Rheumatoid arthritis 2013

Rheumatoid arthritis 2013 Dr. Szekanecz Zoltán DEOEC Reumatológiai Tanszék

Epidemiológia és genetika Prevalencia: kb. 0.5-1% Nemi eloszlás: nő : férfi = 3:1 Kor: 80% 35-50 év között kezdet: leginkább 30-40 év közt

Palmáris szagittális sík az MCP-n keresztül (DI ) Disztális (PR) Proximális (I. MC) Metacarpus fej (I.P) Ujjperc bázis (JS) Radiológiai ízületi rés (T) Flexor ínak (F) Palmaris lemez (C) Üvegporc

RA csukló MRI

Rheumatoid synovium

A rheumatoid arthritis pathogenezise Trigger: genetikai hajlam infectiok szerepe Autoimmunitás (ACPA, RF) Centrális szakasz: synovitis Sejtek, cytokinek, chemokinek adhézió - adhéziós molekulák angiogenesis fibrosis - repair Kimenetel: porcdestructio - proteázok Csontdestructio - osteoporosis

Az igazi Bermuda háromszög Genetika (HLA-DR, PTPN22) ACPA Környezet (dohányzás, periodontitis)

A genetika fontossága RA-ban Pathogenesis - HLA és non-hla gének Diagnosztika, prognosis - ACPA pos vs neg RA - kimenetel (e.g. HLA-DR4 vs DR3) Terápia válasz - pharmacogenomika - személyre szabott medicina (pathway analysis)

RA genetika Erős HLA-DR4 (shared epitope) - QKRAA Gregersen et al, Arthritis Rheum 1987 PTPN22 C/T SNP Begovich et al, Am J Hum Genet, 2004 Pienge et al, Am J Hum Genet 2005 Farago B et al, Rheumatol Int 2008 Gyengébb CTLA4 A/G Pienge et al, Am J Hum Genet 2005 IL-23R Farago B et al, ARD 2008

Genetikai asszociációk susc. progr. DRB1*0101 Asian, Caucasian + - DRB1*0102 Ashkenazy Jews + - DRB1*0401 Caucasian, Korean + + DRB1*0404 Caucasian, Chinese + + DRB1*0405 Asian + + DRB1*0408 Caucasian - + DRB1*0410 Asian + + DRB1*1001 Spanish + - DRB1*1402 Yakima Indians + - The Journal of Rheumatology 1996:23:10

HLA-DR Magyarországon HLA- DR RA n (%) n=83 Control n (%) n=55 c 2 P-value Sign. 1 27(32,5) 10 (18,1) 3,47 0,06 NS 3 1 (18,1) 14 (25,4) 1,08 0,29 NS 4 26 (31,3) 6 (10,9) 7,74 <0,01 S 7 17 (20,4) 12 (21,8) 0,03 0,85 NS 8 4 (4,8) 2 (3,6) 0,11 0,73 NS 9 3 (3,6) 2 (3,6) 4,55*10-5 0,99 NS 10 3 (3,6) 2 (3,6) 4,55*10-5 0,99 NS 11 23 (27,7) 19 (34,5) 0,72 0,39 NS 12 0 (0) 10 (18,1) 16,26 5,49*10-5 S 13 13 (15,6) 9 (16,3) 0,01 0,91 NS 14 3 (3,6) 3 (5,4) 0,26 0,60 NS 15 11 (13,2) 8 (14,5) 0,04 0,82 NS 16 8 (9,6) 9 (16,3) 1,38 0,23 NS Kapitány et al, Ann NY Acad Sci, 2006

Familiáris RA Zsilák, Szekanecz et al, J Rheumatol, 2005

PTPN22 Protein tyrosine phosphatase 1858C TC/TT: ACPA+ RA (+ SLE, MS, psoriasis) Begovich et al, Am J Hum Genet, 2004 Pienge et al, Am J Hum Genet 2005 Kallberg et al, Am J Hum Genet 2007 Vang et al, Autoimmunity 2007 Kokkonen et al, Arthritis Res Ther 2007 Radiológiai progresszió Lie et al, ARD 2007 Dohányzás? Kallberg et al, Am J Hum Genet, 2007 Salliot et al, Rheumatology 2011

PTPN22 polymorphism

Xavier, Podolsky, Nature, 448, 427-434, 2007 IL-23 and IL-23R

IL-23R polymorphism

Gene expression profiling

DHFR: MTX metabolism CCDC32: coiled-coil domain containing 32 [Mus musculus] EPHA: ephrin receptor A4 CNS, cartilage TRAV8-3: HIV infection

Az igazi Bermuda háromszög Genetika (HLA-DR, PTPN22) ACPA Környezet (dohányzás, periodontitis)

Synovialis citrullináció SE MHC II (HLA-DR) B-sejt APC MHC TCR T h -cell Citrullinated peptide Plasma cell Autoantibody Hill et al, J Immunol 2003

ACPA típusok PROTEINS, AKA filaggrin No filaggrin in synovium! ACF (fibrinogen) Major antigen in synovium! CV, MCV (vimentin) Alpha-enolase Oral bacteria (Porphyromonas) periodontitis? PEPTIDES CCP-CCP2-CCP3-CCP3.1

Periodontitis

Periodontitis

Periodontitis

ACPA pos and neg RA ACPA positive ACPA negative Genetics HLA-DR1, HLA-DR4 HLA-DR3, HLA-DR13, IRF5, PTPN22, CTLA4 VTCN1 Environment Smoking Obesity Caffeine (excessive) Anticoncipient Clinical course Progressive Less progressive Destruction Increased Less destructive Basophils/mast cells + - MTX efficacy better Worse Biol. Efficacy better Worse (?) outcome favourable worse

Az igazi Bermuda háromszög Genetika (HLA-DR, PTPN22) ACPA Környezet (dohányzás, periodontitis)

Klareskog et al, NCP Rheumatol, 2006

Periodontitis

Egyéb környezeti faktorok 515 korai RA vs 769 control, SE homozygota Dohányzás (>20 dobozév) OR 52.6 Koffein (excessiv) OR 53.3 Oralis anticontraceptiv OR 44.6 Alkohol (0-5/wk) negative! (-2) Obesitas ACPA neg RA OR 3.45

Vörösbor resveratrol- sirtuin Epigenetics of RA Histone deacetylase (HDAC) sirtuins (SIRT1) -Induces p53, FOXO, NFkB -Inhibits apoptosis synovial transformation -Pro-inflammatory cytokines (TNF, IL-1, IL-6) - pro-inflammatory in RA -High expression in RA synovium -Longevity in Drosophila -HDAC inhibitors: suppress inflammation Apoptosis induction

Pinot Noir 1-1.5 dl

Az igazi Bermuda háromszög Genetika (HLA-DR, PTPN22) ACPA Környezet (dohányzás, periodontitis)

HLA-DR - ACPA

SE + ACPA + 3 IgG anti- CCP Hungary IgA anti- CCP + IgM anti- CCP + Anti- CV + Anti- CF + Smoking 4 Male sex 0 0 0 0 0 0 0 + + 0 SE + + + 0 0 + 0 + 0 0 Alcohol 4 Caffeine 4 ACPA abs + + + + + + - 0 level IgG anti- + + + + 0-0 CCP + IgA anti- 0 + 0 0 0 0 CCP + IgM anti- + 0 0 0 0 CCP + Anti-CV + + 0 0 0 Anti-CF + 0 0 0 Smoking 4 0 + Alcohol 4 +

Window of opportunity in diagnosis and therapy!!!

ARA (ACR) Revideált Kritériumok (1987) 1. Reggeli izületi merevség >1 óra (>6 hete) 2. Arthritis (synovitis) 3 areában (>6 hete) 3. Kezek (csukló, MCP, PIP) érintettsége (>6 hete) 4. Szimmetrikus arthritis (>6 hete) 5. Rheumatoid csomók 6. Rheumatoid faktor pozitivitás (spec. módszerrel) 7. Erosiók vagy juxtaarticularis osteopenia (rtg.) (4 krit. legyen jelen)

RA ACR/EULAR 2010 Izületi érintettség Pontszám 1 kp. nagy ízület 0 2-10 kp.-nagy ízület 1 1-3 kisízület 2 4-10 kisízület 3 > 10 kisízület 5 Szerológia RF és anti-ccp neg 0 RF+/anti-CCP+ (felső határ-3x) 2 RF+/anti-CCP+ (magas titer, >3x) 3 Synovitis fennállása < 6 hét 0 6 hét 1 Acut fázis paraméterek - Normál CRP/normál We 0 emelkedett CRP/emelkedett We 1 < 6 pont nem RA >8 pont RA

Lefolyás és prognózis Rossz prognózist jelentő tényezők női nem rapid kezdet, eleinte is sulyos tartós aktivitás >1 éve magas titerű RF, CRP, CCP rheumatoid csomók korai erosiók, több ízület sulyos általános tünetek HLA-DR4 allélek ( shared epitóp ) extraarticularis jelek (neuropathia, vasculitis, scleritis, pericarditis, stb.)

MIÉRT??? A terápia új céljai Tüneti: fájdalom- és gyulladáscsökkentés Klinikai remisszió Ízületi destrukció Funkció, életminőség Túlélés Korai dg és therapia!!! Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453 458. Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(suppl 1):S18 S24.

Atherosclerosis RA-ben Standard mortalitási ráta (SMR): 0.9-3.3 Várható élettartam: 3-5 évvel csökken Halálozás 35-50%) CV, cerebrovasc. infectio, amyloidosis, AAS Gyulladásos aktivitás!

Inflammatory Activity Lymphoma rizikó és RA betegségaktivitás 71.3 High 7.7 Medium Low 0,1 1 10 100 Unadjusted Odds Ratio (95% CI) Baeklund E, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(3):692-701.

RA terápia Gyógyszeres kezelés tüneti (NSAID, szteroidok) betegségmódositó bázisterápia (DMARD) Fizioterápia Ortopédsebészi ellátás Pszichoterápia, egészségnevelés, szociálterápia (Alternativ medicina)

Bázisterápiás szerek Enyhébb chloroquin (CHL) sulfasalazin (SSZ) Potensebb methotrexate (MTX) - MA EZ AZ ELSŐ!!! leflunomid (LEF) Második vonalbeli szerek Biológiai terápia Cyclosporin A cyclophosphamid (CPH) vasculitis! azathioprin (AZA) D-penicillamin (DPA) Kísérletes szerek thalidomid, minocyclin tacrolimus, sirolimus (CSA-szerű)

Smolen & Steiner Nature Rev. Drug Disc. 2, 473-488 (2003)

,

Célzott terápia MOLEKULÁRIS TERÁPIA SEJTTERÁPIA KÉMIAI BIOLÓGIAI GÉNTERÁPIA FEHÉRJE ELLENANYAG CITOKIN CÉLPONT SEJT - FOLYAMAT

Mai célpontok Iniciáció Genetika Környezet-életmód Autoimmunitás (ACPA) Synovitis T és B sejtek Cytokinek Angiogenezis Adhézió IL-6 Destrukció Proteázok RANKL/OPG Wnt/DKK/sclerostin

Hazai helyzet - készítmények Célpont Gyógyszer Indikáció TNF-α Infliximab (Remicade) RA, SPA, Ps, PsA CD (gy+f), CU TNF-α Etanercept (Enbrel) RA, SPA, Ps, PsA, JIA TNF-α Adalimumab (Humira) RA, SPA, Ps, PsA, JIA TNF-α Golimumab (Simponi) RA, SPA, PsA CD TNF-α Certolizumab (Cimzia) RA B sejtek (CD20) Rituximab (MabThera) RA (2. vonal) IL-6 receptor Tocilizumab (RoActemra) RA T sejt kostim. Abatacept (Orencia) RA

Készítmények Első vonalban Remicade infusio (2 havonta) Enbrel sc injekció (hetente) Humira sc injekció (kéthetente) Simponi sc injekció (havonta) Cimzia sc injekció (kéthetente) RoActemra infusio (havonta) Orencia infusio (havonta) Második vonalban Mabthera infusio 2x

Budapest (3x) Debrecen (2x) Miskolc Nyiregyháza Eger Szolnok Gyula Szeged Pécs Győr Szombathely Veszprém Hévíz Kistarcsa Esztergom Székesfehérvár Kecskemét Centrumok

Biztonságossági megfontolások Infekció Limfóma Ellenanyagok (TNFa ellenes) Infúziós/injekciós reakciók Egyéb Autoimmunitás és autoantitestek Demyelinizáció Szívelégtelenség Hematológiai mellékhatások Májenzim emelkedés

EULAR ajánlás

Az EULAR ajánlásai a rheumatoid arthritis kezelésére szintetikus és biológiai betegség módosító antirheumás gyógyszerekkel JS Smolen, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964 975.

EULAR ajánlás RA - 2010 1. RA diagnózis = szintetikus DMARD indítása (korán!) 2. Cél: remisszió/alacsony aktivitás 1-3 havonta monitorozás 3. Aktív RA : első kezelés MTX 4. MTX ellenjavallt/intolerancia egyéb DMARD: LEF, SSZ 5. DMARD-naív beteg: GC-tól függetlenül inkább szintetikus DMARD-monoterápia a kombinációval szemben 6. DMARD-mono/DMARD-kombináció mellett GC előnyös, de kezdeti, rövidtávú legyen 7. Első DMARD startégia nem elég biol. th. megfontolása 8. Elégtelen MTX/egyéb DMARD válasz (+/- GC) biol. th. (TNF-gátló)

EULAR ajánlás RA - 2010 9. Első TNF-gátló sikertelen második TNFgátló/abatacept/rituximab/tocilizumab 10. Súlyos, refrakter RA/szint. DMARD ellenjavallat: AZA, CycA, CYC (mono/kombináció) 11. Intenzív gyógyszeres kezelés 12. Tartós remisszió + GC ex. biol. th. Leállítás megfontolandó (DMARD marad) 13. Hosszú tartós remisszió: DMARD óvatos leépítése 14. Rossz prognosztikai markerű, DMARD-naív beteg: MTX + biol. th. 15. Monitorozás betegségaktivitás + strukturális károsodás + komorbiditás

Jövőbeni célpontok

IL-17 Synovialis expressio, erosio (Lubberts et al, 2001) TNF szinergia (Miossec, 2003) RANKL fokozódik Sato et al, 2006)

IL-12/23 család aktiváció indukált citokinek IL-12p70 IFNβ EBI3 IFNβ IL-12p35 IL-23p19 IL-27p28 IL-12p40 IL-27 IL-23 IL-35 Treg

Tirozin kináz gátlók Mitogén-aktivált (MAP) kinázok (MAPK) ERK c-jun P38 SyK (spleen) kinázok fostamatinib Janus kinázok (JAK) tofacitinib

Destrukció