HEPATITIS VÍRUSOK Hepatitis: különbözı víruseredető fertızéses májgyulladás (tünetek: fáradtság, izületi - és hasi fájdalmak,hányás, étvágytalanság, hepatomegalia) Icterus: sárgaság (bır, sclera, nyálkahártyák, oka az emelkedett bilirubin szint, bilirubinuria: sötét vizelet, a széklet világos) széklet 1
Hepatitis A (HAV) Picornaviridae (1973) Hepatitis (HV) Hepadnaviridae (1970) Hepatitis (HV) Flaviviridae (1988) Hepatitis D (HDV)? (1977) Hepatitis E (HEV) aliciviridae (1983), Hepevirus Hepatitis G (HGV) Flaviviridae (1995) SEN (1997) TTV (Torque Teno Virus) Anelloviridae (2000) ENTERÁLISAN TERJEDİ HEPATITISVÍRUSOK Hepatitis A vírus (Picornaviridae) Hepatitis E vírus (Hepevirus genus) 2
Hepatitis A vírus faecalis-oralis terjedés (élelmiszer, víz, széklettel szennyezett kéz) tenger gyümölcsei ) Szaporodás: hepatocyta (focalis necrosis) Lappangás: viszonylag rövid (10-45 nap) Tünetmentes, vagy tünetes, icterussal vagy anélkül Icterus: 6 év alatt < 10 %, 14 év fölött 70%, láz gyakori, émelygés, hányás A májkárosodás általában kisfokú, gyógyulás után regenerálódás Szövıdmény: ritka HEPATITIS A VÍRUS ELTERJEDTSÉGE 3
Diagnózis: HAV specifikus IgM, vagy antigén kimutatás (IEM, vírus a székletben) sárgaság (icterus) Szérum ellenanyag koncentráció inkubáció prodromális szakasz vírus a vérben vírus a májbiopsziás anyagban vírus a székletben emelkedett májenzim szintek teljes anti-hav IgG HAV specifikus IgM Expozíció (fertızés) hetek MEGELİZÉS Endémiás területeken: forralt víz fogyasztása, kézmosás, jégkockát, nyers zöldséget, halat, kagylót ne fogyasszunk! Védıoltás a szeronegatív személyeknek (fertızött területekre utazóknak, természeti katasztrófák /árvíz/ után inaktivált vírus i.m.) Passzív immunizálás (HAIG): a beteg közvetlen környezetében élıket Magyarország 30 ezer diagnosztikus és szőrıvizsgálat 7,7 % pozitív 4
Hepevirus genus 33 nm, ikozahedrális, (ss (+) RNS genom: rubeolavirushoz hasonló (Togaviridae) Hepatitis E vírus Fecalis-oralis terjedés (víz!) nagy járványok (Kina, India), hı- és saválló, zoonózis! (sertés 1997, kutya, csirke, patkány) transzfúzió ritka Lappangás: 15-60 nap Tünetek, mint a HAV- nál (általában enyhe lefolyás, krónikussá válás, vírushordozás nem alakul ki), magától gyógyul Európában sporadikus elıfordulás Szövıdmény: terheseknél 25% a mortalitás!!! (DI) Magyarország: 3600 vizsgálat 3, 3% pozitív HEPATITIS E VÍRUSFERTİZÉS LEFOLYÁSA ÉS DIAGNOSZTIKÁJA anti-hev Ig ELISA Prevenció: terheseknek HEIG (ellenanyag) az endémiás területeken, rekombináns vakcina (baculovírus expressziós vektorban, humán fázis, USA, Nepál) 5
HEPATITIS E VÍRUS ELTERJEDTSÉGE PARENTERÁLISAN TERJEDİ HEPATITISVÍRUSOK Hepatitis vírus Hepatitis vírus Hepatitis D vírus (Delta ágens) Hepatitis G vírus Torque Teno vírus (TTV) * * 6
HEPATITIS VÍRUS (HV) HEPADNAVIRIDAE ORTHOHEPADNAVIRUS AVIHEPADNAVIRUS VIRION: kubikális, peplonos Dane partikula, 42 nm fertızı Au-antigén (HsAg), antigén determinánsok: a: csoport specifikus, d/y és w/r: subdeterminánsok (adw, ayw, adr, ayr fenotípusok) 22 nm Hc és He antigének (core) + DNS - DNS Vírus-core-ba beépült pozitív RNS templátból a vírusgenom egészét tartalmazó negatív DNS-be írja át az információt NUKLEINSAV: ds (részlegesen) cirkuláris DNS, teljes (-), és rövidebb (+) szál 7
lumberg, aruch S. Au antigén (Hepatitis vírus) felfedezése, Nobel díj 1976, ( a fertızı betegségek eredetének és a terjedés új mechanizmusainak felfedezéséért ) (diagnosztikus teszt és késıbb a védıoltás kidolgozása) HV terjedése Parenterális: i.v. drog használók (közös tő), véletlen tőszúrás Hemodialízis Transzplacentáris (fertızı anya) Szexuális (sperma, közepes koncentráció) Magas víruskoncentráció: vér, szérum, sebváladék Ellenálló vírus: felületeken 1 hétig fertızıképes marad! **** Lappangás: 45-180 nap Tünetek: az esetek 25%-ában! Icterus: 5 év fölött 30-50% Akut halálozás (fulmináns hepatitis): 0,5-1 % Krónikus fertızés: 5 év alatt 30-90%, 5 év fölött 2-10% 8
HV FERTİZÉS LEHETSÉGES KIMETELE Felnıtt és s idısebb gyermek: 90-99% 99% Felnıtt és s idısebb gyermek: 5-10% 5 Újszülött és s fiatal gyermek: 1-10% 1 10% Újszülött és s fiatal gyermek: 90-95 95 AKUT FERTİZÉS KRÓNIKUS FERTİZÉS Tünetmentes (gyerekek) Hepatitis icterussal (felnıttek) Fulmináns hepatitis Tünetmentes irrhosis Krónikus aktív hepatitis Krónikus perzisztens hepatitis Extrahepatikus kórképek: arthritis, glomerulonephritis, polyarthritis Hepatocelluláris carcinoma Ascites a hasüregben A hepatitis vírusfertızés lehetséges kimenetele az életkor függvényében 9
AKUT HEPATITIS VÍRUSFERTİZÉS tünetek inkubáció akut fertızés rekonvalescencia anti-hc IgG HsAg HeAg anti-he anti-hc IgM anti-hs HV DNS hónapok Markerek: antigének (HsAg, HeAg), ellenanyagok (anti- Hs, -Hc, -Hbe) KRÓNIKUS HEPATITIS VÍRUSFERTİZÉS tünetek anti-hc anti-he HsAg HeAg hónapok Krónikus perzisztens hepatitis vírusfertızés: HsAg, anti-hc Krónikus aktív hepatitis : HeAg, HV polimeráz, Dane partikula, anti-he évek 10
megfelelı sejtközvetített immunválasz akut betegség felgyógyulás tünetek: sárgaság, emelkedett enzimszintek korlátozott sejtközvetített immunválasz krónikus betegség, enyhe tünetekkel Delta ágens (HDV) primer hepatocelluláris carcinoma cirrhosis fulmináns hepatitis TÚLÉLÉS KRÓNIKUS HEPATITIS VÍRUSFERTİZÉSEN Túlélés aránya % 100 80 60 40 20 Krónikus perzisztáló hepatitis Krónikus aktív hepatitis Krónikus aktív hepatitis cirrhosissal 5 10 15 20 év Kimenetel függ: vírus replikáció idıtartama, májkárosodás súlyossága (alkohol, gyógyszerek), HDV fertızés HV hordozók: kb 300 millió (ebbıl kb. 40 % cirrhosis, carcinoma és 6 millió halál/év, 120 millió újszülött/év (krónikus hordozás) 11
HsAg pozitivitás területi megoszlása MEGELİZÉS Rekombináns DNS technológiával elıállított HsAg (korábban: HsAg hordozók szérumából tisztított antigén) Hepatitis vakcina kötelezı védıoltás (általános iskola VIII. osztály) és HsAg pozitív anyák újszülöttjei születés után azonnal Hepatitis vakcina alkalmazása ajánlott: (rizikó csoportok) HV hordozók szexuális és egyéb kontaktjainak, HV hordozók vérével történı véletlen érintkezés után, parenterális kábítószer használóknál, homoszexuális férfiaknál, heteroszexuális promiszkuitásban élıknél (prostituáltak) hemophiliásoknál, hemodializált betegeknél humán vérrel való expozíciónak kitett embereknél, immunszuppresszált vagy daganatos betegeknél Kombinált HAV és HV (Havrix + Engerix-) = TWINRIX 12
Krónikus HV fertızés terápiája lamivudin (Epivir-HV) adefovir (Hepsera) entecavir (araclude) telbivudin (Tyzeka) Nukleozid-analóg reverz transzkriptáz inhibitorok* * akut HV hepatitisben kétséges a hatásuk HEPATITIS D VÍRUS (HDV, DELTA ÁGENS) VIRION: gömb alakú, 36-38 nm, HV kapszid, HDV nukleoprotein NUKLEINSAV: (-) ss RNS, cirkuláris Szatellita vírus : csak HV jelenlétében tud szaporodni 13
HDV elıfordulása titer tünetek emelkedett ALT anti-hdv IgM anti-hs KOINFEKIÓ HDV RNS HsAg teljes anti- HDV hetek-hónapok titer sárgaság SZUPERINFEKIÓ tünetek ALT összes anti HDV Akut hepatitis, fulmináns hepatitis, krónikus májbetegség HDV RNS HsAg anti-hdv IgM hónapok-évek 14
HEPATITIS VÍRUS nagy variábilitás! Flaviviridae, Hepacivirus genus 6 genotípus, több mint 100 altípus VIRION: kubikális, gömb alakú, ss (+) RNS HV vírusfertızések lehetséges eredete 15
a korábban NAN-nak identifikált esetek kb. 50 %-a HV (poszttranszfúziós hepatitisek) inkubációs idı: 2-26 hét icterus: 30-40 % a megbetegedés sok esetben szubklinikai (90 %), fulmináns hepatitis ritka, de az esetek mintegy 50-80%-ban krónikus hepatitis alakul ki ( cirrhosis) HV és hepatocelluláris carcinoma (H) kapcsolata: anti-hv vagy HV RNS mutatható ki a szérumban, Dél- Európában és Japánban a H betegek 50-75 %-ban korábbi HV fertızés Hepatitis vírus elıfordulása 16
HV és HV terjedési lehetıségeinek összehasonlítása A HV FERTİZÉS SAJÁTOSSÁGAI Akut HV fertızés 15-30% 70-85 % Gyógyul Krónikussá válik Krónikus hepatitis enyhe középsúlyos súlyos májcirrhosis Hepatocelluláris carcinoma Végstádiumú májbetegség H (HIV pozitív betegben) HALÁL májtranszplantáció 17
AKUT HV FERTİZÉS GYÓGYULÁSSAL (kb. 30 %) tünetek +/- anti- HV HV RNS titer ALT ALT hónapok évek KRÓNIKUS HV FERTİZÉS tünetek anti-hv HV RNS AL T hónapok évek 18
Diagnózis anti-hv Ig (ELISA, Western blot) HV core ag (ELISA) HV RNS kimutatás (RT-PR), terápia követés 4-6 hét ablak szakasz SZŐRÉS!! Megelızés Nehézségek: tenyésztési problémák screenelési problémák (majom) E2 glikoprotein nagy variabilitása (jövı: szubunit vakcina és/vagy rekombináns vakcina (baculovírus vektorban), E1 és E2 glikoproteinek elıállítására) HV ELLENANYAG ELİFORDULÁSA VÉRADÓKAN 19
HV OKOZTA KRÓNIKUS HEPATITIS TERÁPIÁJA Interferon + Ribavirin* *nukleozid analóg antivirális szer, monoterápiában hatástalan Sztatinok (koleszterinszint csökkentésére alkalmazott szerek) gátolják a HV szaporodását, alkalmazásuk ribavirin helyett (krónikus anemiát okozhat!), interferonnal kombinálva ajánlott HV, HV és HDV krónikussá válásának okai a károsodás foka és a kimenetel az immunreakció függvénye: jó immunválasz esetén a vírusszaporodás megszőnik a krónikussá válás okai újszülöttek: éretlen T citotoxikus rendszer, a placentán átjutó ellenanyagok AD * reakciót indukálnak felnıttek: szteroid kezelés (visszaszorítja a T citotoxikus aktivitást), AIDS: reguláló T-helper sejtek elpusztulnak T-citotoxikus aktivitás gyógyulás AD krónikus *antibody dependent cell mediated cytotoxocity 20
Krónikus májgyulladás okainak százalékos megoszlása HEPATITIS G VÍRUS FLAVIVIRUS: morfológia, genom hasonló rizikócsoportokban akut, krónikus és fulmináns hepatítisek átvitel: vérrel (anya-csecsemı átvitel) elıfordulás legmagasabb a HV fertızöttekben ********* Torque Teno VÍRUS (TTV) - Japán (TT beteg nevének kezdıbetői), Magyarországon az ismeretlen eredető hepatitises betegek felében megtalálható - cirkuláris ss DNS, peplon nincs, 40 genotípusból 2 hozható összefüggésbe hepatitissel, valószínő rendszertani hely: ANELLOVIRIDAE család, Anellovirus genus- - szérum, széklet, májsejtek szaporodás (terjedés: enterális és parenterális) SEN VÍRUS - Olaszország (ismeretlen eredető hepatitis) - genomja hasonló, de nem azonos a TT vírus genomjához, 8 genotípus 21