Az immundefektusok felosztása Immunhiányos nyos állapotok Dr. Mosdósi si Bernadett PTE ÁOK OEC Gyermekklinika ( csecsemő Átmeneti ID (koraszül./újszül., Primer ID Szekunder ID ( HIV ) Szerzett ID ( PID ) Primer Immundeficienciák Immunrendszer veleszületett, hiányos működése Genetikai ártalom Fertőzések elleni csökkent védekezés Ritka (1:400-100000) előfordulás Korai diagnózis és terápia életmentő! 1
Következmény: Infekciók: Infekciók elleni védelem hiánya Gyakoribb előfordulás: Autoimmun betegségek Lymphoproliferatív betegségek Atópiás betegség Adott életkorban szokatlan Visszatérő jellegű Terápiára rosszul reagáló Változó lokalizációjú, mélyre terjedő, fulmináns Opportunista kórokozók gyakoriak C. albicans, P. carinii, P. aeruginosa, CMV, atypusos mycobacteriumok Kórokozók: EC baktérium: NG, mf, komplement, AT hiány, CD4+ T-ly hiány esetén IC, opportunista: mf, CD8+ Tly, ginf hiány Vírus: CD8+ T ly, NK, ADCC hiány B-sejt defektus: légúti, chr. Giardiasis T-sejt defektus: vírus fertőzés, candidiasis Phagocytasejt def.: tályog, gingivostomatitis Neutropenia: recidiváló stomatitis Komplement def.: rec.meningo-, Gonococcus inf., AI betegségek 2
Jelentkezési idő: Diagnózis Újszülöttkor, kora csecsemőkor: Komplement deficiencia Fagocitasejt defektusok 2-3 hónapos kortól: T-sejt, kombinált PID Anamnézis Fizikális vizsgálat 5-6 hónapos kortól: B- sejt defektus Immunológiai, genetikai vizsgálatok Diagnózis I. Anamnézis Családi: immunhiányos állapot, AI, allergia, malignitás Beteg anamnézise: - krónikus étvágytalanság - súlygyarapodási zavar - vérzékenység - lázas állapot - oltási reakció, szövődmény PID felosztása Antitest deficienciák: 65% T sejt/ kombinált defektusok: 20 % Komplement deficienciák: 4 % Fagociták rendellenességei: 9% Egyéb, jól definiált immundeficienciák, nem immunológia eltérésekkel kombináltan: 2 % 3
I. Antitest deficienciák Laboratóriumi diagnózis: Megjelenés: 4.-6. hónapos kortól Kórokozó: poliszacharid tokkal rendelkező baktériumok (S.pneumoniae, H. influenzae, ( aeruginosa M. catarrhalis,s. pyogenes, P. Lokalizáció: sinopulmonaris traktus Szövődmény: bronchiectasia, AI kórképek (SLE, IBD, arthritis) malignitás Se - Immunglobulin izotípus: életkorspecifikus! Isohaemagglutinin titer Funkcionális Ig szint, teszt immunizáció 2 éves kor alatt: konjugált vakcina 2 éves kor felett: poliszacharid vakcina B-sejt markervizsgálatok: CD19, 20, 21 B-sejt defektusok- kórképek Agammaglobulinaemia Agammaglobulinaemia K-könnyűlánc deficiencia Szelektív Ig alosztály, IgE-, IgA deficienciák Variábilis immundeficiencia Szelektív IgA-hiány Antitesthiány normál Ig-szintekkel Csecsemők átmeneti hypogammaglobulinaemiaja ( 10-20% ) XR (70-80 %), AR (% (< 2 hiány IgG <2 g/l, érett B limfocita Tonsilla kicsi, nyirokcsomó nem tapintható! 4.-6. hónap után ismétlődő légúti infekciók Kórokozók: ( aureus gennykeltő bakt. (H.inf., S. pneumo., S. Giardia lamblia, Mycoplasma-arthritis,Enterovírus (! GI ) Secunder malignitás 4
( CVID ) Variábilis immundeficiencia 10/100000 B sejt szám normális is lehet, de funkció Manifesztáció: 2-5 év, 16-20 év Változó súlyosságú betegség Nycs, tonsilla megnagyobbodott!, splenomegalia Változó mértékű hypogammaglobulinaemia Szekunder malignitás, AI betegségek IgA-hiány ( 1/400-600 ) Gyakori IgA < 0,05 g/l Tünetmentes ------ recidiváló infekciók Allergiás betegségre hajlamosít Kapcsolódik Ig alosztály hiánnyal, CVID-del Transzfúzió: mosott vvt-masszával! Csecsemőkori átmeneti hypogammaglobulinaemia Szérum immunglobulin izotípus Specifikus antitest termelés: normális! Terápia: Súlyos fertőzések esetén immunglobulin szubsztitució Terápia Célzott antibiotikum kezelés Immunglobulin szubsztitúció Intravénás Subcutan Egyéni dózirozás! 5
II. T-sejt defektusok Kórokozó: Candida albicans, EBV, CMV, RSV, adenovírus Mucocutan candidiasis Atípusos lefolyású vírusinfekciók (! varicella ) Védőoltás utáni szisztémás reakció (! vakcina (élő Laboratóriumi vizsgálatok Kvalitatív vérkép: granuloctya-, monocytalimfocitaszám meghatározás Limfocita szubpopulációk meghatározása áramlási citometriával - abszolút T (CD3), B(CD19),NK(CD56+, CD3-) - CD 4, CD8, CD4/CD8 arány vizsgálata Immunglobulin-szintek mérése (kombinált immundeficienciák) T limfocita funkciók Késői típusú hiperszenzitivitás vizsgálata bőrteszttel ( toxoid (PPD, mumps, candida, tetanus, diphteria Perifériás mononukleáris sejtek in vitro stimulálása - mitogén: PHA, PWM, anti-cd3 - antigén: PPD, candida, tetanus, diphteria tox. Reaktivitás vizsgálata: - sejtproliferáció (blasztos transzformáció) - sejtfelszíni aktivációs markerek vizsgálata ( IFN-γ - szekretált citokinek mérése (IL-2, IL-4, T sejt defektusok Wiscott-Aldrich szindróma Di George szindróma Porc-haj hypoplasia Familiaris mycobacteriosis Kromoszóma törékenységi szindrómák: Ataxia teleangiectasia Bloom szindróma Nijmegen szindróma 6
( WAS ) Wiskott- Aldrich szindróma DiGeorge szindróma X R TCTpénia: ÚSZ, kis trombociták!, GI vérzés ekzema: 6 hónapos kór gyakori infekciók: 2. életévtől szövődmény: malignitás, vasculitis, GNtis ( év Lab.: progresszív T-sejt depletio (6-8 Specifikus antitestválasz zavar tímusz hipoplázia,aplázia: T-sejt defektus mellékpajzsmirigy hipoplázia,aplázia: tetánia! szívfejlődési rendellenességek arckoponya-rendellenességek: dysmorphia, szájpadhasadék Lab.: T sejtszám és funkció zavara Ataxia teleangiectasia III. Kombinált immundeficienciák ( kortól Progesszív cerebellaris ataxia (1 éves ( év Teleangiectasia: sclera, arc, hajlító o. (2-8 Recidiváló sinopulmonaris infekciók Mimikaszegény arc Értelmi fejlődés elmaradása (! (10% betegségek Szekunder malignus CEA, AFP SCID: T-B+ T-B- T+B- Hiper IgM szindróma Purin nucleoside phosphorylase (PNP) deficiencia MHC class I, II. deficiencia CD3γ vagy ε ZAP-70 deficiencia IL2RA deficiencia 7
Súlyos kombinált immundeficiencia Lok.: GI, idegrendszeri, légúti Fizikális vizsgálat: Triász: dystrophia, krónikus hasmenés!, soor oris Nyirokcsomó hypoplázia (! Generalizált BCG infekció (BCG oltás GVHD: vvt-massza transzfúzió után! ( carinii Kórokozó: opportunista (Listeria meningitis,p. (! varicella ) Súlyos lefolyású vírusfertőzések Laboratórium: Lymphopenia, eosinophilia Hypogammaglobulinaemia T sejt funkció zavar Enzim meghatározás, genetikai vizsgálatok Hyper IgM szindróma Virális, bakteriális légúti infekciók Lymphoid hyperplasia! T-sejt defektus: P. carinii, Cryptosporidium AI betegségek: HA, thrombocytopenia, neutropenia Dg.: IgM, IgG-IgA-IGE: Szekunder malignitás Terápia BMT Enzimterápia Génterápia IVIG Infekció kezelés: célzott, profilaxis 8
IV. Fagocitasejt defektusok: 9 % Kó.: pyogen baktériumok, gombák (Candida, Aspergillosis), IC patogének Visszatérő, abscedaló fertőzések bőr, nyirokcsomó, tüdő, máj Krónikus osteomyelitis Numerikus Phagocytasejt defektusok Abszolút granulocyta szám: < 1500/μl Recidiváló stomatitis aphtosa! Pyogen bőr-, légúti fertőzések Gingivostomatitis, periodontitis Ciklikus neutropénia Kostman-szindróma Neutropenia: stomatitis aphtosa Funkcionális defektusok Krónikus granulomatosus betegség Krónikus granulomatosus betegség Leucocytaadhesios defektus Chediak-Higashi szindróma Griscelli szindróma Schwachman szindróma Hyper IgE szindróma S. aureus, E.coli, Candida, Aspergillus Csecsemőkori kezdet Nyirokcsomó duzzanat, splenomegalia Tüdő: pneumonia, tályog Bőr:recidiváló furunculosis, tályog Csont: osteomyelitis, arthritis Májtályog 9
Leucocyta Adhezív Deficiencia ( LAD ) Hiper-IgE szindróma AR ( múlva Késői köldökleválás (2 hét Elhúzódó sebgyógyulás Periumbilikális gyulladás Perirectális tályog, rectovaginális fisztula Krónikus otitis, parodontitis Kifejezett leukocitozis! Kórokozó: S.aureus, H. infl., C. albicans (! hegesedés ) Bőr: ekcema, hidegtályogok Légúti inf. (otitis, pneumonia, ( pneumatokele Arcdeformitás, csontdeformitás Laboratórium: IgE > 2000 IU/ml Laboratóriumi diagnózis Terápia Abszolút granulocita szám: 1500/μl alatt Nitroblue-tetrazolium (NBT) teszt Szuperoxid termelés direkt meghatározása Fagocita kemilumineszcencia mérés Intracellularis killing Kemotaxis vizsgálata Specifikus : CD18 (LAD) GCSF: egyéni dózirozás γinf kezelés: 3x 0,05 mg/m 2 /hét Antibiotikum kezelés Profilaktikus: TMP/SMX: 2 5 mg/tskg/hét Célzott: rifampicin Staphylococcus fertőzés esetén 10
Komplement defektusok: 2 % AR, AD, XR ( C1-4 ) Korai faktorok Immunkomplex betegség (SLE, RA, ( vasculitis C3, I, H faktor, MBL: tokos pyogén fertőzés Litikus komplex (C5-9): Neisseria fertőzések (szokatlan ( rekurráló szerotípus, HANO C1 eszteráz inhibitor hiánya/ csökkent aktivitása Subcutan, submucosus duzzanat Nem viszket, nincs bőrpír! nem reagál antihisztaminra, szteroidra! Acut has Gége oedema Laboratóriumi diagnózis Összkomplement aktivitás C3, C4 szint Alternatív, klasszikus, leptin út vizsgálata C1 észteráze inhibitor, aktivitás vizsgálata Terápia Klinikai manifesztációnak megfelelő kezelés Komplement-hiány: FFP? C7-9: vakcináció (pneumococcus, ( meningococcus HANO: C1 észteráze inhibitor, FFP Preventív antibiotikum kezelés 11
10 figyelmeztető jel, mely PID-re utal Nyolcszor vagy annál több alkalommal előforduló fülgyulladás Két vagy több súlyos homlok- vagy orrmelléküreg- gyulladás egy éven belül Két vagy több hónapon át tartó, kevés eredménnyel járó antibiotikum kezelés Két vagy több tüdőgyulladás egy éven belül Visszamaradt testi fejlődés Jeffrey Modell Foundation 6. Tartós fekélyek a szájban 1 éves kor után 7. Tályogok a bőrön vagy valamely szervekben 8. Intravénás antibiotikum kezelés szükségessége a fertőzések leküzdéséhez 9. Kétszer vagy annál többször előforduló súlyos fertőzés pl. agyhártyagyulladás, csontvelőgyulladás, tüdőgyulladás, septicaemia 10. A családban jelentkező immunhiányos megbetegedés MEGELŐZÉS! Védőoltás: élő ko.vakcina kontraindikált T sejt def.-ban pneumococcus-, influenza javasolt Izolálás Transzfúzió: mosott, CMV neg. Profilaktikus kezelés Szekunder immundeficienciák időskor, kora/újszülött, terhesség, pubertás alultápláltság vitaminhiány: A, C, E, B6, folsav, nyomelem:szelén, cink fertöző betegségek vírus: CMV, kanyaró, rubeola chr. Bakt.: TBC. Lepra gomba: candida parazita: malaria nagymértékű fehérjevesztés: égés nephrosis sy fehérje vesztő enteropathia uraemia lymphoma, metastastatikus szolid tu teljes v. funkcionális léphiány iatrogén. Gyógyszer, TBI pszichés, fizikális stressz 12