Biszfoszfonát-kezelés során fellépő állcsontnecrosis Gyakorlati útmutató a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél fellépő osteonecrosis megelőzéséhez és kezeléséhez Udvardy Enikő, Redl Pál, Márton Ildikó Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Fogorvosi Kar, Arc-, Állcsont- és Szájsebészeti Osztály, Debrecen A cikk a biszfoszfonát-kezelés mellett létrejövő állcsontnecrosissal foglakozik. Az állapot megelőzéséhez, korai felismeréséhez és kezeléséhez nyújt támpontot nemzetközi szakirodalmi adatok és ajánlások alapján az érintett betegcsoporttal foglalkozó szakemberek számára. Miután kontrollált klinikai kutatások még nem történtek a biszfoszfonát-kezelés során fellépő állcsontnecrosis vizsgálatára, a leírtak csak a rendelkezésre álló klinikai tapasztalatokon alapulnak. Az állcsotnecrosis egy régóta ismert, nem teljes egészében tisztázott patogenezisű klinikai entitás, mely biszfoszfonát-kezelés mellett gyakran lép fel. Megelőzése érdekében a kezelés megkezdése előtt szájsebészeti konzílium, fogászati vizsgálatok és -ellátás szükséges. Minden, az állcsontokat érintő fogorvosi illetve szájsebészeti beavatkozást a biszfoszfonát-kezelés előtt el kell végezni. A beteget tájékoztatni kell a lehetséges mellékhatásokról, és fel kell hívni a figyelmét a rendszeres fogorvosi ellenőrzések, valamint a tökéletes szájhigiéné fenntartásának jelentőségére. A biszfoszfonát-kezelések megkezdését követően rendszeres sztomatológiai ellenőrzés és -gondozás kívánatos. Ilyenkor csak non-invazív beavatkozások végezhetők el a szájüregben. Ha állcsontnecrosis lép fel, akkor sem szükségszerű a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztése. Ebben az esetben is kizárólag konzervatív fogászati és szájsebészeti ellátás javasolt. A biszfoszfonát-kezelés során fellépő állcsontnecrosis az esetek egyre növekvő száma miatt fokozott figyelmet érdemel. A kezelő onkológus vagy hematológus, valamint a szájsebész és/vagy fogorvos szoros együttműködése, valamint preventív szemlélet szükséges az érintett betegek ellátása során. Magyar Onkológia 52:81 87, 2008 Közlésre érkezett: 2007. június 1. Elfogadva: 2008. március 5. Levelezési cím: Dr. Udvardy Enikő 1026 Budapest Guyon köz 4. I/2. E-mail: enikoudvardy@gmail.com Kulcsszavak: állcsontnecrosis, biszfoszfonát-kezelés, gyakorlati útmutató, megelőzés, klinikai tapasztalat The article discusses osteonecrosis of the jaw as a possible side effect of bisphosphonate treatment. It provides practical guidelines for prevention, diagnosis and management of bisphosphonate-associated osteonecrosis according to literature and clinical evidence. Since controlled clinical trials have not been carried out, the recommendations are based on reviews, reports and clinical experience. Osteonecrosis of the jaw (ONJ) is a historical clinical entity, which can potentially develop in cancer patients receiving bisphosphonate therapy. The pathogenesis of ONJ has not been totally revealed yet. A thorough dental/oral surgical examination and counseling is recommended in cases when intravenous bisphosphonate therapy is needed. All required dental and surgical treatment should be carried out before starting bisphosphonate therapy to prevent ONJ. The patient should be informed about the possible side effects, and the importance of good oral home care and regular dental check-ups. Once the intravenous bisphosphonate therapy has started, only conservative manipulations should be carried out in the oral cavity. Even in case of developed ONJ, suspension of bisphosphonate therapy is not necessary. In these cases a non-surgical approach is recommended concerning the treatment of ONJ. Regarding the growing number of ONJ cases in association with bisphosphonate therapy it is important for the professionals treating cancer patients to be aware of this phenomenon and the importance of prevention. Udvardy E, Redl P, Márton I. Osteonecrosis of the jaw developing during bisphosphonate treatment. Hungarian Oncology 52:81 87, 2008 Keywords: osteonecrosis of the jaw, bisphosphonate treatment, guidelines, prevention, clinical evidence 81
udvardy és mtsai Bevezetés A biszfoszfonátok onkológiai terápia részeként széles körben alkalmazott vegyületek. Noha a napjainkban leggyakrabban alkalmazott biszfoszfonátok (pamidronat, zoledronsav, ibandronat) általában hatékony részei a kemoterápiás protokollnak, a betegeknél gyakran (közel 2%-ban) lépnek fel különféle szövődmények. A leggyakoribbak az akut szisztémás gyulladásos reakció, szemészeti gyulladás, veseelégtelenség, elektrolitzavar és az állcsontok necrosisa (1) (osteonecrosis of the jaw, ONJ, bisphosphonate-associated osteonecrosis, BON (2)). A biszfoszfonát-adagolás kapcsán létrejött osteonecrosis sikeres kezeléséről nincs közlemény a nemzetközi szakirodalomban. Eddig nem sikerült olyan kezelési protokollt kialakítani, amely mellett a BON reverzíbilisnek bizonyult volna (2). Biszfoszfonátok A biszfoszfonátok az osteolysissel járó kórképek terápiájában alkalmazott gyógyszerek, melyek a diffúz és a fokális csontveszteséget, ezáltal a patológiás fracturák számát és a csontfájdalmat egyaránt hatékonyan csökkenthetik. Az osteolysis csökkenése mellett myeloma multiplex esetén a túlélés szignifikáns növekedését is megfigyelték (14-ről 21 hónapra) zoledronat alkalmazása mellett (3). A biszfoszfonátok szintetikus pirofoszfátok, mely utóbbiak a csontmátrixban találhatók és a csontanyagcsere szabályozásában vesznek részt. A természetes pirofoszfátok az osteoclast-prekurzorok differenciációját gátolják, apoptózisukat indukálják, és az osteoblastok osteoclast-inhibitor faktor termelését stimulálják. Ezen felül a régebbi biszfoszfonátok, mint a clodronat, etidronat és tiludronat nem hidrolizálódó ATP-analógokba épülnek, és így akadályozzák az osteoclastok anyagcseréjét; ezek a sejtek szelektíven veszik fel a szóban forgó vegyületeket. Az újabb, nitrogéntartalmú biszfoszfonátok, mint az alendronat, risedronat, zoledronat és ibandronat a koleszterinszintézis mevalonát-útvonalát, illetve az osteoclastok trifoszfátkötő fehérjéinek poszttranszlációs prenilációját is gátolják (1, 3). Újabb adatok szerint a biszfoszfonátok a keratinociták apoptózisát indukálják, a VEGF-expressziót csökkentik, így csökkentik a mucosa védekező képességét. Ezeken kívül antiangiogén hatással is bírnak, amely által a csontozat regenerációját akadályozzák (1 3). A biszfoszfonát vegyületek per os (diffúz csontvesztés enyhébb eseteiben, főleg osteoporosis kezelésében), vagy nagyobb hatás érdekében intravénásan adagolhatók. Az utóbbi neoplasticus osteolysis, paraneoplasticus hypercalcaemia (TIH, tumor-indukált hypercalcaemia), Paget-kór eseteiben szükséges. Az intravénás kezelések 3-4 hetente ismételhetők addig, ameddig a mellékhatások okozta panaszok nem haladják meg a kezelés nyújtotta előnyöket (1 3). Az emésztőtraktusból a biszfoszfonátoknak csak töredéke szívódik fel, mivel nem zsíroldékony vegyületek. A plazmában csak igen rövid időt töltenek, részben a vesén keresztül eliminálódnak, részben a csontmátrixba épülnek. A sceletalis rendszerben megoszlásuk inhomogén, anyagcserefüggő, és onnan csak csontresorptio útján távoznak. Ennek köszönhetően a felezési idejük ott igen hosszú, egy és tíz év közé tehető (2). Napjainkban a leggyakrabban intravénásan alkalmazott biszfoszfonátok a pamidronat, ibandronat és zoledronsav. A legutóbbi a leghatékonyabb, 850-szer erősebb az osteoclastgátló hatása a pamidronatnál, 10 000-szer erősebb az oralis készítményeknél (4). Állcsont-osteonecrosis (ONJ, osteonecrosis of the jaw) Az ONJ egy régóta ismert klinikai entitás, melynek egységes definíciója illetve etiológiája és patogenezise a mai napig nem tisztázott. A diagnózis többnyire a klinikai kép és az anamnézis alapján állítható fel (1. ábra). Az előbbi renyhe gyógyulási hajlamot mutató, sokszor növekvő, szabadon lévő csontfelszínből áll, általában gyulladt lágyrészkörnyezettel (ez utóbbi felülfertőződés következménye). Esetenként radiológiai vizsgálat eredménye is alátámaszthatja a kórismét, illetve segíthet a progresszió megítélésében. Röntgenfelvételen 1. ábra. Osteonecrosis az alsó állcsonton 2. ábra. A panoráma-felvételen jól látható a mandibula jobb oldalának kirágott szélű, körülírt léziója 82
állcsontnecrosis biszfoszfonát- kezelésnél többnyire kirágott széllel rendelkező, csökkent denzitású területet láthatunk, mely gyakran metasztázis képét utánozza (2. ábra). Osteonecrosis a vázrendszer számos helyén létrejöhet. A leggyakoribb kóroki tényezők a csontban fellépő keringési zavar (endarteritis, thrombosis, zsírembólia), fertőzés, illetve a sejtek funkcionális elégtelensége, elhalása. Ezek hátterében leggyakrabban sugárterápia, trauma, kortikoszteroid-kezelés vagy kemoterápia áll. Coagulopathiák, mint a thrombophilia vagy hypofibrinolysis nagymértékben hozzájárulhatnak az osteonecrosis kialakulásához. Az osteonecrosis gyakoribb kockázati tényezői az 1. táblázatban láthatók. Kemoterápia 1. táblázat. Az osteonecrosis kockázati tényezői Daganatos megbetegedés Immunterápia Női nem, ösztrogénkezelés Coagulopathiák Infekciók Dohányzás Fogatlan állcsontterületek Sarlósejtes anaemia SLE Külső nyomás változás Haemodyalisis Túlérzékenységi reakciók Hypothyreosis Tárolási betegségek Corticosteroid-kezelés Hypertensio Arthritis Dyscrasia Vaszkuláris kórképek Ethylismus Malnutritio Magas kor Gaucher-kór HIV-fertőzés Inaktivitás Hyperlipidaemia, zsírembólia Osteoporosis Neurológiai károsodás BON Orális illetve intravénás biszfoszfonát-kezelés mellett fellépő ONJ (újabban BON rövidítés, bisphosphonateassociated osteonecrosis) esetekről 2003 óta rendszeresen jelennek meg beszámolók, esetismertetések a nemzetközi szakirodalomban. 2004 decemberére több mint 200 esetet jelentettek. Az első beszámolót Marx készítette 2003-ban, 36 BON esetet írt le (10). A Novartis (Basel, Svájc) biztonsági adatbázisából is sok jelentés származik, illetve a cég körlevélben értesítette a fogorvosokat, szájsebészeket a mellékhatással kapcsolatban. A legnagyobb esetszámot tartalmazó publikáció Ruggiero nevéhez kapcsolódik: 63 BON esetet kezeltek szájsebészeti osztályukon 2001. február és 2003. november között. A betegek 71%-a nő, elsősorban közép- és időskorú. Az alapbetegség emlő-, tüdő-, pajzsmirigy-, illetve prosztatarák, valamint myeloma multiplex volt az általuk vizsgált beteganyagban. A leggyakrabban myelomás betegek esetén lépett fel BON. A betegek 11%-a orális biszfoszfonátot kapott osteoporosis miatt (13). Az érintett betegek nagy része corticosteroid-terápiában is részesül, mely additív kockázatot jelent (lásd kockázati tényezők). Az állcsontok a korábban említett sajátosságok miatt (folyamatos infekció lehetősége, speciális mechanikai igénybevétel és keringés) mutatnak fokozott hajlamot a biszfoszfonát-kezelés mellett fellépő necrosisra. A BON legfőbb prediszponáló tényezője a biszfoszfonát-kezelés megkezdése utáni fogászati beavatkozás (86%) vagy egyéb nyálkahártya-sérülés. Spontán osteonecrosisról ritkán számolnak be (4, 9). Az esetek kétharmadában a mandibula érintett, feltehetőleg a gyengébb vaszkularizáció és kompakt csontszerkezet miatt (hasonló az arány a gyulladásos folyamatok incidenciájában is) (4). Az anamnézisben biszfoszfonát-kezelést követő extractio vagy egyéb nyálkahártya-sérülés jellemző. Az állcsontok sajátosságai közé tartozik a speciális mechanikai igénybevétel (igen nagy nyomás, húzóerők a fogágyban), illetve folyamatos mikrobiológiai terhelés a fogágyon illetve nyálkahártya-sérüléseken keresztül. A fentiek miatt különösen bő vérellátásra, intenzív folyamatos remodellingre, jó gyógyhajlamra van szükség az állcsontok működéséhez. Az ONJ-re specifikus kóroki tényezők közül a legfontosabbak: radioterápia a fej-nyaki régióban, fogágybetegségek, állcsontokat érintő fogorvosi és szájsebészeti beavatkozások, fogatlan állcsontterületek, illetve pontatlan fogpótlás okozta trauma. Tumoros betegeknél további kockázatot jelenthet a corticosteroid-kezelés, pancytopenia (daganat okozta vagy kezelés miatti), keringési elégtelenség (paraneoplasticus), coagulopathia (paraneoplasticus thrombophylia, hypofibrinolysis), valamint maga a malignus folyamat (humoralisan, vagy metasztatizáció útján) (5 9). 3. ábra. BON scintigraphiás felvételen. Az eset klinikai képe a 4. ábrán látható 83
u d va r dy é s m t s a i 4. A mandibula bal oldalán lévő BON. Az érintett terület felett hyperaemiás nyálkahártya látható szürkésfehér foltokkal. Scintigraphiás képen (3. ábra) jól látható a körülírt elváltozás 5.a ábra. II. stádiumú BON, a submandibularis és submentalis régióban kiterjedt lágyrészinfectio és necrosis figyelhető meg Az állapot kialakulásának valószínűsége feltehetően összefügg a korral, a biszfoszfonát vegyület típusával (a hatékonyabb vegyületek mellett várhatóan nagyobb eséllyel lép fel BON), illetve a kezelés időtartamával. A BON megjelenése átlagosan orális biszfoszfonát esetén 54, pamidronat esetén 34, zoledronat esetén 16 hónappal a kezelés kezdete után következett be (4). A betegek nem gyógyuló exractiós seb miatt, illetve fogfájással, arcfájdalommal, szájzárral fordulhatnak orvoshoz. Emellett gyakori panasz az arcüreggyulladás, sipolyok az arc bőrén, a fogak meglazulása, illetve zsibbadás az állcsontok területén. Egyes esetekben az állcsont fájdalma az egyedüli panasz klinikai vagy radiológiai eltérés nélkül. Nem ritka azonban a véletlenül felfedezett, tünetszegény dehiscentia sem. Az exponált csont általában fájdalmatlan, szondázásra nem vérzik. A környező lágyrészek gyulladása okoz többnyire érzékenységet, fájdalmat. Röntgenfelvételen előrehaladott esetben sequesterképződést figyelhetünk meg. MR-vizsgálattal a tünetmentes érintett területek is detektálhatók. Scintigraphiás vizsgálattal csontmetastasishoz hasonló képet kapunk. Biopszia csak akkor mérlegelendő, ha már van nyálkahártya-hiányosság a vizsgálandó csontszövet körül, és differenciálnunk kell, hogy a lézió metastasis vagy necroticus terület. A biszfoszfonát-kezelés kapcsán feltételezett patogenezis két lényeges eleme a csont keringésének elégtelensége illetve turnoverének zavara. Mindkettő nagymértékben akadályozza az állcsontok védekezőképességét a környezet mechanikai és mikrobiológiai terhelésével szemben. Emellett újabban felismert, szintén jelentős tényező a mucosa védekezőképességének csökkenése. A BON incidenciája egyelőre nem állapítható meg a biszfoszfonátok széleskörű alkalmazása illetve az állapot gyakori fel nem ismerése miatt. Az eddigi közlemények alapján 1,8 és 12,8% közé tehető (4, 11, 12). A Durie által végzett felmérés szerint az adjuváns thalidomidilletve steroidkezelés nem jelent járulékos kockázatot (11, 12). A nagy dózisú intravénás kezelések megkezdését követően feltehetően már néhány hetet követően is kialakulhat BON nyálkahártya-sérülést követően. Nincs bizonyíték arra, hogy a kezelés szüneteltetése csökkentené a BON kialakulásának kockázatát, ha invazív sztomatológiai beavatkozás válik szükségessé az érintett betegeknél (4, 10 12). Staging 5.b ábra. Az előbbi elváltozás intraoralis képe: nagy mennyiségű necroticus csontszövet, mucosademarkáció Ritkán spontán is megjelenhetnek enyhébb elváltozások (körülírt csontfájdalom, lágyrészduzzanat, szürkésfehér foltok 3 4. ábra a szájnyálkahártyán) a kezeléseket követően. 84 Amerikai szájsebészeti munkacsoport háromfokozatú stádiumbeosztást javasolt olyan tünetek jelenléte alapján, mint a csontfájdalom, gyulladás, fekélyképződés. Az osztályozás ezeken felül figyelembe veszi a helyi antiszeptikus kezelésre adott választ, és a debridement valamint a szisztémás antibiotikus kezelés szükségességét. A stádiumbeosztás iránymutatás egyben a kezelési protokollhoz (2. táblázat) (4). I S S N 0 0 2 5-0 2 4 4 A k a d é m i a i K i a d ó, B u d a p e s t M a g y a r O n k o l ó g i a 5 2 : 81 8 7, 2 0 0 8 D O I : 10.15 5 6 / M O n k o l. 5 2. 2 0 0 8.1.12
állcsontnecrosis biszfoszfonát- kezelésnél Stádium 2. táblázat. A BON stádiumbeosztása Klinikai megjelenés I. Tünetmentes denudált csont II. III. Nincs lágyrészfertőzés Fájdalom és gyulladás a szabaddá vált csont körül Lágyrész- vagy csontfertőzöttség +/ Patológiás fractura a denudáció mellett A lágyrészinfekció nem kontrollálható antibiotikumokkal Kezelés Eddig nem alakult ki egyértelmű konszenzus a BON kezelési algoritmusával kapcsolatban. A Novartis 2004 júniusában létrehozott egy ajánlást a felismeréssel, megelőzéssel és kezeléssel kapcsolatban, amelyet 2006 májusában frissítettek. Nincs módszer, amellyel igazoltan megszüntethető a már kialakult BON, a mai tudás szerint csak lassítható a léziók méretének növekedése, a folyamat progressziója. Ezért a legnagyobb jelentősége a BON elleni küzdelemben a megelőzésnek van. Az alábbi ajánlás egy amerikai munkacsoport tapasztalatai alapján készült 2004 márciusában a prevenció, korai felismerés és multidiszciplináris kezelés alapvonalainak lefektetésére. Kidolgozásában részt vettek szájsebészek, sztomatológusok, onkológus, endokrinológus és onkológus gyógyszerész. Nem állnak rendelkezésre kontrollált klinikai vizsgálatok, ezért az ajánlás publikációk és klinikai tapasztalatok alapján készült. Ennek alapján az érintett betegeket három csoportra oszthatjuk (2, 9). Az első csoportba azok tartoznak, akik biszfoszfonát-kezelés előtt állnak. Fontos, hogy az első nagy dózisú biszfoszfonát adása idején ne legyen gyulladás, illetve nyálkahártya-folytonossági hiány a szájüregben. A fentiekre való tekintettel ajánlatos a biszfoszfonát-kezelés megkezdése előtt a beteg teljes körű sztomatológiai vizsgálatáról (radiológiai vizsgálatot is beleértve, minimum panoráma-röntgen) és szanálásáról gondoskodni. Javasolt szájsebészettel konzultálni a lehetséges kockázati tényezők felderítése és megszüntetése érdekében. Minden csontos reparációt igénylő beavatkozást érdemes elvégezni a biszfoszfonát-terápia indítása előtt. A nyálkahártya folytonosságának helyreállását meg kell várni a biszfoszfonát-kezelés megkezdése előtt. A pácienst fel kell világosítani a várható szövődményekkel kapcsolatban. Különösen arra kell felhívni a beteg figyelmét, hogy a későbbiekben bármilyen nyálkahártya-sérülés visszafordíthatatlan állcsontbetegséget eredményezhet. Ennek ismeretében a beteg nagyobb valószínűséggel elkerüli az étkezés és fogpótláshasználat során bekövetkező sérüléseket, illetve jobban motiválható a megfelelő szájhigiéné fenntartására. Ajánlott a végleges protetikai rehabilitáció lehetőség szerint rögzített pótlással. Kivehető fogmű esetén igen pontos kivitelezés és gyakori ellenőrzés szükséges a mechanikai irritáció elkerülése végett. Kívánatos az érintettek fogorvosi gondozásba vétele és szoros követése. Szükség szerint a biszfoszfonát-kezelés halasztandó a sztomatológiai előkészítés idejére, bár nincsenek pontos adatok azzal kapcsolatban, hogy ennek milyen várható hátrányai vannak az alapbetegség szempontjából. Lehetőség szerint a biszfoszfonát-kezelés elkezdésének időpontját az onkológus és a szájsebész vagy sztomatológus együtt határozzák meg. A második csoportot azon betegek képezik, akik már részesültek biszfoszfonát-kezelésben, de manifeszt BON még nincs jelen. Ebben az esetben fogeltávolítás vagy egyéb invazív szájsebészeti jellegű beavatkozás nem jön szóba. A beteget tájékoztatni kell a BON kockázatáról, meg kell győzni, hogy panaszos fogait konzervatív úton kezeltesse (gyökérkezelés), ne távolíttassa el. Szintén nagy a jelentősége a szájápolási instruálásnak és motiválásnak, valamint a rendszeres fogorvosi ellenőrzéseknek (legalább kéthavonta javasolt). Pontatlan illeszkedésű protézis viselésétől a beteget el kell tiltani. Manifeszt BON esetén beszélhetünk a harmadik csoportról. BON fellépése esetén korábban több szerző a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését javasolta, noha a léziók mérete ennek ellenére nem csökken, illetve újak jelenhetnek meg. Ez a hosszú felezési időnek köszönhető. A kezelés elmaradása viszont a betegeknek komoly panaszokat okozhat (csontfájdalom, hypercalcaemia), ezért az adagolás felfüggesztése jelen állás szerint csak igen súlyos BON esetén mérlegelendő a kezelőorvos és a szájsebész véleménye alapján. A legújabb ajánlások szerint a kezelés a folyamat stádiumának függvénye (4, 14). Az első lépés mindenképpen szájsebészeti konzílium. Az I. stádiumú BON, melynek jellemzője a fertőzés nélküli szabadon lévő csontfelszín, konzervatív úton kezelendő. Legfeljebb az éles csontszélek eltávolítása ajánlott a további lágyrészsérülések elkerülése végett. Javasolt otthoni antiszeptikus kezelés (0,12% klórhexidin-glukonát nem alkoholos oldata) és rendszeres fogorvosi ellenőrzés (legalább 2 havonta). Az esetleges kivehető fogpótlások szigorú revíziója szükséges, viselésük legfeljebb nappali használatra megengedett. II. stádiumú BON esetén (5. ábra), amikor a csont és/ vagy a lágyrészek infekciója jelen van, a fentiek mellett célzott antibiotikus és antimikotikus kezelés javasolt, továbbá szükség szerinti fájdalomcsillapítás. A III. stádiumban a nagy mennyiségű necroticus csontnak köszönhetően patológiás fractura és kiterjedt lágyrészdefektus van jelen. Ezekben az esetekben általában sebészi debridement vagy reszekció, valamint parenterális antimikrobiális kezelés válik szükségessé. Az elhalt szövetek eltávolítása antibiotikum-védelemben javasolt, további 10 napig tartó fenntartó antimikrobiális kezeléssel. A hiperbárikus oxigén-terápia nem csökkenti a tüneteket, ezért alkalmazása nem javasolt. 85
udvardy és mtsai Fontos megjegyezni, hogy a leggyakoribb kórokozók az érintett területeken az Actinomyces csoportból kerülnek ki. Tapasztalatok szerint a penicillinszármazékok itt is az elsőként választandó szerek, amelyek metronidazollal kombinálva a refrakter infekciókkal szemben is hatékonynak bizonyulnak. Penicillinallergia esetén azythromycin vagy kinolonok helyettesíthetik azt (3. táblázat, Novartis) (4). Kezelés 3. táblázat. A BON antimikrobiális kezelése (Novartis) Antibiotikumok Penicillin VK Amoxicillin Penicillinallergia esetén Clindamycin Vibramycin Erythromycin ethylsuccinate Azythromycin Antimikotikumok (sz.e.) Nystatin suspensio Clotrimazol Fluconazole Antivirális szerek Acyclovir Valacyclovir hydrochloride Adagolás 500 mg 6 8 óránként 7 10 napig, majd fenntartó dózis 500 mg 8 óránként, majd fenntartó dózis 4 150 300 mg napi 100 mg 3 400 mg első nap 1 500 mg, további négy napig 2 250 mg 4 5 15 ml 3 10 mg 7 10 napig 200 mg, majd 100 mg naponta 2 400 mg 2 500 2000 mg Az antibiotikus kezelés megkezdésével kapcsolatban szintén a kezelőorvos és a szájsebész illetve fogorvos közötti konzílium szükséges. Az antibiotikus illetve antiszeptikus kezelések hatása jelenleg még nem pontosan meghatározott, de a tapasztalat a fájdalom és a másodlagos gyulladásos folyamatok (lágyrészinfekció, osteomyelitis) csökkenését mutatja az esetek jelentős részében. Egyes szerzők (9) a denudált csontfelszín mélyhúzott fóliával történő fedését javasolják, különösen olyan esetekben, ahol az érintett terület folyamatos traumatizációnak van kitéve, például rágás során. Újabb adatok szerint antikoaguláns- és koleszterincsökkentő terápia is javasolt a keringés javítása érdekében (2). A folyamat lassú progresszója azonban akkor is várható, ha a fentieknek megfelelően járunk el. Hatékony gyógymód a BON-ra jelenleg nem ismert. Az ONJ elkerülésének jelenleg egyedüli lehetősége az állcsontok gyulladásosos állapotainak megelőzése, ha a beteg biszfoszfonát-kezelés alatt áll. Biszfoszfonát-kezelés BON kialakulását követően Jelenleg nincs adat arra vonatkozóan, hogy milyen hatása van a biszfoszfonát-kezelés fenntartásának, átmeneti felfüggesztésének vagy végleges elhagyásának, ha a BON kialakult. Miután a biszfoszfonátok a csontban sokáig igen magas koncentrációban vannak jelen a kezelések megkezdését követően, nem egyértelműen feltételezhető, hogy az adagolás módosítása csökkentené a szövődmény súlyosbodásának valószínűségét; esetleg az antiangiogén hatás csökkenése által javíthat a beteg állapotán. Ilyen esetekben ugyancsak az onkológus/hematológus illetve a fogorvos/szájsebész megbeszélése alapján egyénileg módosítható a terápia. Megbeszélés A daganatos betegségek csontrendszeri szövődményeinek morbiditása igen nagy, ezért a biszfoszfonátok nagyon fontos és hasznos részei az onkológiai terápiának. A BON kialakulásának kockázata összességében nem tűnhet magasnak, jóllehet egyre gyakrabban találkozunk érintett betegekkel. A BON pontos incidenciája jelenleg nem ismert. A Southwest Oncology Group (SWOG) 0307 egy nagyszabású, randomizált, összehasonlító, prospektív, 3 éves klinikai kutatási terv emlőtumorosok adjuváns IV biszfoszfonát (zoledronsav, clodronat és ibandronat) kezelése mellett fellépő mellékhatások vizsgálata céljából. Megközelítőleg 6000 beteg bevonását tervezik, akiket folyamatos sztomatológiai vizsgálatnak és -gondozásnak fognak alávetni. Azoknál, akiknél BON alakul ki, további vizsgálatok történnek a kockázati tényezők és a klinikai lefolyás tisztázása érdekében. A biszfoszfonátok alkalmazásának igazolt klinikai előnyei meghaladják a BON kockázata miatti potenciális hátrányt, ezért a biszfoszfonátok alkalmazása a fentiektől függetlenül javasolt, ha az alapbetegség szempontjából az indikált (4, 9, 14). Irodalom 11. Assael L. New foundations in understanding osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 62:125 126, 2004 12. Assouline-Dayan Y, Chang C, Greenspan A, et al. Pathogenesis and natural history of osteonecrosis. Semin Arthritis Rheum 32:94 124, 2002 13. Mehrotra B, Ruggiero S. Bisphosphonate complications including osteonecrosis of the jaw. Hematology Am Soc Hematol 356 360, 2006 14. Durie GM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates (correspondence). N Engl J Med 3531:99 102, 2005 15. Durie GBM, Katz M, McCoy J, et al. Osteonecrosis of the jaws in myeloma: Time dependent correlation with Aredia and Zometa use. Blood 104:216a, 2004 (abstr 756) 86
állcsontnecrosis biszfoszfonát- kezelésnél 16. Gebhard KL, Malbach HI. Relationship between systemic corticosteroids and osteonecrosis. Am J Clin Dermatol 2:377 388, 2001 17. Glueck CJ, Freiberg R, Gruppo R, et al. Thrombophilia and hypofibrinolysis: Pathogenetic etiologies of osteonecrosis. J Invest Med 45:243A, 1997 18. International Myeloma Foundation: Myeloma Minute http:// myeloma.org/myeloma/myelomaminute.jsp?type=detail&id=560 19. laurence C. Reichel DDDS. Osteonecrosis of the Jaw, 2006 10. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and Zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 61:1115 1117, 2003 11. Mikala G. Biszfoszfonátok, hatóanyagok, készítmények, terápia. In: Fókuszban az onkológia és az onkohematológia. Szerk. Dank M, Demeter J. 2006, pp. 129 133 12. Ruggiero S, Gralow J, Marx RE, et al. Practical guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with cancer. J Oncol Pract 2: 7 14, 2006 13. ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 62:527 534, 2004 14. tanvetyanon T, Stiff PJ. Management of the adverse effects associated with intravenous bisphosphonates. Ann Oncol 17:897 907, 2006 87