Autológ hemopoetikus őssejt transzplantáció Dr. Szomor Árpád PTE KK I.Belklinika IV. Évfolyam előadás 2016.03.02.
Terápiás lehetőségek lymhoproliferatív betegségekben Kemoterápia (per os, kombinált intravénás) Immunterápia Radioterápia Sebészi beavatkozás Autológ hemopoetikus őssejt transzplantáció Allogén hemopoetikus őssejt transzplantáció
Az őssejt Perifériás vérben 0,06 % a CD34+ sejt, 3,8x10 6 /l az abszolút CD34+ sejt Citokinek: G-CSF, G-CSF+GM-CSF, stem cell factor, flt3 ligand+g-csf, rhtpo+g-csf, IL-3 és G-CSF Csontvelő 1990-es években döntő többség Perifériás vér 2000-ben már 81 %-ban 2007-ben auto: 98 %, allo: 71% Embrionalis sejtek (köldökvér, máj) Őssejt forrás 3
Őssejt transzplantáció indikációi ALLOGÉN SAA AML (1.CR) ALL (HR, 2.CR) CML MDS SCID, Thalassaemia Sarlósejtes anaemia AUTOLÓG NHL Myeloma Hodgkin Solid tumorok Autoimmun kórképek AL (1.CR, későbbi) 4
Autológ transzplantáció Donor = beteg TRM (transplant related mortality): 5-10% Előnyei: nincs szükség donorra nincs GVHD (nem kell immunszuppresszió) nincs CMV reaktiváció nincs rejekció Hátrányai: nincs GVT (GVL, GVM) hatás tumor kontamináció a graftban magasabb relapsus arány
Autológ őssejtátültetés Őssejt mobilizáció Kondicionáló kezelés Transzplantáció 6
7
CD34 pozitív és negatív tumorok betegség CD34 pozitivitás AML + (40 %) CML + B-ALL + (60-70 %) T-ALL + (5-20 %) Vascularis tumor (angiosarcoma, Kaposi) + Hodgkin - NHL - CLL - Myeloma - Szolid tumorok (kivéve squamous tüdő cc) - 8
Őssejt mobilizáció sikeressége függ Életkor Alapbetegség (tumoros csontvelői érintettség) Csv-i őssejt pool csökkenése (károsodás) előző kemoth-k száma, hossza, összetevők, dózisok sejtvisszatérések hossza korábban korábbi csontvelőt érintő besugárzás 9
Tumor purging technikák immunológiai (immunmágneses, high density microparticulum) farmakológiai fotoszenzitizáló anyagokkal fizikai hatás, membránaktív anyagokkal molekuláris biológiai és gén transzdukciós eljárásokkal (anti sense technika) immuneffektor sejtekkel long term csontvelő kultúra Nem bizonyított a purging előnye (EBMT study) 10
11
12
13
14
15
16
Perifériás vérőssejt mobilizálás (chemotherapia utáni rebound) 30 25 20 chemopriming apheresis 15 10 FVS CD34/ul 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 17
Cryopreservatio 1970-ben írták le a csontvelőgyűjtést (ACD vagy heparin) Volumen redukció: hydroxyethyl starch ülepítés: VVT 200 x 10 6 magvas sejt/ml az ideális végkoncentrátum DMSO cryoprotectans: jégkristály kialakulás ellen Cső, vagy polyolefin zsák Fagyasztás: 1 o C/perc - 50 o C-ig 4 o C/perc - 150 o C-ig Tárolás folyékony nitrogénben ( - 196 o C) 18
Komplett remisszió: Transzplantáció lymphomában MCL, perifériás T-sejtes lymphoma (IPI>1) Köpeny sejtes lymphoma: MD Anderson study 25 betegnél 4 ciklus Hyper CVAD után HSCT (21 autológ, 4 allogén) 3 éves EFS: 72 % EBMT study: 5 éves OS: 61 % Khouri és mtsai J Clin Oncol 1998;16:3803-9 19
Transzplantáció lymphomában 2 Kemoszenzitív relapsus: PARMA STUDY: Philip és mtsai NEJM 1995;333:1540-5 relapsus 2 DHAP salvage - CR, PR - randomizálás HDT+ASCT vagy 4 további DHAP HDT±radioth CT±radioth 5 éves EFS: 46% vs. p=0,001 12% 5 éves OS: 53% vs. 32% IPI 0 esetén nem volt szignifikáns különbség 20
Anapláziás nagy sejtes, ALK-positive Auto relapszus esetén Anapláziás nagy sejtes, ALK-negativ Auto ha IPI 3 vagy group 3* Angioimmunoblastos Auto ha IPI 3 or group 3 PTCL, unspecified Auto ha IPI 3** or group 3 Nasal, lokalizált disszeminált Enteropathia asszociált Subcutan panniculitis-like Hepatosplenicus, T prolymphocytás leukémia Adult T cell leukemia/lymphoma Aggressive NK leukémia T-sejtes NHL Transzplantációs javaslat PTCL-ban Auto relapszus esetén Auto vagy allo Auto Auto ha hemophagocytosis van Allo over auto Allo over auto Allo over auto Allo *4 prognostic factors in PTCL: age, performance status, LDH and bone marrow involvement (allosct will need to be considered in the latter). Group 3 had 2 or more factors and group 4 had 3 or 4 factors. 12 ** Because 5-year survival > 60% has been observed in PTCL/ U only with IPI 1, early SCT should be investigated in PTCL/U with IPI 2. 21
Mobilizálás malignus lymphomákban Mobilizálás: DHAP, VIM, HD cyclophosphamide, HD VP-16, ICE, ESHAP, mini BEAM, CHO(E)P-(14 vagy 21) + G-CSF 22
Kondicionáló kezelések lymphomában BEAM 300 mg/m2 BCNU iv. 7. nap 400 mg/m2 Etoposide iv. 6 3. nap 2 x 200 mg/m2 cytosine Arabinosid iv. 6-3. nap 140 mg/m2 Melphalane iv. 2. day Bu-Cy 4 mg/kg Busulphan per os 9-6. nap iv 50 mg/kg Cyclophosphamide iv. 5 2. nap TBI-Cy Frakcionált teljes test besugárzás TBI 12 Gy (napi 2x2 Gy), tüdőtakarással 3 1. nap Cyclophosphamid 60 mg/kg 6 5. nap CVB, BEAC, VP-16/CY/TBI, BU/CY/Thiotepa (TBI helyett radiolabeled antibodies: Z-BEAM ) 23
Engraftment syndroma 7-11. napon lép fel (> 15-20 x 10 6 /kg CD34) Tünetek: láz bőrkiütés capillary leak syndroma tüdőinfiltrátum Kezelés: steroid (jól reagál) 24
Európai Csontvelő Transzplantációs Társaság (EBMT) 1975. párizsi, londoni, leideni és bázeli munkacsoportok megbeszélése évenkénti találkozó 1979. EBMT megalapítása év ország centrum 1998 31 528 2002 41 586 2003 42 597 2004 38 592 2005 43 597
Autológ SCT 26
27
28
29
év Tx szám auto Leukémia Lymphom a Solid tu Nem Malign összes auto össz auto öss aut össz auto 2002 20207 13292 6523 10760 1913 874 66 % 32% 24% 53 92 9 92 4% 8% 2003 21028 13937 6613 11571 1792 898 66 % 31% 22% 55 93 7 92 5% 7% 2004 22216 14809 7045 12310 1759 1015 67 % 32% 22% 55 94 8 93 5% 8% 2005 24168 15278 7404 13825 1655 1131 63 % 31% 18% 57 89 7 92 5% 7% 2007 25563 15491 8061 14627 1488 1302 61% 32% 11% 57 89 6 96 5% 9%
2011-es EBMT adatok 649 centrumban transzplantáció Összesen 35462 átültetés volt, ez 14%-os növekedés 2009-hez képest. 20995 (59,2%) autológ 14467 (40,8%) allogén 28,6 % MM, 21,3 % NHL, 22,1 % AMésLL 5560 (38%) non-myeloablatív transzplant. 31
2013-as EBMT adatok 658 centrumban transzplantáció Összesen 39209 átültetés volt, ez 4,5%-os növekedés az előző évhez képest. 22968 (58,6%) autológ 16211 (41,4%) allogén 27,2 % MM, 25,1 % NHL, 20,8 % akut Myeloid és Lymphoid Leukémia 32
Magyar transzplantációs adatok Év Felnőtt auto Felnőtt allo Felnőtt összes Gyerek Összes 2013 210 (Pécs: 42) 2014 215 (Pécs: 42) 2015 226 (Pécs: 47) 80 290 21 auto 33 allo 85 300 21 auto 33 allo 80 306 24 auto 36 allo 344 354 366 Mo-n: 1998-ban összesen 72; 2000-ben összesen 126 33 tx
Magyar felnőtt autológ transzplantációs adatok 2013-2015 Egyesített Szent Istv- László Kh Debrecen Pécs Szeged 2013 88 55 42 25 2014 88 55 42 30 2015 84 55 47 35
Autológ transzplantáció Európában lymphomában 1. 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2500 2000 1500 1000 500 0 DLCL FL MCL PT CL Hodgkin EBMT adatok Hervé Finel jóvoltából 35
Pécs Miskolc Tatabánya Debrecen Budapest Győr Veszprém Zalaegerszeg Szekszárd Szeged Szombathely Kaposvár Transzplantációk száma Pécsett 1999. 12-2015. 02 n:563 200 Betegszám 160 212 120 80 86 66 52 47 40 0 35 17 14 18 7 5 3
Pécsi transzplantációk száma 1999. december - 2016. március n:618 Pts number European data 2006 35,1 % 47,1 % 16,3 %
Lymphoma transzplantációk Pécsett 80 % 16000 12000 8000 4000 0 90 % Európai adatok 2001-2005 NHL B-cell T-cell 20 %
Eredmények T-sejtes lymphomában 39
Autológ transzplantáció myelomában 1996. NEJM: Attal és mtsai. IFM90 CT HDT P RR: 57% 81% <0.001 CR: 14% 38% <0.001 6 éves EFS 14% 25% <0.01 6 éves OS: 28% 43% <0.05 2003. NEJM: Child és mtsai MRC VII EFS: 20 hó <0.001 32 hó OS: 42 hó <0.05 54 hó CR: 8% <0.001 40% 40
Indukciós kezelés myelomában transzplantáció előtt VAD séma: RR: 40-70%THAL-DEX: jobb eredmények, legjobb a VelcadeDexaThalidomid Alkiláló szerek kerülendők (melphalan) Kemoszenzitivitás elérésére: EDAP, Hyper- CVAD,Thal-Dex RR: 66% Bortezomib és kombinációi Mo-n a kemoszenzitív myeloma az indikáció Kemorezisztens: RR: 69%, CR: 16% 41
Mobilizálás és kondicionálás myeloma multiplexben Mobilizálás: Nagy dózisú cyclophosphamid (1-4 g/m 2 ) + G-CSF Nagy dózisú etoposid (1500-1600 mg/m 2 ) + G-CSF Kondicionálás: Nagy dózisú melphalan (200 mg/m 2 ) 42
Életkor és transzplantáció myelomában G-CSF és PBSC alkalmazás 70 év felett is sikeres mobilizálás kevesebb a CD34+ sejtszám elhúzódó TCT megtapadás Arkansas-csoport: 49 beteg 67 év átlagos életkor 49 beteg 52 év átlagos életkor CR: 40% vs. 20%, TRM: 2% vs. 8% EFS, OS hasonló volt MEL:140 mg/m 2 Legújabb eredmények: 65 év felett nem jobb a túlélés mint kemoterápia + thalidomid 43
Veseelégtelenség és transzplantáció myelomában Nem kontraindikáció Melphalan: nincs aktív metabolizmus gyors kémiai degradáció bélen át ürül MEL: 200 mg/m 2 vs.140 mg/m 2 (70-100 mg/m 2, ha alb ) haematologiai toxicitás nő, mucositis nő, TRM nő, azonban az antitumor hatás is jobb 44
Hodgkin lymphoma autológ HSC transzplantációs indikációi Elfogadott indikációk: 1. Kemoszenzitív relapszus (CR, PR) 2. Nem jut CR-ba az elsődleges th-val Ellentmondó indikáció: Salvage kezelésre is progresszív betegség Nem indikált: Nagy rizikójú beteg 1. CR-ban történő tx-ja
Anna Sureda 13th ESH- EBMT Training Course 2009 46
Anna Sureda 13th ESH- EBMT Training Course 2009 47
Autológ HSCT szolid tumorban Emlőtumor Germinális tumor Neuroblastoma Ewing sarcoma Lágyrész sarcoma Ovarium tumor Glioma Vese tumor Tüdő tumor Egyéb tumorok Európában szolid tumor miatt évente 1600-1900 transzplantáció történik
Autológ HSCT autoimmun betegségekben Sclerosis multiplex 31 % Rheumatoid arthritis 17 % Progresszív szisztémás sclerosis 16 % Juvenilis idiopathias arthritis 13 % SLE 11 % ITP 3 % Dermatomyositis 2 % Egyebek 7 % Az első 400 ASCT az EBMT adataiból Autoimmun betegség miatt Európában évente 1-200 transzplantáció történik
Autolog HSCT autoimmun betegségben 50
5 éves progressziómentes túlélés ASCT után autoimmun betegségben MS SSc RA SLE JRA Hematol immuncytopenia 45% 55% 18% 44% 52% 34% 51
Szupportív kezelés Vérkészítmények: szűrt, irradiált VVT massza irradiált, egyedi feretizált TCT szuszpenzió Colonia stimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF) Antibiotikumok, antivirális és antifungális szerek H2 blokkoló, proton pumpa bénítók Parenterális táplálás, opioid fájdalomcsillapítók Heparin (Na-heparin, LMWH) Rekombináns keratinocyta növekedési faktor
α 4 β 1 integrin VLA-4 CXCL12=stromal cell derived factor 1α (SDF-1α) Prelixafor gátolja a CXCL12 CXCR4-hez kötődését Pelixafor MPRettig Leukemia 2012;26:34-53 53