Mi folyik a műkönnyekkel?! Dr. Oláh Gábor olah.gabor@pharm.unideb.hu Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Gyógyszerésztudományi Kar Biofarmácia Tanszék Liget Patika Debrecen (Grand Pharma) Konzulens: Dr. Steiber Zita, Prof. Dr. Halmos Gábor A keratoconjunctivitis sicca (KCS) a második leggyakoribb kórkép, amivel a betegek a szemészeti rendelőket felkeresik (a Debreceni Egyetem Orvos és Egészségtudományi Centrum Szemklinikáján az ambuláns betegek 17%-a 2011- ben). A betegség előfordulási aránya a 40 év feletti populációban 12-20%, ami a korral nő (poszt és perimenopauzában a nők megközelítőleg 30%-a érintett). Így a KCS egy nagy tömegeket érintő népegészségügyi probléma, melynek jelentősek a gazdasági hatásai, mind a közvetlen, mind a közvetett költségek tekintetében (1, 2). 2007-ben a Dry EYE WorkShop a száraz szemet a következőképp definiálta: a keratoconjunctivitis sicca a könny és a szemfelszín multifaktoriális betegsége, mely diszkomfortot, látászavart és könnyfilm instabilitást eredményez esetleges szemfelszíni károsodással. Együtt jár a könny megnövekedett ozmolaritásával és a szemfelszín gyulladásával. A paciensek nagy részének tünetei nem súlyosak, a betegség többször, epizodikusan jelentkezhet, mely epizódok összefüggenek bizonyos tényezőkkel, mint pl. az alacsony páratartalmú, huzatos környezet és a magas légszennyezettség. A megfelelő minőségű könnyfilm kialakulását gátolják azok a tevékenységek, amelyek a pislogás frekvenciáját csökkentik, például: számítógép használat, gépjárművezetés, hosszabb utazás, televízió nézés, de kontaktlencse viselés és az uszodába járás során is megfigyelték a tünetek súlyosbodását. Mindezek mellett a táplálkozás (pl.: alkohol, zsíros és sós ételek valamint dohányzás), bizonyos gyógyszerek (pl.: antihisztaminok, analgetikumok, ösztrogén származékok, citosztatikumok, szívritmus szabályozók, vérnyomáscsökkentők, antidepresszánsok, diuretikumok, gyulladáscsökkentők) és bizonyos betegségek (pl.: allergia, autoimmun betegségek, bőrbetegség, diabetes mellitus, daganatos betegségek, depresszió, alvászavar, mozgásszervi betegségek, pajzsmirigy betegség, szív és érrendszeri betegségek) is fontos befolyásoló tényezők, melyek súlyosbíthatják a száraz szem tüneteit. Megfigyelések szerint a menopauzát követően drasztikusan emelkedik az érintett nők száma (3). Ahhoz, hogy megértsük a kórkép kezelésének nehézségét meg kell ismernünk a könnyfilm felépítését (1 ábra). A szem elülső felszínét borító filmréteg, a könnyfilm, egy meglehetősen összetett 3 rétegű folyadékrendszer. 1. ábra A könnyfilm felépítése A szaruhártya ugyan gazdag velőshüvely nélküli szabad idegvégződésekben, de ereket egyáltalán 1
nem tartalmaz. Így a cornea legkülső rétegét képező 5-6 soros el nem szarusodó laphámot elsősorban az azt borító könnyfilm táplálja és védi meg a környezeti hatásoktól. A legkülső epithel rétegben található kehelysejtek mucint szekretálnak mely növeli a vizes fázis viszkozitását és a mikrovillusok segítségével az egyébként lipofil sejtmembrán megfelelő nedvesítését segíti elő. A 8 µm vastagságú vizes réteg tartalmaz antibakteriális hatású emzineket (mint a lyzozim), és antitesteket (pl. Ig A), pótolva a közvetlen vér és nyirokkeringés hiányát. A mindössze 0,1 µm vastagságú koleszterint, foszfolipideket, zsírsavakat és azok gliceridjeit tartalmazó lipid réteget főként a Meibommirigyek szekretálják, de a Zeis- és Moll-mirigyek is hozzájárulnak a megfelelő minőségű lipid réteg képzéséhez. Ezen réteg fő feladata a vizes fázis párolgásának lassítása. A műkönnyeknek nem kisebb a szerepe, mint a kehelysejtek, a könnymirigyek és a Meibom-mirigyek összehangolt működésének utánzása. Sajnos az eddig elérhető műkönnyek a könnyfilmnek csak kevés funkcióját képesek utánozni annak ellenére, hogy a Sjögren-szindróma és a KCS terápiájának bázisát képezik, mivel a számos próbálkozás ellenére hatékony (és széles körben elterjedt) oki terápia még nem ismert (5). Mivel a KCS rizikófaktorai, mint a hosszas monitornézés, a páraszegény környezet (klimatizálás) és a légszennyezés az elmúlt évtizedben egyre nagyobb rétegeket érintett, nem meglepő a betegség előfordulásának nagymértékű növekedése. A műkönny-gyártók, válaszul a bővülő igényekre, számos új összetételű készítménnyel jelentek meg a piacon, jelentősen megbonyolítva a témát átlátni kívánó szakember helyzetét. Tovább nehezít a helyzeten az is, hogy az újonnan megjelenő szerek már nem gyógyszerként kerülnek törzskönyvezésre, így az esetek többségében a patikai számítógépes rendszerek nem tartalmaznak elegendő információt a szakszerű gyógyszerajánláshoz. Ezért tűztük ki célul a KCS kezelésére szolgáló műkönnyek összetétel szerinti felosztását és a patikákban (egészen pontosan 13 közforgalmú gyógyszertárban) leggyakrabban előforduló majd 30 KCS kezelésére alkalmas szer fogyási adatainak összevetését a Debreceni Egyetem Orvos és Egészségtudományi Centrum Szemklinikájának ambuláns betegforgalmával. A műkönnyek felosztását számos szempont alapján elvégezhetjük, a könnyebb áttekinthetőséget és a gyakorlati használhatóságot talán mégis az szolgálja a legjobban, ha a hatóanyag (legtöbbször indifferens anyagok) és a segédanyagok közül a tartósítószer alapján próbálunk csoportokat képezni. Az általunk vizsgált, Magyarországon legnépszerűbb műkönnyek fő összetevőit az 1. táblázatban láthatóak szerint csoportosítottuk (1. táblázat). 6 olyan csoportot képeztünk, amely segíthet különbséget tenni a készítmények között. A műkönnyek palettáján elsőként a szintetikus és félszintetikus polimerek jelentek meg, ezek elsősorban a könny mucin és vizes rétegének pótlására lehetnek alkalmasak. Ezeket követték a természetes eredetű polyszacharidok (minta az indiai tamarindfa magjának kivonata TS poliszacharid, és a baktériumok által szintetizált dextrán). Ez utóbbi makromolekulák nagymértékben hasonlítanak a könny nyákrétegéhez. Az elmúlt néhány évben jelentek meg azok az összetételek amelyek a szem felszínével érintkezve gélesednek, és a pislogás hatására feltöltik azokat a területeket, ahol az epithelsejtek mikrovillusainak hiánya miatt hidrofób területek alakultak ki, és így a könny azt nem megfelelő mértékben nedvesíti. Ezekben a készítményekben egy olyan poliszacharid van, amely a szem ph-ján az oldatban lévő borátionokkal keresztkötéseket képes kialakítani, ami egy gél állagú rendszert eredményez. A szaruhártya regeneráló csoportba azokat a gyógyszereket soroltuk, amelyek valamilyen sejtvédő vagy sejtpótlást elősegítő anyagot tartalmaznak (alkalmazásuk kifejezett hámsérülések esetén előnyös). Az érösszehúzó szerek csoportja ugyan a vörös szem tüneteit gyorsan enyhíti, de műkönnyként való 2
alkalmazásuk abszolút ellenjavallt, azért kerülnek mégis itt megemlítésre, mert a köztudatban sajnos még mindig indikáción kívül kerülnek felhasználásra. Végül egy, a Meibom-mirigy diszfunkcióban előnyösen alkalmazható készítmény került megemlítésre, mely a könnyfilm lipidfázisát hivatott pótolni. 1. Táblázat 1 Csoport Fő összetevő Készítmények Szintetikus és fél szintetikus polimer polividon, methylhydroxy-propylcellulosum (hypromellóz), polyvinyl alkohol (makromolekula), karbomer, karboxi-metil-cellulóz-na Arufil, Artelac cl, Humalac A, C, Genteal, Oculogutta viscosa, Oftagel, Optive, Oculotect fluid, Refresh, Vidisic szemgél Természetes polimer TS-poliszacharid, dextrán Visine intenzív, Visine fáradt szemre, Visine fáradt érzékeny szemre, Tears naturale II (+hypromellóz), Humalac B(+hypromellóz), Dacrolux (+hypromellóz), Becseppentést követően gélesedő Szaruhártya regeneráló aktív anyagot tartalmazó HP(hidroxipropil)-Guar poliszacharid, Protector filmképző polimer dexpanthenolum, lizin-monohidrát, A vitamin, alfa-tokoferol-acetát, Na- Hyaluronat Systane nedvesítő szemcsepp, Systane ultra, Oxyal Corneregel, Oftagel, Oculotect gél, Oxyal, Conheal Érösszehúzó nafazolin-hidroklorid, tetrizolin Iridina due(+nagylevelű csodamogyoró és római kamilla kivonat), Visine classic Lipidfázis pótló ásványi olaj, anionos foszfolipid, trigliceridek Systane balance (HP(hidroxipropil)- Guar poliszacharid), Visine száraz szemre Mivel a műkönnyeket általában hosszú periódusokban vagy akár élethosszig kénytelen a beteg használni, így a tartósítószerek esetleges káros hatásai hatványozottan érvényesülnek. Ezért is készítettük el a tartósítószerek szerinti klasszifikációt (2. táblázat). A már rövidtávú használat után is irritatív tartósítószerek, mint például a fenil-higany-sók, a tiomerzál és a klórhexidin napjainkban szerencsére már egyetlen műkönnyben sem találhatóak meg. Azonban az igen elterjedten alkalmazott benzalkónium-klorid és a cetrimid tenzid sajátosságuk révén fellazítják a cornea epithel sejtjei közötti szoros kapcsolatokat, így károsítva annak fontos barrier 3
funkcióját. Ezen túlmenően nagyon hosszú felezési ideje és nagy fehérjekötő képessége miatt a használatot követően hónapokig kimutatható a szemészeti szövetekben, a conjunctivában. Ezen tulajdonsága miatt az így tartósított készítmények csak rövidtávon használhatóak és a kontaktlencse viselését is kizárják (6, 7). Az Alcon által kifejlesztett Polikvaternium-1 a kvaterner aminok analógja azzal a különbséggel, hogy a polimerizált aminnak csökkent a toxicitása a benzalkóniumkloridhoz képest. Azonban a kontaktlencsével való együtt alkalmazást övező bizonytalanság miatt a szemészek és a gyógyszerészek sem ajánlják ezen szerek használatát az ametrop betegeknek a kontaktlencse viselés ideje alatt. A rövid időn belül lebomló tartósítószereket tartalmazó készítmények általában a hidrogén peroxid származékai, így a szembe kerülve rövid időn belül elbomlanak természetes összetevőkre. 2. Táblázat Csoport Tartósítószer Készítmények Kvaterner ammóniunvegyület benzalkónium-klorid,cetrimid Arufil, Artelac cl, Dacrolux szemcsepp, Humalac A, B, C, Iridina due, Oculogutta viscosa, Oftagel, Oculotect fluid, Oculotect gél, Vidisic szemgél, Visine classic, Visine fáradt szemre, Visine száraz szemre Polykvaterner amin Rövid időn belül lebomló tartósítószerek Polikvaternium-1 (P0LYQUAD-(polipodroniumklorid)) natrium-perborát, PURITE, Oxyd Systane nedvesítő szemcsepp, Systane ultra, Tears naturale II. Genteal, Optive, Oxyal, Refresh, Tartósítószer mentes nem tartalmaz Visine fáradt érzékeny, Visine intenzív, Conheal Vannak közöttük olyanok is, amelyek az elbomló vegyület mellett kis mennyiségben (20 ppm a 0,1-0,005% helyett) benzalkónium-kloridot is tartalmaznak, így egymás tartósító potenciálját megsokszorozva alacsony konzerválószer koncentráció mellett is képesek biztosítani a mikrobiológiai tisztaságot. A tartósítószer mentes készítmények csak egy vagy néhány adagos kiszerelésekben felelhetnek meg a mikrobiológiai elvárásoknak. Így a tartósítószer okozta kellemetlenségek hiánya ellenére alkalmazásuk nehezített, hosszú távon pedig jelentős költségekkel járhat. A korábban leírtak tükrében a műkönnyek tényleges forgalma meglepő eredményeket mutatott. Vizsgálatunk során először meg szerettük volna tudni, hogy milyen a KCS és a 4
Sjögren szindrómás betegek számának havi eloszlása (2. ábra). A grafikon a 2011-ben az előbb említett betegséggel a Szemklinikára jelentkező betegek százalékát mutatja az összes beérkező beteg arányában (a százalékos megjelenítésre azért volt szükség, hogy a nyári szabadságolások miatti valóságot nem tükröző torzulását a görbének korrigáljuk). KCS+Sjögren betegszám/össz. betegszám (%) 25 20 15 10 5 0 A DE-OEC Szemklinikán jelentkező KCS és Sjögren-szindrómás betegek százalékos eloszlása havi lebontásban 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hónap 2. ábra Vizsgált patikákban eladott műkönnyek dobozszáma havi lebontásban Eladott dobozszám 1200 1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hónap 3. ábra 5
A görbe alapján elmondható, hogy a betegek megjelenése az év folyamán egyenletes volt, enyhe emelkedés csak a tavaszi hónapokban volt megfigyelhető. Ha megvizsgáljuk az általunk elemzett patikák műkönny forgalmát (3. ábra), akkor azt találjuk, hogy az előző ábrához hasonló a görbe lefutása, nincs jelentős eltérés a klinikai adatokhoz képest (bár itt a tavaszi enyhe emelkedés elmaradt, de ez betudható a patikák folyamatos nyitva tartásának). A begyűjtött adatok továbbá azt sugallják, hogy a KCS és Sjögrenszindrómás betegek jelentős része közvetlenül a patikákat keresi fel és nem fordul szakorvoshoz (mivel csak az általunk vizsgált 13 patika 11339 doboz gyógyszert adott ki, míg a klinikán megfordulók száma mindössze 6482 beteg volt), ami jelzi a gyógyszerészek jelentős szerepét a betegség kezelésében. Továbbá vizsgáltuk a szemészeti érösszehúzó szerek forgalmát és a klinikán jelentkező allergiás kötőhártya-gyulladással (akut és krónikus) jelentkező betegek számát (itt is alkalmazva a betegszámok korrekcióját az összes beteg számával) (4. ábra). Megfigyelhető, hogy a 6. és 8. hónapban jelenik meg a paciensek túlnyomó többsége a szakrendelésen (érdemes tudni, hogy a betegeknek mindössze 2,6 %-a volt krónikus allergiás kötőhártya-gyulladásban szenvedő). A grafikonon megfigyelhető, hogy 11. hó és 3. hó között gyakorlatilag minimálisra csökken a betegek száma. Ha megfigyeljük a patikai fogyási grafikont (5. ábra), láthatjuk, hogy a görbe 2 csúcsa pontosan egybeesik a Szemklinikán tapasztaltakkal. Allergiás szembetegek/össz. betegszám (%) Akut és krónikus allergiás kötőhárty-agyulladással jelentkező betegek százalékos aránya havi lebontásban 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hónap 4. ábra Azonban ha alaposabban szemügyre vesszük, akkor láthatjuk, hogy a 11. hónaptól 3. hónapig havi várható visszaesés elmarad, tehát feltehetően hibás expediálás történik, vagyis érösszehúzó szert kapnak azok is, akik vélhetően más terápiára szorulnának. Másik oldalról a két csúcs pontos 6
egyezése felveti a kérdést, hogy miért ilyen tömeges az érösszehúzók alkalmazása holott még rövid távon is mérlegelést igényel használatuk a szem szárazságának esetleges fokozódása illetve a benzalkonium-kloridos tartósítás miatt. Közforgalmú gyógyszertárak érösszehúzó tartalmú OTC szemcseppjeinek fogyása 300 Eladott dobozszám 250 200 150 100 50 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hónap 5. ábra 59,5% Kvaterner ammónium vegyületek 20,27% Polyquad 16,27% Lebomló tartósítószer 0,31% Tartósítószer mentes 6. ábra 7
Ha összesítjük a készítmények fogyását a már korábban felállított tartósítószer osztályok alapján, akkor az egyes csoportokra a következő részarányokat kapjuk (6. Ábra). Szembeötlő a cetrimid és benzalkónium-klorid tartalmú készítmények 59,5%-os részaránya annak ellenére, hogy az epithel sejtekre gyakorolt toxikus hatása a krónikus használat esetén már nem elhanyagolható, fehérjekötésük pedig szenzitizáló hatású. Második helyen a polyquad tartalmú szerek állnak, kisebb toxicitásuk jelentősen növeli a használhatóságot és a gyártó jelentős innovációi egyre inkább igyekeznek a betegség szakszerű kezelését előmozdítani. Csak harmadik helyre kerültek a fogyási adatok alapján a lebomló vagy részben lebomló tartósítószert tartalmazó szerek (annak ellenére, hogy kontaktlencsével ezek kompatibilisek). Meglepően kevés a tartósítószer-mentes készítmények fogyása annak ellenére, hogy használatuk a leginkább kockázatmentes. Ez valószínűleg betudható az ilyen készítményeknek a piacon eltöltött viszonylag rövid életidejének. A fenti adatok alapján jól, kivehetőek azok a trendek amelyek jelenleg meghatározzák a gyógyszerfejlesztés irányát ebben a szektorban, és megmutatják azt, hogy milyen fogadtatásra talál ez a betegek körében és a szakmai berkeken belül. Az adatok begyűjtésénél is jól látszott, hogy a gyógyszerészek jelentős része sokszor a betegre bízza a választást, és gyakran a szakszerű segítségnyújtás is elmarad a készítményekről nehezen megszerezhető információk miatt. Remélhetően az itt ismertetett tények alapján szorosabb szakmai irányítás alá vonhatók ezek a szerek, és így a fejlesztők által mutatott új irányokkal, együtt a betegek igényeit jobban szolgáló gyógyszerfelhasználást tesznek ezentúl lehetővé. Ez a szakmai munka mindenképpen hasznos és jó példája a gyógyszerészi gondozás eddig kevésbé vagy alig felderített, de fontos és sok beteget érintő területének. Az előadás szakmai ismeretterjesztő fórumon hangzott el. Az itt publikált kiadvány anyaga az előadó szellemi tulajdonát képezi. A leírtak 2012. év májusában készültek, a téma további feldolgozása folyamatban van, amit a szerző más szakmai fórumokon fog bemutatni. Az előadásban található gyógyszerrel kapcsolatos információk nem helyettesíthetik a szakemberrel való személyes konzultációt, azokért a szerkesztők felelősséget nem vállalnak. A kockázatokról és a mellékhatásokról olvassa el a betegtájékoztatót és kérdezze meg gyógyszerészét! Irodalom: 1. Pflugfelder SC. Prevalence, burden, and pharmacoeconomics of dry eye disease. Am J Manag Care. 2008;14(3 Suppl):S102-S106. 2. The epidemiology of dry eye disease: report of the Epidemiology Subcomittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007;5(2):93-107 3. Alkon szakmai továbbképzö előadásai 4. http://www.sight2020.co.uk/eyeconditions/dry-eyes 5. Süveges I. Szemészet, 2011 Medicina Budapest 6. Rácz-Selmeczi Gyógyszertechnológia 3. kötet 2001, Medicina Budapest 7. Chen W, Li Z, Hu J, Zhang Z, Chen L, Chen Y, Liu Z. (2011)Corneal alternations induced by topical application of benzalkonium chloride in rabbit. 2011;6(10):e26103. Epub 2011 Oct 12 8