járó CVD kockázat nem több, mint az egyes tényezőkkel járó kockázat összege Az egyes összetevőkkel járó kockázat mértéke más és más (nincs súlyozás) A szindróma terápiája nem más, mint az összetevők kezelésének együttese Bár oktatási szempontból hasznos lehet a CVD kockázati tényezők társulására felhívni a figyelmet, de inkább elfedi a lényeget: az életmód jelentős változásának szerepét. Az ezzel való szembenézést is gátolja: gyógyszerkérdéssé alakította (lásd a metabolikus szindróma kongresszusokat)

Az egyes összetevőkkel járó kockázat mértéke

jelentőség elérés bonyolultsága rizikótényezők komplex kezelése NNT=number needed to treat Hány beteget kell kezelni, hogy egy eseményt megelőzzünk? Cholesterin* 1 mmol/l Vérnyomás 10/5 Hgmm hba1c 0,9% CHD (halálos és nem-fatális AMI + hirtelen halál) Stroke (mind) NNT 5 évre CVD NNT 5 évre NNT 5 évre 59,2 177,7 44,4 61,8 73,7 33,6 140,3 767,7 118,5 Yudkin, Richter, Gale: Diabetologia, 2010, 53, 2079-2085. NNH (statin diabetesre, 4 évre): 250 (Sattar N: Diabetologia 2013, 56, 686-695)

10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes (UKPDS utánkövetéses vizsgálat, metabolikus memória ) (N Eng J Med 2008, 359, 1575-1589) Intenzív kezelés: Insulin és/vagy SU. Hagyományos kezelés: diéta Esetszám/ 1000 betegév Esetszám/ 1000 betegév Különbség/ 1000 betegév Bármely diabetes függő végpont Diabetessel összefüggő haláleset Bármely okú haláleset 48,1 52,2-4,1 14,5 17,0-2,5 26,8 30,3-3,5 AMI 16,8 19,6-2,8 Stroke 6,3 6,9-0,6 Perifériás érbetegség 2,0 2,4-0,4 Microangiopathia 11,0 14,2-3,2

Hiatt WR, Kaul S, Smith RJ: N Engl J Med 2013. Csalódást keltő azonban, hogy sem az intenzív glukóz kontroll, sem a specifikus diabetes elleni szerek használata nem jár kardiovaszkuláris haszonnal. A bizonyítékok nem támogatják azt, hogy a hba1c használata értékes kiegészítő jel (surrogate marker) a cukorbetegség és kezelésének kardiovaszkuláris kockázata és haszna megítélésében : (mellékhatásokkal jár a megfelelő hba1c szint csökkenés elérése, az így elért hba1c szint csökkenés nem tevődik át automatikusan a kardiovaszkuláris kockázat- és összmortalitás csökkenésébe) A cukorbetegséghez társuló kardiovaszkuláris rizikó csökkentésének optimális formája inkább a standard kardiovaszkuláris rizikófaktorok agresszív kezelése, mint az intenzív glikémiás kontroll.

A kövérség gyakoriságával párhuzamosan növekszik a 2TDM előfordulása; a kardiovaszkuláris betegségek száma csökkent múlt jelen és jövő 2TDM CHD Gale E.: Diabetologia 2004,47,1339-1342. W.J.: Internal Medicine News 2012. AHA symposium

Hyperuricaemia, mint a metabolikus szindróma része? Húgysav, mint cardiovascularis rizikófaktor? Húgysav és oxidatív stressz? Pop-Busui R et al: Effects of triple antioxidant therapy on measures of cardiovascular autonomic neuropathy and on myocardial blood flow in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 2013, 56, 1835-1844. 24 hónapos kezelés: Allopurinol (oxigén gyök képződés gátló)+ alfa lipoic acid (oxigén szabad gyök fogó) + nicotinamid (poly ADP-ribóz szintetáz gátló, oxidatív stressz hatás csökkentő) együttes adása Nemhogy hatástalan volt, de a placebohoz képest egyes paraméterek még romlottak is (pl. miokardiális véráramlás és retenciós index C11- metahydroxiephedrinnel végzett PET-tel vizsgálva) Ong G et al: Serum uric acid does not predict cardiovascular or all-cause mortality in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia, 2010, 53, 1288-1294. Tízéves megfigyelési idő, 1294 T2DM egyén Nem volt összefüggés a kezdeti szérum húgysav szint és a cardovascularis kockázat között.

Húgysav és NRLP3 inflammaszóma aktiválás caspase 1 aktiválás IL1 aktiválás inzulin rezisztencia indukálás metabolikus szindróma cardiovascularis kockázat (és ha csökkentjük a húgysavat, minden megoldódik!? Az oldott húgysav miért aktiválná ezt a folyamatot?) Mikrofotó: Pánczél Pál. Húgysav kristályok ízületi folyadékban

CHD score sheet for men using TC or LDL-C categories. Wilson P W F et al. Circulation 1998;97:1837-1847

CHD score sheet for women using TC or LDL-C categories. Wilson P W F et al. Circulation 1998;97:1837-1847

Inzulin-rezisztencia

Mit jelent az inzulin-rezisztencia? Béta-sejt vena portae máj (májsejt inzulinreceptora glukóz kiáramlás leállítása + apo B100 poszttranszlációs lipidizáció és VLDL2-ből VLDL1 átalakulás gátlása) perifériás keringés (LPL aktiválás az érfali endothelben) izomszövet (glikogén szintézis, izom-tömeg-csökkenés?) + zsírszövet (lipolysis ) + agy (?) + vese (vizelet) Proinzulin inzulin + C-peptid Mit mérjünk? Hyperinsulinaemiás clamp, HOMA, egyéb?

Reaven GM: Diabetologia 2013, 56, 1867-1868. What do we learn from measurements of HOMA-IR? Kundera: minden egybeesésnek jelentősége van 2013. áprilisban az ADA és az EASD hivatalos lapjaiban egy-egy közlemény jelent meg, amelyekben a HOMA-IR és a hyperinsulinaemiás clamp egymásnak totálisan ellentmondó eredményt adott Mi akkor a biológiai szignifikanciája a HOMA-IR -nek? A HOMA-IR az éhgyomri plazma inzulin- és vércukorszint mérésén alapul. Ezt befolyásolja: inzulin szekréció, inzulin clearance, bazális májbeli glukóz termelődés (glykogenolysis (75%) és glukoneogenezis (25%). DE: kontrainzuláris hormonok (pl. cortisol, mikor? mennyi?), inzulinmérés technikai problémái (proinzulin és hasítási termékei, inzulin), stb. Tehát valószínűleg az inzulinnak azt a képességét vizsgálja az adott egyénben, hogy mennyiben tudja gátolni a májbeli glukóz termelődést ( hepatikus inzulin rezisztencia ): erre utaló direkt vizsgálatot azonban nem végeztek. Nagyfokú óvatosságot kell tanúsítani a HOMA-IR nek, mint a teljes test-, a perifériás-, vagy hepatikus inzulin rezisztencia pontos mértékeként való használatában

Apa: HLA DR 3/3, DQ 2/2 (1TDM) H. Dóra, 1993. Anya: HLA DR 3/16, DQ 2/5 (egészséges) Proband: HLA DR 3/16, DQ2/5 Pánczél, Hosszúfalusi: Orvosképzés 2010, 85: 115-119. év 2002. 2003. 2004. 2004. 2005. 2006. 2007. 2008. 2009. ICA 30 10 20 40 80 20 40 40 40 JDFU GADA 1,8 3,1 26,7 18,2 57,3 56,3 45,8 38,1 59,3 IU/l anti-ia2 7,1 IU/l C-peptid 2,18 1,92 3,3 2,83 3,2 4,6 5,7 4,6 1,6 ng/ml vércukor 4,2 4,2 3,8 3,8 4,5 4,4 4,7 5,1 16,1 mmol/l hba1c 6,1 5,6 5,7 5,9 5,2 5,6 5,4 5,8 13,5 % testsúly kg 53,7 56,5 66,5 73,0 74,0 76,0 85,0 85,3 69,9 testmagasság cm 150 165 167 170 172

M. Ákos: sz. 1997. 2008. áprilisban magasabb vércukor (6 7 mmol/l). Bethesda Kh. kontrollok, at. küldés Klinikánkra. 2011. 06. DOTE Klin. Biokémiai és Molekuláris Path. Int.: glukokináz-gén mutáció 4371 T G = MODY 2. 2008. nov. 2009. ápr. 2009. okt. 2010. ápr. 2010. okt. 2010.dec. 2011. márc. 2012. okt. vércukor mmol/l 6,08 5,92 5,81 5,89 6,04 6,02 6,17 5,83 hba1c % 6,06 6,08 6,51 6,35 6,31 6,3 6,33 6,12 ICA, GADA IU/l neg. neg. neg. neg. neg. neg. neg. neg. C-peptid ng/ml 0,94 1,24 0,89 0,93 0,73 0,87 testsúly kg 33,2 35,1 38,1 40,3 44,9 46,4 49,6 51,2 test-magasság cm. 165 166 167 183 kezelés diéta diéta diéta diéta diéta diéta diéta diéta

1988-óta diabetes mellitus 25 év betegségtartam 2001-ben 1 évig met+pioglitazon. 2002-2006. csak metformin (7-14 mmol/l vércukor, 7-10% hba1c) C-peptid 2,38 és 2,5 ng/ml 2006-2007. Avandamet, oedema miatt elhagyta K. Károlyné Dátum 2008. 01. 2008. 07. 2009. 01. 2009. 07. 2009. 11. 2010.10. 2011.08. 2012.06. 2012.09 2012.12. Kezelés metformin metformin metformin metformin metformin metformin metformin metformin metformin metformin sitagliptin sitagliptin sitagliptin sitagliptin sitagliptin sitagliptin sitagliptin sitagliptin sitagliptin vércukor mmol/l hbac % C-peptid ng/ml testsúly kg 10,72 11,39 8,11 14,6 8,88 7,25 8,32 7,29 5,4 6,6? 8,71 9,36 8,95 9,87 8,25 6,44 6,75 6,56 6,69 6,5 +ejnye! 3,7 3,32 1,72 1,87 1,77 De nem ajvé! 87,1 86,7 86,2 84,4 81,0 74,6 73,1 69,6 70,2 74,7

K. Ferencné, sz. 1941. 55 éves korban felfedezett diabetes mellitus. 56 éves korban kezdett inzulinkezelés: ICT analóg gyors + NPH insulin 66 éves korban parox. pf. 67 éves korban NSTEMI, PTCA, stentek 70 éves korban CABG, nephropathia miatt gondozásba vétel (se. kreatinin 140 µmol/l) 71 éves korban felvétel hypoglykaemiák miatt 20 12 16 E analóg gyors, 0 0 52 E analóg tartós (Σ100 E analóg inzulin) C-peptid 7,96 ng/ml, vércukor 6,8 mmol/l, hba1c 6,8% életmód-terápia elkezdése WHR=123/119=1,084 cm/cm 103 kg/160 cm. BMI 40,2 kg/m² Izomtömeg? Fotó: Pánczél Pál

Fejős Cs. 2012. január Táplálékból származó glukóz Endogén (hepatikus) glukóz 24 óra, +4 C Táplálékból származó triglicerid: chylomicron Endogén (hepatikus) triglicerid.: VLDL Egész nap emelkedett glukóz és triglicerid koncentráció a sejtek környezetében epigenetika Fotó: Pánczél Pál

Dyslipidaemia mennyiségi: triglicerid, HDL-koleszterin + minőségi: small dense LDL, small dense HDL

(triglyceride rich lipoproteins) Taskinen MR: Diabetologia 2003, 46, 733-749.

Yki-Järvinen: Type 2 diabetes: remission in just a week Diabetologia (2011) 54: 2477-2479. 11 2TDM, kövér beteg (BMI 33,6 kg/m², hba1c 7,4%), kevesebb, mint 4 éve fennálló betegség 600 kcal/nap energiatartalmú étrend 8 hetes kezelés: testsúly -15 kg, a vércukor és hba1c normalizálódott, se. triglycerid megfeleződött, a máj zsírtartalma 70%-kal csökkent, a máj inzulinérzékenysége fokozódott, az inzulinszekréció korai fázisa fokozatosan javulva normalizálódott. Bizonyos gyógyszerek felírásával ne fosszuk meg a beteget a fenti életmódváltás lehetőségétől és ne tegyük ki súlyos kockázatoknak! Lehet, hogy a nem megfelelő kezelés miatt progresszív a betegség?

Az emberiség fenotípusának gusztustalan megváltozása: jóléti változat E. Gale (Diabetologia, 2004, 47, 1339-1342.) A klinikus számára kérdés: A kutató számára kérdés: lehet-e egy fenotípust kezelni? milyen szabályozómechanizmusok teszik lehetővé, hogy a túlélést biztosító új homeosztázis kialakuljon? A klinikus a kezelésével nem teszi-e lehetetlenné, hogy az új homeosztázis kialakuljon, azaz az egyén szervezete alkalmazkodjon az új életkörülményekhez? Fizikai aktivitás csökkenés + állandó, bőséges táplálék-, energiabevitel Teremtés/evolúció (=a genetikai változatok összessége) 2 m genom/2,5 cm-en vannak gének (Falus András: Heti Válasz, 2011, 11, 56-58.)

Intenzív edukáció Costa et al. Diabetologia 2012, 55, 1319-1328. Intenzív életmód-terápa hatékonysága (FINDRISC szűrés, nagykockázatú nem-cukorbetegek, 6 órás edukációs program, 2-4 részletben, egyszerre 5-15 résztvevővel, 6-8 hetente telefonkontroll: szokásos diéta, napi 30 perc közepes fizikai aktivitás, 3% testsúlycsökkenés) Standard edukáció NNT 4 évre 9,5! És, ha nincs diabetes, nem fokozódik a CV rizikó!

Az emberiség fenotípusának gusztustalan megváltozása: jóléti változat E. Gale (Diabetologia, 2004, 47, 1339-1342.) A klinikus számára kérdés: A kutató számára kérdés: lehet-e egy fenotípust kezelni? milyen szabályozómechanizmusok teszik lehetővé, hogy a túlélést biztosító új homeosztázis kialakuljon? A klinikus a kezelésével nem teszi-e lehetetlenné, hogy az új homeosztázis kialakuljon, azaz az egyén szervezete alkalmazkodjon az új életkörülményekhez? Fizikai aktivitás csökkenés + állandó, bőséges táplálék-, energiabevitel Teremtés/evolúció (=a genetikai változatok összessége) 2 m genom/2,5 cm-en vannak gének (Falus András: Heti Válasz, 2011, 11, 56-58.)

Köszönöm a figyelmet!

1. A metabolikus syndroma részének tartották a következőket: a. hypertonia b. centrális elhízás c. hypertrigliceridaemia, alacsony HDL-koleszterin szint, 2-es típusú cukorbetegség d. mindegyiket 2. Az inzulinrezisztencia és hyperinsulinizmus következményének tartották a következőket: a. arteriosclerosis elősegítése az inzulin növekedési-faktor-szerű hatása miatt b. a hypertonia kialakulásának elősegítése az inzulin vesetubulusokra való hatása miatt c. obezitás kialakulásának elősegítése az inzulin anabolikus hatása miatt d. mindegyiket 3. A klinikai gyakorlatban az inzulin-rezisztencia becslésére csak közvetett lehetőségek vannak, mert a hyperinsulinaemiás-normoglykaemiás clamp vizsgálat invazív, időigényes és bonyolult. a. mindkét állítás igaz és közöttük összefüggés van b. mindkét állítás igaz, de közöttük nincs összefüggés c. az egyik állítás igaz, a másik hamis d. mindkét állítás hamis 4. A metabolikus syndroma klinikai diagnózisként nem használható, mert nem alkot közös patogenetikai és patofiziológiai alapon kialakult betegségegységet. a. mindkét állítás igaz és közöttük összefüggés van b. mindkét állítás igaz, de közöttük nincs összefüggés c. az egyik állítás igaz, a másik hamis d. mindkét állítás hamis 5. A betegoktatásban a metabolikus syndroma koncepció fenntartható, mert felhívja a beteg figyelmét, hogy minden ide tartozó betegségével törődnie kell, a kardiovaszkuláris rizikó csökkentése érdekében. a. mindkét állítás igaz és közöttük összefüggés van b. mindkét állítás igaz, de közöttük nincs összefüggés c. az egyik állítás igaz, a másik hamis d. mindkét állítás hamis

Szexualitás Fajfenntartás hanyatló Örömszerzés Táplálkozás Létfenntartás beteges társadalom Örömszerzés Munka Létfenntartás rosszul értelmezett boldogtalan Örömszerzés

Az intenzív glukózkontroll hatása >140 000 betegév alapján Esetszám/1000/5 év CHD -7 (p<0,03) Stroke -1 Vakság egy szemen -4 Vesetranspl. + vese eredetű halál -2 Összmortalitás +3 Cardiovasc. mortalitás +4 Súlyos hypoglykaemia +47 (p<0,00001) Yudkin, Richter, Gale: Diabetologia 2010, 53, 2079-2085.

A myocardialis infarctusok 90 %-áért felelős tényezők Genetika Dyslipidaemia Hypertonia Dohányzás Diabetes mellitus Pszicho-szociális stressz Kövérség (főleg abdominális típus) Tespedő életmód Rossz táplálkozási szokások (főleg kevés gyümölcs) Túlzott alkoholfogyasztás (Lancet 2004, 364, 937-952.) Közlekedésből származó légszennyezettség (NO2) (Diabetologia 2013,56, 36-46.) diabeteses halálozási arány Túl gyors evés (Diabetologia 2013, 56, 70-77.) cardiovascularis kockázati tényezők (kövérség, hypertonia, lipidek, hba1c) Ha nincs diabetes, az éhgyomri vércukor és a hba1c szint ( prediabetes ) hozzátétele nem javította a cardiovascularis rizikószámítást, a rizikó a hagyományos CV kockázati tényezőkkel magyarázható (Diabetologia 2013, 56, 92-100.)

Zsírszövet (hormon szenzitív lipáz-insulin) de-novo lipogenesis Insulin+SREBP-1c Taskinen MR: Diabetologia 2003, 46, 733-749.

Taskinen MR: Diabetologia 2003, 46, 733-749.