Gyógyszerterápiás Bizottság (GYB) munkája a klinikai farmakológus szemszögébıl Dr. Kerpel-Fronius Sándor Egyetemi tanár Farmakológiai és Farmakoterápiás Tanszék Semmelweis Egyetem Budapest Email: kerfro@pharma.sote.hu KERPEL-FRONIUS S. 1
Gyógyszerterápiás Bizottság célja és feladatai Célok Gazdaságos gyógyszerellátás biztosítása racionális gyógyszerterápia számára Új innovatív gyógyszerek Megfelelő minőségű követő gyógyszerek Generikumok Biohasonló készítmények Kórházi szintű gyógyszerellátási koordináció A különböző szakemberek gyógyszerelési preferenciáinak lehetőség szerinti összehangolása Különböző bizonyított gyógyszer terápiás koncepciók lehetőség szerinti kiszolgálása KERPEL-FRONIUS S: 2
CAVE A Gyógyszerterápiás Bizottság nem hívatott a különböző gyógyszerterápiás eljárások szakmai elbírálására, illetve gazdasági alapon valamely eljárás önkényes kiválasztására a kórház számára A Gyógyszerterápiás Bizottság javaslatot tehet és szakmai támogatást nyújthat egy gyógyszerterápiás eljárás beállítására, illetve elterjesztésére a kórházon belül KERPEL-FRONIUS S: 3
Gyógyszer Terápiás Bizottság Legfontosabb feladatai Alapelvek lefektetése szabványműveleti előírásban Szakmai albizottságok Gyógyszerlistára történő befogadás, tender kiírás Gyógyszer használati trendek elemzése Jelentős mellékhatások jelentésének előmozdítása Generikus, biohasonló készítmények Terápiás fixesítés (kémiai hatóanyagok) Terápiás fixesítés (makromolekuláris hatóanyagok) Kísérő companion diagnosztika Klinikai vizsgálatok gyógyszerellátása KERPEL-FRONIUS S: 4
GYB szakmai albizottságok A szakmai részletes munka az albizottságokban történik. A GYB megvitatja a szakmai albizottságok jelentését és javaslatait, majd dönt a javaslatok elfogadásáról, módosításáról esetleg elvetéséről Szakmai albizottságok téma szerint Belgyógyászati gyógyszerek Antibiotikumok Onkológiai szerek Aneszteziológiai és intenzív terápiás ellátás gyógyszerei Képalkotó technikák kontraszt anyagai Kórház higiénia, fertőtlenítő szerek Szükség szerint további albizottságok KERPEL-FRONIUS S: 5
Gyógyszerlista összeállításának tapasztalatai a Semmelweis Egyetemen Forgalombahozatali engedéllyel rendelkező és kereskedelmi forgalomban lévő valamennyi gyógyszer felkerül a listára A beszerzési listán (tender listán) a gyógyszerkincsnek csak töredéke jelenik meg Új, innovatív gyógyszerek a GYB értékelése után kerülnek a listára A listán lévő gyógyszerek szükség esetén azonnal beszerezhetők a gyógyszertár részéről A listán nem szereplő gyógyszerek nagyobb mennyiségben történő beszerzése a GYB döntéséhez kötött KERPEL-FRONIUS S: ordner/file 6
SE GYT Bizottság mőködése Antibiotikum használati útmutató Különböző LMWH készítmények alkalmazása Onkológiai szerek optimális alkalmazása, kísérő diagnosztika Biológiai és biohasonló gyógyszerek racionális alkalmazása Röntgen kontrasztanyagok Kórház higiénia, fertőtlenítő szerek Gyógyszer keret egyensúlyának megőrzése KERPEL-FRONIUS S: 7
LMWH tender kiírás gondjai Javallatok Tromboembóliás szövődmény kezelése közepes, illetve magas rizikóban Mélyvénás trombózis, pulmonális embólia Instabil angina, non-q MI 60, 80, 100 kg testtömegű beteg Készítmények adagolási előírásai Egység: NE vagy mg A vizsgálatok valamelyest eltérő nagyságú dózist adnak meg ugyanazon indikációra KERPEL-FRONIUS S: 8
LMWH tender kiírás Feltételek LMWH-k előre töltött injekciós fecskendőben, kivéve többadagos kiszerelés esetén a hatáserősségben jelzett kiszerelést kell megajánlani az adott indikációban az alkalmazási előírat szerinti adagolás szerint kell az ajánlatot megtenni Ajánlat a különböző indikációkra csak azonos gyártótól fogadható el A csomag összértékében kerül elbírálásra KERPEL-FRONIUS S: 9
SE GYT Bizottság mőködése Antibiotikum használati útmutató Különböző LMWH készítmények alkalmazása Onkológiai szerek optimális alkalmazása, kísérő diagnosztika Biológiai és biohasonló gyógyszerek racionális alkalmazása Röntgen kontrasztanyagok Kórház higiénia, fertőtlenítő szerek Nem-törzskönyvezett vizsgálati gyógyszerek Gyógyszer keret egyensúlyának megőrzése KERPEL-FRONIUS S: 10
Growth factors RT K RAS BRAF pathway RAS GTP With the kind permission of A. Nagy Normal RAS RAF pathway 39 Activated RAS Oncogen BRAF pathway 41 Normal RAS activation P BRAF MEK P Mutáns BRAF MEK PLX 4032 Vemurafenib ERK RTK = receptor tyrosine kinase; GTP = guanosine triphosphate; ERK = extracellular signal-related kinase; MEK = MAP (mitogen-activated protein). P Normal cell proliferation and survival P ERK Excesszív sejtproliferáció és antiapoptosis Inhibited cell proliferation Cell death 39. Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:313 9. 41. Wan PTC, et al. Cell 2004;116:855 67.
Inhibition of mutated, activated BRAF in patients with pretreated melanoma Flaherty et al., NEJM, 363. 2010 100 75 Phase I study in pretreated patients %Change From Baseline (Sum of Lesion Size) 50 25 0-25 -50-75 RECIST 30% decrease) ORR = 81% -100 With the kind permission of A. Nagy KERPEL-FRONIUS S: 12
SE GYT Bizottság mőködése Antibiotikum használati útmutató Különböző LMWH készítmények alkalmazása Onkológiai szerek optimális alkalmazása, kísérő diagnosztika Biológiai és biohasonló gyógyszerek racionális alkalmazása Röntgen kontrasztanyagok Kórház higiénia, fertőtlenítő szerek Nem-törzskönyvezett vizsgálati gyógyszerek Gyógyszer keret egyensúlyának megőrzése KERPEL-FRONIUS S: 13
Javaslatok a hasonló biológiai gyógyszerek alkalmazására KERPEL-FRONIUS S: 14
Követı gyógyszerek Követő gyógyszereknek nevezzük azokat az új gyógyszerkészítményeket, melyek az innovatív gyógyszer kémiai vagy biológiai hatóanyagát alkalmazzák a szabadalmi és adatkizárólagossági védelem lejárta után Típusai: Generikus gyógyszerek Hasonló biológiai gyógyszerek KERPEL-FRONIUS S. 15
Hasonló Biológiai Gyógyszerek Klinikai elınyök és gondok Bizonyítottan azonos, illetve hasonló tulajdonságok: Azonos aminosav váz Hasonló farmakokinetikai jellegzetességek Hasonló farmakodinámiás hatások Hasonló biológiai gyógyszerek Eltérő tulajdonságok: Post-transzlációs módosulások Immunogenitási jellemzők Eltérések klinikai jelentősége bizonytalan KERPEL-FRONIUS S: 16
Immunogenitás klinikai farmakológiai következményei Biológiai gyógyszer (fehérje) Antitest termelés Nincs hatás Neutralizáló antitestek Klinikai hatás csökkenés Farmakokinetikai eltérések A bioekvivalencia vizsgálatok kérdésesek Natív fehérjék közömbösítése Funkcionális károsodás KERPEL-FRONIUS S: 17
Biológiai hasznosíthatóság korlátozott jelentısége a hasonló biológiai gyógyszerek helyettesítési gyakorlatában Azonos vérszint Hasonló hatóanyag Biológiai hasznosíthatóság (bioavailability) alatt értjük azon gyógyszermennyiséget, mely a szisztémás keringésbe kerül bármely adagolási út nyomán A biológiai hasznosíthatóság hasonlóságából nem következik a farmakológiai és immunológiai hasonlóság, melyet összehasonlító klinikai vizsgálatokban kell igazolni Hasonló klinikai hatás AUC 1 /AUC 2 =1 (0,80-1,25) KERPEL-FRONIUS S. 18
Generikus és Hasonló biológiai (Biosimilar) gyógyszerek Guideline on similar biological medicinal products: CHMP/437/04. ff Innovatív gyógyszerek Kémiai gyógyszerek Biológiai gyógyszerek Követő gyógyszerek Generikus gyógyszerek Kémiai azonosság meghatározható Összehasonlító biológiai hasznosíthatósági vizsgálat alkalmazható a hatásosság és a biztonság bizonyítására Terápiás összehasonlítás nem szükséges Hasonló biológiai (biosimilar) gyógyszerek A molekulák teljes kémiai azonossága nem bizonyítható A referencia gyógyszerrel szemben végzett összehasonlító vizsgálatokra van szükség a hasonló minőség, a klinikai hatásosság és biztonság bizonyítására (immunogenitás!!!) KERPEL-FRONIUS S. 19
Összehasonlíthatóság a biohasonlóság alapján történı forgalombahozatal alapja Sherman RE. FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA) A biohasonlóság fogalma Nagyfokú hasonlóság a referens készítménnyel, klinikailag inaktív összetevők esetén kisebb eltérések elfogadhatók Nincsenek jelentős eltérések a biztonságosság, minőség és hatáserősség tekintetében az eredeti és a biohasonló készítmények között. A követő biológiai készítmény biohasonló a referens készítménnyel A kezelni kívánt betegség gyógyítása a referens készítménnyel megegyező hatásmechanizmus alapján történik, oly mértékben amennyiben ez ismert a referens készítmény esetében A javasolt alkalmazási feltételek megegyeznek a referens készítmény esetén korábban elfogadottakkal A referens készítménnyel azonos beviteli mód, adagolási forma és hatáserősség KERPEL-FRONIUS S. 20
Biohasonló termékek EMA és US meghatározása EMA: Szerkezetileg nagymértékben hasonló verziója egy már forgalombahozott biológiai gyógyszernek (referencia termék), amelyek fizikai-kémiai tulajdonságainak, hatásosságának és biztonságának hasonlóságát széleskörű összehasonlító vizsgálatokban kimutatták FDA: Egy biológiai termék mely nagymértékben hasonló egy az US-ban engedélyezett biológiai termékhez eltekintve a hatástalan összetevők kisebb eltéréseitől, továbbá amelyek között nincsenek klinikailag jelentős eltérések a biztonságot, tisztaságot és hatáserősséget illetően (Biologic Price Competition and Innovation Act (BPCIA) KERPEL-FRONIUS S. 21
Biohasonló gyógyszerekkel szemben támasztott klinikai követelmények Biohasonló és a referens gyógyszerek indikációi azonosak Biohasonló gyógyszereknek a referens gyógyszerrel azonos hatáserősséggel kell rendelkezniük E feltétel teljesülésekor a biohasonló gyógyszerek a referens készítménnyel azonos dózisban alkalmazhatók a klinikai gyakorlatban KERPEL-FRONIUS S: ordner/file 22
Biohasonló gyógyszerek nevezéktana Ellentétes vélemények Szükséges az eltérő megnevezés a mellékhatások és a minőségi kifogások meghatározott készítményekhez, gyártóhoz kapcsolása céljából (Forgalombahozatalt követő ellenőrzés, post-marketing surveillance!) Nem szükséges eltérő megnevezés mivel az innovatív és biohasonló készítmények előállítói azonosíthatók a gyártó neve, kiszerelés száma, illetve US nemzeti gyógyszerkód alapján Eltérő megnevezés megnehezíti a biohasonló készítmények elfogadását a gyakorlatban KERPEL-FRONIUS S: 23
Hogyan különítsük el a hasonló biológiai gyógyszereket?? FDA EMA INN + 4 betűből álló kiegészítő Alternatíva: 10 jegyű 3 részből álló US kód: gyártó; készítmény; doboz méret WHO INN nevezéktan A kémiai-funkcionális nevezéktan nem képes finom, immunológiailag kimutatható módosulásokat kezelni Az alkalmazási előírásban nem lehet esetleges immunogenitási különbségekre utalni KERPEL-FRONIUS S: biolgysiófok09/elıadás09 24
Európai biohasonló gyártók (EGA) álláspontja EMA azonos nemzetközi nevet használ az eredeti és biohasonló készítmény megnevezésére KERPEL-FRONIUS S: 25
FDA biohasonó nevezéktan javaslat FDA draft guidance 2015 augusztus Nemzetközi nevet javasol (International non-proprietary name (INN) + 4 betűböl álló farmakológia értelmezhetőségtől mentes kiegészítéssel US biohasonló gyártók: innovatív és biohasonló készítmények azonos INN-t kapjanak kiegészítés nélkül US felhasználó egyesületek támogatják a 4 betűből álló elkülönítő megjelölést. Egyesek farmakológiailag értelmezhető kiegészítést kívánnak KERPEL-FRONIUS S: ordner/file 26
Egyes ESA-t tartalmazó készítmények EU-ban http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/a.htm http://www.whocc.no/atcddd/ Hasonló biológiai készítmények B03XA01 - erythropoietin 1. Binocrit (epoetin alfa), Sandoz GmBH 2. Epoetin alfa-hexal Biotech Forschungs GmBH 3. Abseamed (epoetin alfa), Medizin Arzneimittel Pütter GmBH & Co 4. Silapo (epoetin zéta), Stada 5. Retacrit (epoetin zéta), Hospira [Maine] Az 1-3 alfa, valamint a 4-5 zéta készítmények, a csoportokon belül azonos gyártótól származó azonos termékek, melyeket eltérő nevekkel, különböző cégek forgalmaznak Önálló fejlesztésű, originális készítmények B03XA01- erythropoietin Eprex (epoetin alfa), Janssen-Cilag (CHO) Neorecormon (epoetin béta), Roche (CHO) Dynepo (epoetin delta), Shire, (Human cell line) Eporatio (epoetin téta) cells, Ratiofarm (CHO) B03XA02 darbepoetin alfa Aranesp (Darbepoetin alfa), Amgen Europe, B03XA03 peg-epoetin béta Mircera (Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), Roche KERPEL-FRONIUS S: 27
Önálló fejlesztéső és követı epoetin készítmények EPO Natív molekula EPO (B03XA01) Önálló fejlesztésű biológiai készítmények Azonos aminosav lánc Epoetin alfa (Eprex) Epoetin béta (NeoRecormon) Epoetin delta (Dynepo) Epoetin téta (Eporatio) Analógok (2. generáció) Eltérő aminosav lánc Darbepoetin (Aranesp) Metoxi poletilén glikolepoetin béta (Mircera) EPO Követő hasonló biológiai készítmények Referens készítmény: Epoetin alfa (Eprex) Epoetin alfa (Binocrit) /Epoetin alfa Hexal/ /Epoetin alfa (Absamed)/ Epoetin zéta (Retacrit) /Epoetin zéta (Silapo)/ KERPEL-FRONIUS S 28
Analóg és hasonló biológiai készítmények alkalmazásának helytelen és helyes klinikai gyakorlata Eredeti gyógyszer Helytelen Hasonló biológiai készítmények Analóg készítmények Helyes Készítményváltás Bármelyik készítmény váltás nélkül Készítményváltást csak klinikai indokból, fokozott klinikai ellenőrzés mellett javasolt végezni Terápiát lehetőleg ugyanazon készítménnyel javasolt végezni, ha nincs klinikai szükség a váltásra KERPEL-FRONIUS 29
Gondolatok a hasonló biológiai készítmények helyettesítésével kapcsolatban Hasonló biológiai készítmények cseréje csak klinikai indokok alapján történjen Lassan kialakuló hatástalanság neutralizáló antitestek megjelenésére utalhat. Ilyen esetekben hasonló biológiai készítményre történő áttérés a hatásosság javulásához vezethet Hosszabb, több hónapos terápiás szünet után a kezelés újraindítása egy másik készítménnyel feltehetően nem vezet az immunológiai mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának növekedéséhez KERPEL-FRONIUS S. 30
Eredeti illetve követő gyógyszer készítmények Erdeti és generikus gyógyszer készítmények Szűk terápiás ablakkal rendelkező eredeti és generikus gyógyszer készítmények Eredeti biológiai és biohasonló gyógyszer készítmények Követı gyógyszerek cserélhetısége Biológiai hasznosíthatósági hányados CI határai 90% 95% 90% Egyszerű átállítás Ismételt dózis beállítás szükséges Váltás csak orvosi indok alapján Cserét végző személy: gyógyszerész vagy orvos Cserélhetőség Gyógyszerész vagy kezelő orvos Kezelő orvos Kezelő orvos Ellenanyag képzés cserét követően Nincs Nincs A molekula komplexitás ától függően változó mértékű Kerpel-Fronius S. 7
SE GYT Bizottság mőködése Antibiotikum használati útmutató Különböző LMWH készítmények alkalmazása Onkológiai szerek optimális alkalmazása, kísérő diagnosztika Biológiai és biohasonló gyógyszerek racionális alkalmazása Röntgen kontrasztanyagok Kórház higiénia, fertőtlenítő szerek Nem-törzskönyvezett vizsgálati gyógyszerek Gyógyszerkeret egyensúlyának megőrzése KERPEL-FRONIUS S: 32
Gyógyszer felhasználás és kiadások folyamatos követése Gyógyszer felhasználás változásainak követése, jelentős gyógyszer felhasználási eltérések okainak kiderítése Gyógyszer keret csökkentés hatásainak felmérése, esetleges gyógyszer felhasználási módosítások tervezése KERPEL-FRONIUS S: 33
Gyógyszer engedélyezés az Európai Unióban Forgalomba hozatali engedély Hatásosság Biztonság Minőség Kockázat menedzsment terv Gyógyszer erıdítmény Európai Unió KERPEL-FRONIUS S: 34 Az EU-ban nem engedélyezett biológiai készítmények alkalmazása TILOS Veszélyes, fokozott immunogenitás szennyeződések miatt!