A GLAUCOMA KORSZERU DIAGNOSZTIKÁJA ÉS KEZELÉSE

A GLAUCOMA KORSZERU DIAGNOSZTIKÁJA ÉS KEZELÉSE Doktori értekezés Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Budapest Klinikai Orvostudományok, Szemészet program Dr. Kóthy Péter Semmelweis Egyetem I. sz. Szemészeti Klinika Budapest, 2003. Témavezeto: Dr. Holló Gábor, az orvostudomány kandidátusa Programvezeto: Prof. Dr. Süveges Ildikó, az orvostudomány doktora Opponensek: Dr. Bartha Jeno, Ph.D. Prof. Dr. Rácz Péter, az orvostudomány doktora Bíráló Bizottság: Prof. Dr. Imre György (elnök), az orvostudomány doktora, Dr. Farkas Ágnes (titkár), az orvostudomány kandidátusa, Dr. Sziklai Pál, az orvostudomány kandidátusa

Tartalom Oldal BEVEZETÉS.. 4 1. AZ ÉRTEKEZÉSBEN HASZNÁLT RÖVIDÍTÉSEK...8 2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 9? 2.1. A szemfenéki keringésvizsgálatokra vonatkozó irodalmi adatok...9? 2.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálatok irodalmi adatai....10? 2.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatokra vonatkozó irodalmi adatok...11? 2.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálatra vonatkozó irodalmi adatok.....13? 2.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok irodalmi adatai..15 3. CÉLKITUZÉSEK...18? 3.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok célkituzései 18? 3.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálat célkituzései.19? 3.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok célkituzései 19? 3.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat célkituzései.20? 3.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok célkituzései...20 4. MÓDSZEREK ÉS VIZSGÁLTAK 22? 4.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok módszerei és résztvevoi.22? 4.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálat módszerei 30? 4.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok módszerei és résztvevoi.32? 4.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat módszerei és résztvevoi..36 2

? 4.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok módszerei és résztvevoi 41 5. EREDMÉNYEK.45? 5.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok eredményei.45? 5.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálat eredményei.50? 5.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok eredményei 52? 5.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat eredményei.57? 5.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok eredményei...60 6. MEGBESZÉLÉS 71? 6.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok....71? 6.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolata....75? 6.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok 76? 6.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat.78? 6.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok...81 7. AZ ÉRTEKEZÉS EREDMÉNYEINEK ÖSSZEFOGLALÁSA...86 ÖSSZEFOGLALÁS...88 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 90 AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN PUBLIKÁLT SAJÁT KÖZLEMÉNYEK...91 IRODALOM 3

BEVEZETÉS A glaucoma az irreverzibilis, súlyos látásromlás egyik leggyakoribb oka. Az 1990-es évek elejérol származó számítások alapján az ezredfordulón a világon a primer glaucomákban szenvedok száma mintegy 66,8 millió volt, közülük minden tizedik beteg mindkét szemén elvesztette a látását, és további 6 millió ember szenvedett a másodlagos glaucoma valamelyik formájában (191). Jelenlegi tudásunk szerint a nyitott zugú glaucoma progresszív opticus neuropathia, ami a retinális ganglionsejtek progresszív pusztulása és a látóidegfo extracelluláris szerkezetének pathológiás megváltozása révén a látásfunkciók jellegzetes, irreverzibilis károsodásához vezet (4, 75, 92, 184). Glaucomában a betegség progressziója lassú, a súlyos látásromlás csak évek alatt alakul ki. Mai tudásunk szerint a glaucoma nem gyógyítható, de korai diagnózis és megfelelo kezelés mellett az esetek többségében a beteg számára funkcionálisan jelentos látásromlás megelozheto (16, 50, 91, 95, 96, 120, 221). A glaucomás beteg egész élete során folyamatos, részletes szemészeti ellenorzésre, gondozásra szorul. A korszeru diagnosztika és gondozás a hagyományos vizsgálati technikák (applanációs szemnyomásmérés, diurnális szemnyomásgörbe felvétele, a compliance vizsgálata, rajzos és fénykép-dokumentáció) mellett ma már magában kell, hogy foglalja a látásfunkciók részletes elemzését (számítógépes küszöbperimetria), lehetoség szerint az otthoni szemnyomás-ellenorzést (ön-tonometria), a papilla morfometriai vizsgálatát (scanning lézer tomográfia), vagy a retinális idegrostréteg morfológiájának, vastagságának monitorizálását (scanning lézer polarimetria). A morfológiai és funkcionális vizsgálatok nem öncélúak. Rendszeres elvégzésük és értékelésük azért szükséges, hogy az adott beteg számára leginkább megfelelo kezelést kezdhessük meg, valamint a kezelés eredményét megítélhessük, és ha szükséges, a kezelésen idoben módosíthassunk (50, 91). A glaucoma kezelésére vonatkozó prospektív, és retrospektív klinikai gyógyszervizsgálatok a gyógyszerek klinikai alkalmazásában nyújtanak segítséget. A jelen dolgozat a glaucoma kóroktanában, diagnosztikájában és kezelésében elért eredményeinket tartalmazza. Az értekezés témáját képezo vizsgálatokat meghatározó részben magam végeztem, ám azok az egész munkacsoport eredményének tekintendok, ennek megfeleloen ismertetésükhöz többes szám elso személyt használok. 4

Elsoként ismertetett vizsgálatsorozatunkban a szemfenéki keringéssel foglalkoztunk. A látóidegfo és közvetlen környezetének vérkeringés zavara a glaucomás idegrostkárosodás kialakulásának és progressziójának fontos kóroki tényezoje (47, 63, 64, 205). Az okuláris vazospasztikus szindróma (54) és a vaszkuláris glaucoma (89, 92) egyaránt csökkenti a papilla vérkeringését (53, 55). A scanning lézer Doppler flowmetria elvén muködo Heidelberg Retina Flowmeterrel a retinális keringés cutan hideg-provokációra adott válaszát vizsgáltuk vazospasztikus hajlamú egészséges és capsularis glaucomás személyeken. A szemfenéki keringésvizsgálatok folytatásaként a Retinal Vessel Analyser (RVA) készülékkel dolgoztunk. A Retinal Vessel Analyser nem-invazív, klinikai vizsgáló berendezés (190). Segítségével a legnagyobb retinális erek átméroje mérheto az ido függvényében. A retinális arteriolák átmérojét számos szöveti hormon, anyagcseretermék befolyásolja (25). Az átméro lokális változása az ér ellátási területén véráramlás-változást eredményezhet. Ennek kapcsán megvizsgáltuk öt különbözo hatásmechanizmusú, a glaucoma kezelésében jelenleg széles köruen elterjedten használt szemcsepp retinális arteriolákra kifejtett hatását. Vizsgálatunk hátterét az általunk tanulmányozott szemcseppek in vitro vazorelaxációs képességére vonatkozó adatok adták (22, 23). A szemcseppek retinális arteriolára kifejtett esetleges hatását mind egészséges önkénteseken, mind krónikusan kezelt glaucomás betegeken tanulmányoztuk az RVA segítségével. A glaucoma pathomechanizmusával foglalkozó állatkísérletes vizsgálatunkban a szemnyomás-ingadozás kérdését tanulmányoztuk. Kísérletes vizsgálatok alapján (104) úgy tunik, hogy a glaucoma lézerkezeléséhez kapcsolódó átmeneti szemnyomás-kiugrás hátterében endogén endothelin-1 felszabadulás áll. Ezt bizonyítandó vagy megcáfolandó, magunk állatkísérletes modellben vizsgáltuk a lézer trabeculoplastica során az uveális szövetekbol a csarnokvízbe kerülo endothelin-1 molekulának a szelektív endothelin-a receptor antagonista BQ-485 molekula jelenlétében a szemnyomásra gyakorolt hatását. A hordozható Ocuton tonométerekkel foglalkozó vizsgálatsorozatunkban e nemrég kifejlesztett muszerek klinikai felhasználhatóságát vizsgáltuk. A kórosan emelkedett szemnyomás a glaucoma kialakulásának egyik fontos kockázati tényezoje, a szemnyomás pontos mérése ezért mind a glaucoma diagnosztikájában, mind a kezelés hatékonyságának megítélésében nagy jelentoségu. Az intraocularis nyomás diurnális 5

ingadozást mutat, ez egészséges szemen 3-6 Hgmm közötti (91). Tekintettel a szemnyomás napszaki ingadozására, célszeru olyan görbét felvenni, amely mind a kora reggeli, mind az éjszakai értékeket tartalmazza. Korábban ilyen szemnyomásgörbét csak kórházi bennfekvés mellett lehetett meghatározni. Azért, hogy a szemnyomást szükség esetén bármilyen idopontban és a beteg otthonában is mérni lehessen, újabban olyan applanációs tonométereket fejlesztettek ki, amelyeket a beteg otthon, önállóan is használhat (227, 244). Magunk két azonos mérési elven muködo, kézi applanációs tonométer, az orvos által használható Ocuton A és a beteg által önállóan használható Ocuton S tonométerek klinikai alkalmazhatóságát tanulmányoztuk. A továbbiakban a mai csúcstechnikát képviselo vizsgálómódszerek szerepét értékeltük egy keresztmetszeti, szurovizsgálatot imitáló vizsgálatban. A látóidegfo morfológiai és morfometriai vizsgálata a korai stádiumú glaucoma diagnosztizálásának fontos része. A megfelelo szenzitivitás és specificitás a megbízható szurovizsgálat alapfeltétele. A scanning lézer tomográfia elvén dolgozó Heidelberg Retina Tomográf II (HRT II) a látóidegfo pontos térbeli, háromdimenziós elemzését teszi lehetové. Segítségével az excavatio és a neuroretinális peremterület mérete, területe, térfogata és ezek egymáshoz viszonyított aránya pontos, számszeru adatokkal leírható. A módszer segítségével már igen korai glaucomás papillakárosodás is detektálható, ismételt vizsgálatokkal pedig a glaucomás károsodás progressziója jelenítheto meg (11, 90). A HRT II vizsgálat egyszerusége és gyorsasága miatt felmerülhet, hogy a HRT II-t glaucoma szurése során alkalmazzák, noha a készüléket eredetileg nem erre a célra fejlesztették ki. Tanulmányunkban szurovizsgálati körülményeket imitálva vetettük össze a módszer diagnosztikai értékét a szintén csúcstechnikát képviselo GDx idegrostréteg analizátor készülékkel végzett scanning lézer polarimetria és a korszeru automata küszöbperimetria gyakorlati felhasználhatóságával. Emellett a különbözo módszerekkel kapott klasszifikációkat a részletes klinikai vizsgálaton alapuló klasszifikációval is összevetettük. A klinikai gyógyszervizsgálatainkat feldolgozó fejezetek két, különálló tanulmány tapasztalatait tárgyalják. Prospektív vizsgálatunkban két hasonló hatásmechanizmusú és erosségu béta receptor-blokkoló szemcseppel nyert tapasztalatokat összehasonlítva értékeltük a szemnyomáscsökkento hatást és az okuláris toleranciát. A vizsgált molekulák közül a timolol-maleát volt az elso béta receptor-blokkoló szemcsepp a klinikumban, ezt 1978-óta széles körben használják (56). A másik vizsgált gyógyszer, a levobunolol-hidroklorid szemnyomácsökkento hatása hasonló a timololéhoz. A 6

levobunolol szemcsepp kiszerelése azonban mukönnyet is tartalmaz (96). A levobunolol-hidroklorid és mukönny alkotta csepp állatkísérletes szövettani vizsgálatok alapján a cornea epitheljét kevésbé károsítja, mint a mukönny nélküli, ugyancsak bétablokkoló készítmények (152). A fentiek alapján elméletileg a klinikai gyakorlatban is számíthatunk a két, hasonló hatásmechanizmusú gyógyszer egymástól eltéro toleranciájára. Retrospektív vizsgálatunkban a néhány éve megjelent prosztaglandin-f2a-izopropilészter (latanoprost) szemcseppel nyert tapasztalatainkat foglaltuk össze. A latanoprost az uveoscleralis csarnokvíz elvezetés fokozása révén csökkenti az intraocularis nyomást (91, 148); hatására a sugártest extracelluláris állományának szerkezete átépül, fellazul. Magunk száz, véletlenszeruen kiválasztott, latanoprostot monoterápiaként, vagy kombináció részeként cseppento betegünk 179 szemének követéses adatait dolgoztuk fel. A dolgozatban mindig törekedtem a megfelelo magyar kifejezés használatára, de néhány módszer és paraméter leírásakor az egyértelmu megfogalmazás érdekében ettol el kellett tekintenem, és idegen nyelvu kifejezéseket is használnom kellett. A disszertációban alkalmazott rövidítéseket külön jegyzékben (8. oldal) foglaltam össze. 7

1. AZ ÉRTEKEZÉSBEN HASZNÁLT RÖVIDÍTÉSEK ANOVA = variancia analízis ALT = argon lézer trabeculoplastica BSS = fiziológiás sóoldat intraocularis használatra (balanced salt solution) BUT = break up time (könnyfilm-felszakadási ido) C/D = cup/disc arány CG = capsularis glaucoma CCT = centrális szaruhártyavastagság (central corneal thickness) CME = cystoid macula oedema CV = variációs koefficiens D = dioptria ELISA = enzym-linked immunsorbent assay ET = endothelin GAT = Goldmann applanációs tonometria GDx = Glaucoma Diagnostic Expert (idegrostréteg-analizátor készülék típusa) GS = global standard deviation HRT = Heidelberg Retina Tomográf HRF = Heidelberg Retina Flowmeter IOP = intraocularis nyomás (intraocular pressure) LCD = folyadékkristályos kijelzo (liquid quartz display) MD = mean deviation OHT = ocularis hypertensio PG = prosztaglandin POAG = primer nyitott zugú glaucoma (primary open angle glaucoma) PSD = pattern standard deviation RVA = Retinal Vessel Analyser SLP = scanning lézer polarimetria SLF = scanning lézer flowmetria SLDF = scanning lézer Doppler flowmetria TOP = tendencia orientált perimetria (tendency oriented perimetry) W/W = fehér hátteren fehér jelet vetíto automata küszöb-perimetriás program (white on white perimetry) 8

2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 2.1. A szemfenéki keringésvizsgálatokra vonatkozó irodalmi adatok A nyitott zugú glaucoma alapvetoen szabályozási betegség. A kóros szabályozás egyik legfontosabb része a látóidegfo keringésének diszregulációja (34, 89), ami nem ritkán a szisztémás vérkeringés szabályozási zavaraival jár együtt (54, 66, 68, 70, 74, 83, 185). A regulációs zavarok pontos oka és mechanizmusa ma még nem ismert. A humán látóidegfo vérellátását egyedülálló, szegmentális végarteriolás rendszer biztosítja (89, 182). Ennek körülírt, szektorszeru diszfunkciója az érintett terület hypoxiás károsodását okozza (89, 189). Az ellátott lamina cribrosa terület retinális idegrostokat tartalmaz. Az axon szegmentális károsodása az érintett idegrost és a hozzá tartozó retinális ganglionsejt pusztulását eredményezi (91). A diszfunkciót súlyosbítja a kórosan emelkedett intraocularis nyomás, valamint a szemnyomás nagy diurnális ingadozása (55). Az intraocularis nyomás nagy fluktuációja azzal jár, hogy a nyomáscsökkenés idején az elozoleg hypoxiás papilla-területekre vér áramlik be, ami toxikus szabadgyökök felszabadulását, és ennek megfeleloen további károsodást eredményez (209). A glaucomás vérkeringési zavar pathomechanizmusa szempontjából fontos strukturák, a látóidegfo rétegei valamint a peripapilláris choroidea közel vannak egymáshoz, mégis eltéroen reguláltak, illetve autoreguláltak (245). A szemen átfolyó vér 85 %-a choroideán áramlik át, és csupán 4 %-a adja a retinális vérkeringést (54, 89, 91, 107). Ez a variabilitás arra utal, hogy az egyes érterületek élettani és kórélettani szerepe nem tanulmányozható sem kizárólag in vitro izolált ereken, sem kizárólag a rétegek összességének in vivo vizsgálatával. Az egyes rétegek in vivo, nem-invazív, de elkülönített mikrokeringés-elemzésére lenne szükség mind a betegség pathogenezisének vizsgálatához, mind a különbözo gyógyszerek intraocularis vaszkuláris hatásainak értékeléséhez. A rétegenként elkülönített, nem-invazív in vivo klinikai vizsgálat azonban méréstechnikai okok miatt nem könnyu (89, 178). A capsularis, másnéven a pseudoexfoliatív glaucomához kapcsolódó keringési zavarokról viszonylag kevés az ismeret, noha a glaucoma okának tartott pseudoexfoliatív anyag szisztémás termelése és jelenléte már bizonyítottnak tekintheto (197, 203, 223). A pseudoexfoliatív anyag felépítését tekintve fibrillo-granuláris protein (13, 197, 222, 246). A capsularis glaucoma és a keringésszabályozás funkcionális 9

kapcsolatát csak a legutóbbi idoben vizsgálták meg: ezekben a munkákban mind az extraokuláris érterületeken, (97, 103) mind az okuláris keringés tekintetében (79, 141) diszregulációt mutattak ki. A retinális kapilláris keringés izolált vizsgálatára fejlesztették ki az 1990-es évek közepén a scanning lézer Doppler flowmetriát, ám e módszer technikai bizonytalanságai miatt még jelenleg is fejlesztés alatt áll (89, 189). Ennek megfeleloen a retinális mikrokeringés izolált klinikai vizsgálata ma sem tekintheto technikailag megoldottnak (107). Néhány szemnyomáscsökkento hatású glaucoma ellenes gyógyszert (befunolol, betaxolol, brinzolamid) in vitro vazorelaxációs hatásúnak találtak (10, 22, 110, 251). Bár ezen hatóanyagok vazorelaxációhoz vezeto hatásmechanizmusa eltéro, a végeredmény, azaz a kontrakcióba hozott ér relaxációja valamennyi molekula esetében meglehetosen hasonló. A vazorelaxációt okozó gyógyszerhatást azonban in vivo, emberi szemen lényegesen nehezebb tanulmányozni, mint izolált érszakaszokon. Az 1999-ben kifejlesztett Retinal Vessel Analyser (RVA) e tekintetben jelentett újdonságot; a retinális arteriák és venák nem-invazív in vivo vizsgálata vált lehetségessé ezzel a berendezéssel (18, 19, 134, 190). 2.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálatok irodalmi adatai Az endothelinek (ET) családját 1988-ban fedezték fel (199). E fehérjékrol azóta kiderült, hogy az egyedfejlodéstol a vérnyomás szabályozásán át a legkülönbözobb szervek muködéséig nagy jelentoségu biológiai szabályozók (71). Három fo típusukat (ET-1, ET-2 és ET-3) és ezek receptorait ismerjük (156, 199). A szemben elsosorban az ET-1 és az ET-3 található meg. Koncentrációjuk magas az uveában. Receptoraik (az ET-1 kiváltotta kontrakcióért felelos ET A receptorok és a relaxáló hatást eredményezo ET B 1 receptorok) szintén foként az uveális szövetekben találhatók meg (250). A szemgolyó nedvkeringését szabályozó molekulák közül az endothelin-1 (ET-1) szerepérol tudunk a legtöbbet (250). Ezt a 21 aminosavból álló proteint foként az endothel sejtek szintetizálják (199). Az endothelinek okuláris szerepét a vérkeringés szabályozása szempontjából vizsgálták: normális nyomású glaucomában az ET-1 plazma koncentrációja emelkedett (102, 126, 224). A fokozott ET-1 koncentráció, 10

valószínuleg ET A -receptor mediálta vazokonstrikció révén, a látóidegfot ellátó erekben spazmust, következményes hipoperfúziót és axonpusztulást eredményez (84, 180). Az endothelinek csarnokvíz elvezetést befolyásoló hatásáról jelenleg még kevés ismerettel rendelkezünk. In vitro kísérleti adatok alapján ma bizonyítottnak tekintheto, hogy a trabecularis rendszer sejtjei is tartalmaznak ET A receptorokat (242, 250). A trabecularis hálózatban a kontrakció a pórusméret csökkenése miatt a csarnokvíz elvezetésének csökkenését váltja ki (a szemnyomás növekszik), a relaxáció pórusnövekedést, fokozódó elfolyást, és ennek következtében az intraocularis nyomás csökkenését vonja maga után (241). Ehhez az in vitro adatokon alapuló hipotézishez jól illeszkednek azok a szemnyomásra vonatkozó in vivo adatok, amiket exogén ET-1 intravitreális befecskendezése kapcsán regisztráltak nyúlban: a befecskendezés utáni elso órákban az intraocularis nyomás nott, ezután viszont több napon át csökkent maradt, és e hatások specifikus endothelin antagonistákkal kivédhetoek voltak (77, 78). A klinikumban argon lézer trabeculoplastica (ALT) után a kezelt szemen az elso négy óra folyamán a szemnyomás gyakran jelentosen megemelkedik (35, 91, 196), majd a további idoszakban a kiindulási értékhez képest csökken (91). Állatkísérletes vizsgálatban közvetlenül argon lézer trabeculoplastica után a csarnokvíz ET-1 koncentrációja nagy mértéku megemelkedését észlelték (100, 101). Az emelkedés a lézerkezelés hatására az uveális szövetekbol felszabaduló endogén endothelin-1 hatásával magyarázható (101). A közvetlenül kezelés után (60 percen belül) fellépo szemnyomás-emelkedés megjelenését a csarnokvíz endothelin-1 koncentrációjának növekedése kíséri, így az endothelin-szint és az intraocularis nyomás alakulása között szoros asszociáció mutatható ki (104), az oki kapcsolatot azonban saját vizsgálatunk (99) elott még nem tanulmányozták. 2.3. A hordozható Ocuton tonométerekkel végzett klinikai vizsgálatokra vonatkozó irodalmi adatok A kórosan emelkedett szemnyomás a glaucoma kialakulásának egyik legfontosabb kockázati tényezoje (91, 92). Emellett a szemnyomás kórosan nagy mértéku ingadozása szintén szerepet játszik a glaucomás látóidegfo károsodás kialakulásában és progressziójában (5, 40, 249). A legmagasabb intraocularis nyomás általában kora reggel vagy déltájban mérheto egészséges szemeken, de glaucomában esti vagy éjszakai maximumot, illetve reggeli és esti csúcsú, bifázisos szemnyomásgörbét is ismerünk (40, 11

243). A cirkadián ritmus egyénenként különbözo, de tipizálható (26, 40, 243). Hat Hgmm-nél nagyobb diurnális ingadozás kórosnak tekintheto (219, 244). A kivizsgálás és a szemnyomáscsökkento kezelés értékelése során éppen ezért célszeru olyan görbét felvenni, amely mind a kora reggeli, mind az esti és éjszakai értékeket tartalmazza (31). Korábban, az applanációs tonométer réslámpához kötött jellege miatt, a rendelési idon kívüli, az éjszakai értékeket is magában foglaló szemnyomásgörbét csak kórházi bennfekvés alkalmával lehetett meghatározni. A mérés ismételhetosége ezért korlátozott volt, és az eredmény nem volt feltétlenül azonos a beteg mindennapi élete során mutatkozó értékekkel (227). Azért, hogy a szemnyomást szükség esetén bármilyen idopontban mérni lehessen, újabban olyan applanációs tonométereket fejlesztettek ki, amelyeket a beteg otthon, önállóan is használhat, és amelyekkel a vizsgálatot bármilyen idopontban elvégezheti (227, 244, 253, 254). Ilyen készülék az Ocuton S tonométer, aminek kifejlesztése 1998-ban fejezodött be. Az Ocuton S ön-tononétert a beteg szakember segítsége nélkül, önállóan használja. A készülék a mért szemnyomásértéket LCD-kijelzon adja meg Hgmm-ben (46). Noha hasonló, ön-tonometriára alkalmas készülékeket már korábban is igyekeztek kifejleszteni (44), az igazán szélesköru elterjedés és alkalmazás csak a korszeru számítógépes technika beépítését követoen, a legutóbbi években kezdodött meg (137, 139, 226, 227). Mindezek alapján gyakorlati szempontból elengedhetetlen az Ocuton tonométerek klinikai összehasonlítása a hagyományos, arany standardnak számító Goldmann applanációs tonométerrel (69). Irodalmi adatok alapján az Ocuton S által mért értékek kis mértékben meghaladják a Goldmann tonométer által mért értékeket (21, 137, 172, 226). Az Ocuton S tonométerrel felvett napszaki szemnyomásgörbét a nemzetközi irodalomban munkacsoportunk vetette össze elsoként a Goldmann tonométerrel felvett görbével (139). Az applanációs tonometria által mért értékeket a szaruhártya vastagsága befolyásolja és ezt a tonometria értékelésekor figyelembe kell venni (43, 51). Vastagabb (nagyobb rigiditású) cornea esetén a Goldmann tonométer a valóságnál magasabb szemnyomásértéket mutat (88). A szaruhártya vastagsága is napszaki ingadozást mutat; a corneavastagság megnövekedését figyelték meg az alvási periódus alatt (150, 151). Ez a reverzibilis növekedés feltehetoleg a szaruhártya zárt szemhéjak miatti relatív oxigénhiányos állapotával magyarázható (43, 80). Tekintettel arra, hogy az öntonometria elsosorban az éjszakai és hajnali mérés tekintetében jelent új lehetoséget, a 12

szaruhártyavastagság változása és az Ocuton tonométerekkel mért szemnyomásértékek összefüggését feltétlenül meg kell ismerni. Ezt azonban saját vizsgálatunk (139) elott nem tanulmányozták. 2.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálatra vonatkozó irodalmi adatok A látóidegfo pontos morfológiai és morfometriai vizsgálata a korai stádiumú glaucoma diagnosztizálásának és a progresszív glaucomás károsodás kimutatásának fontos feltétele. A glaucoma-progresszióra utaló morfológiai látóidegfo-változások idoben elobb jelentkeznek, mint a látótérkárosodás formájában jelentkezo funkcióvesztés (11, 108, 187, 193, 215, 229, 255). A glaucoma korai stádiumában, amikor még alig beszélhetünk funciókárosodásról, de már egyértelmu idegrostvesztés állapítható meg, a papillakép alapján történo szurovizsgálatnak gyakorlati értelme lehet (108, 118, 137). A klinikumban használt hagyományos módszerek mellett az elmúlt években a nagyobb központokban elterjedt a scanning lézer tomográfia (SLT) módszere (11, 90, 157). A scanning lézer tomográfia elvén muködo Heidelberg Retina Tomográf (HRT) lehetové teszi a látóidegfo igen pontos, mintegy 20 µm-es felbontású, jól reprodukálható háromdimenziós feltérképezését (27, 165, 198, 210). A SLT elve a konfokális leképezés. A készülék által a szembe vetített lézerfény a retina síkjának megfeleloen, valamint erre meroleges síkban térképezi fel a papillát és a peripapilláris területet (90). A Heidelberg Retina Tomográffal végzett vizsgálathoz a papilla határát szemfenéki fénykép segítségével kell kijelölni (90, 173). Ez a módszer meglehetosen idoigényes, ami nem kedvezo szurovizsgálati körülmények között (157). A scanning lézer tomográfiával leírt papilla-eltérések és az automata küszöbperimetriával talált látótérkárosodás között közvetlen összefüggés mutatható ki (37). Követéses vizsgálat során a látóidegfon kimutatható morfológiai változás megelozi az automata látótérvizsgálatot jellemzo paraméterek romlását (32, 127, 157, 158, 216). Természetesen mindig szem elott kell tartani, hogy egyetlen fejlett vizsgálati technika sem helyettesíti a részletes klinikai vizsgálatot, és önmagában a véleményalkotáshoz egyetlen módszer sem elégséges (132, 140). A HRT készülék új, az eredeti berendezésnél lényegesen egyszerubben kezelheto, felhasználóbarát változata a HRT II (210, 230). Az egyszeru és gyors képalkotás elméletileg alkalmassá teszi a berendezést tömeges glaucoma szurovizsgálatok végzésére is. 13

Ugyancsak érzékeny, nem-invazív morfológiai vizsgálatra képes a scanning lézer polarimetria (SLP) (106, 239). A módszer a retinális idegrostréteg vastagságának mérését teszi lehetové. A SLP elsosorban glaucomában és más, a retinális idegrostrétegben axonvesztéssel járó megbetegedésben használható fel a diagnózis felállítására (36, 239). A mérés alapelve a retinális idegrostréteg polarizáló hatásának mérése. A pupillán át a peripapilláris retinára bocsátott polarizált lézerfény síkját a retinális idegrostréteg axonjai polarizáló tulajdonságuk révén megváltoztatják (106). A megváltozott polarizációjú fénysugarak a változatlan polarizációjú lézersugarakhoz képest késéssel jutnak vissza a detektorba. Szövettani vizsgálatok alapján ismert, hogy a késés mértéke lineárisan arányos az idegrostréteg vastagságával (41, 169). A glaucoma diagnosztizálása során a scanning lézer polarimetria szenzitivitását 73 % és 94 %, specificitását 69 % és 83 % közöttinek találták (145, 158). A polarimetriás eredmény jól korrelál a scanning lézer tomográfiával nyert eredménnyel (252), a polarimetria azonban a tomográfiánál kevésbé érzékeny a papilla határának pontos kijelölésére (140). Az eredmények értékelésénél azonban figyelembe kell vennünk azt a tényt, hogy bármilyen, a cornea fiziológiás stroma-szerkezetét megváltoztató állapot befolyásolhatja a scanning lézer polarimetriával mért idegrostréteg vastagság értékét (98, 105). A glaucomás látótérkiesések pontos feltérképezésére és idobeli változásuk követésére szolgál az automata küszöbperimetria (38, 155, 164). A modern periméterek megfelelo programjaival szurovizsgálatok is végezhetok (94). Az automata küszöbperimetria vizsgáló-feldolgozó muszaki hátere és orvosi értékelése tekintetében a nemzetközi standardok mára már kialakultak (50). A retina érzékenységére vonatkozó nyers adatokat az automata periméterek megfelelo számítógépes program felhasználásával dolgozzák fel, és korcsoporti normálértékekhez viszonyítják (155, 166, 202). A küszöbperimetriával kimutatott látótérkárosodás lokalizációjából és mértékébol szintén következtethetünk az idegrost-károsodás mértékére és anatómiai helyére (6, 181, 247). A vizsgálat eredménye standard globális indexekkel jellemezheto (38, 122, 125, 155, 164, 217). Az automata küszöbperimetria eredménye tárolható, kinyomtatható, követéses vizsgálat során összehasonlításra és különbség-regisztrátum készítésére használható fel (94). A küszöbperimetriával kimutatható, glaucomára jellemzo korai érzékenység-csökkenés a scanning lézer polarimetriával kimutatható rostvesztésnek felel meg (106, 238). A Heidelberg Retina Tomográffal talált papillakárosodás és a látótérkárosodás mértéke között szoros korrelációt mutattak ki (12). 14

2.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálat irodalmi adatai A világszerte népbetegségnek tekintheto primer nyitott zugú glaucoma kezelésében elso választandó szerként szereplo nem szelektív béta receptor-blokkolók családjába tartozik a timolol-maleát és a levobunolol-hidroklorid. Hatásukat a sugártest nem pigmentált epithel sejtjein fejtik ki azáltal, hogy a béta 2 adrenerg receptorokat bénítva csökkentik a szerotonin-szintézist és ennek eredményeként a csarnokvíz szekrécióját (59, 123, 174, 176). A timolol-maleát szemcseppként 1978-óta használatos, balra forgató (l) izomérjét alkalmazzák. A lipofil timolol szemnyomáscsökkento hatása mintegy 26 %-os (58, 160), azonban ez a hatás a kezelés elso hetei után esetenként csökken (20), ami corpus ciliare béta receptorainak gyógyszer okozta megszaporodásával (up-regulation) magyarázható (176). Egyes esetekben a hatáscsökkenés több hónapos kezelés után jelentkezik (218). Bizonyos adatok szerint a timolol-maleát a retina ereiben vazokonstrikciót okozhat és csökkentheti a papilla perfúzióját is (24, 160). A levobunolol- hidroklorid legtöbb tulajdonságában és mellékhatásaiban a timololmaleáthoz hasonló (56, 57, 138, 160, 257). Kétéves folyamatos követés során az intraocularis nyomást 24-28 %-kal csökkenti (211, 225). A lipofil levobunolol corneális felszívódása során hidrofil dihidro-levobunolollá alakul (91). A dihidro levobunolol szemnyomáscsökkento hatása megegyezik az alapvegyületével (67), ám polárossága miatt a molekula a retina és a papilla szintjéig nem jut el, így egyes adatok szerint kisebb mértéku vazokonstrikciót idézhet elo, mint az egyéb nem szelektív béta receptor blokkolók (142). A timolol-maleát és a levobunolol-hidroklorid kezelés során a béta receptor blokkolókra jellemzo szisztémás (kardio-respiratorikus) mellékhatásokra (175, 179, 232) számíthatunk. Helyi mellékhatásként, krónikus használat esetén a cornea epithel sejtjei és a kötohártya mucin-termelo sejtjei károsodhatnak (61). Ez a könnytermelés csökkenésében, és emiatt a száraz szem tünetegyüttes kialakulásában nyilvánulhat meg (14). Állatkísérletes adatok szerint a timolol-maleáttal krónikusan kezelt szemeken a cornea hámjában kiszáradáshoz hasonló szövettani elváltozások jelentek meg, míg a mukönnyet (91, 96) is tartalmazó levobunolol-hidroklorid kezelés mellett a szaruhártya felszínén kráter-képzodmények és gyuru alakú strukturák szaporodtak meg (61). A 15

szaruhártya elváltozások egy része a béta blokkolók helyi membrán-stabilizáló hatásával magyarázható (146). Az 1990-es évek második felében jelent meg a glaucoma kezelésében az elso prosztaglandin-analóg gyógyszer, a prosztaglandin-f2a-izopropil-észter hatóanyagú (latanoprost) szemcsepp (2, 7, 17, 91, 213). Hatásmechanizmusa az uveoscleralis csarnokvíz-elvezetés fokozása (154). A latanoprost kezelés során a sugártest extracelluláris állományának szerkezete fellazul, ellenállása csökken, a csarnokvíz elvezetése fokozódik, az intraocularis nyomás pedig csökken (65, 91, 148, 154). Az 0,005 %-os hatóanyag-koncentrációjú latanoprost szemcsepp napi egyszeri adagolásban alkalmazandó (143, 170, 194). Nemzetközi tanulmányokban naponta egyszer cseppentve nagyobb mértéku szemnyomás-csökkenést tapasztaltak 0,005 %-os koncentrációjú latanoprost kezelés mellett, mint a 0,5 %-os timolol napi kétszeri cseppentése esetén (1, 29, 49, 167, 236). A latanoprost kombinációban adható bétablokkolókkal (3), adrenerg agonistákkal (240) és karboanhidráz-gátlókkal (200). A kolinerg agonisták és latanoprost kombinációja szintén additív szemnyomáscsökkento hatású (62, 228). Ez utóbbi arra utal, hogy bár majmon a sugártest maximális kontrakciója gátolhatja a latanoprost hatásának kialakulását (208), emberi szemen a szubmaximális kolinerg hatás nem teszi lehetelenné az uveoscleralis elvezetés gyógyszeres fokozását (129). A latanoprost szemcseppkezelés mellett fellépo helyi mellékhatások közül az idegentestérzés, a viszketés, a szempillák hypertrichosisa és a szúró érzés jelentkezik leggyakrabban (1, 29, 220, 236). Huzamos latanoprost kezelést követo jellegzetes mellékhatásként említendo meg a zöldesbarna ( hazel-colour ) iriseken fellépo pigmentáció fokozódás (1, 29, 33, 236, 248). A színváltozást az iris-stroma melanocytáiban lévo pigment-granulumok felszaporodása okozza (72, 248). Az iris barnább színe a kezelés abbahagyása után is fennmarad (Wistrand és mtsai 1997). A szelektív prosztaglandin-fp receptor agonista gyógyszernek nincs klinikailag szignifikáns befolyása a vér-csarnokvíz gátra (111, 240). A vér-retina gát állapotát latanoprost kezelés mellett pseudophakiás, de ép hátsó tokkal bíró betegekben, valamint majmokban tanulmányozták. Nem találtak egyértelmuen arra utaló jelet, hogy a kezelés mellet fokozódna a vér-retina gát permeábilitása (112). A fentieket figyelembe véve azonban olyan szemek esetében, amelyek a cystoid macula oedema (CME) kockázati tényezoivel bírnak, lehetoség szerint kerülendo a prosztaglandin F2a analóg vegyület adása (233, 234). Az észlelt CME esetek 99 %-ában egy, vagy több kockázati tényezo 16

(aphakia, sérült hátsó lencsetok cataracta mutétje után, uveitis, diabeteses retinopathia) állt fenn már a latanoprost kezelés elkezdésének idopontjában is (8, 206). Hangsúlyozni kell, hogy ezidáig nem találtak bizonyítható közvetlen összefüggést a prosztaglandinanalóg szemcsepp alkalmazása és a CME kialakulása között (168). A 0,005 %-os hatóanyag koncentrációjú latanoprost szemcsepp szisztémás toleranciája jó, kardiorespiratorikus hatásai klinikailag elhanyagolható mértékuek, és különösen azok a nem szelektív béta blokkoló szemcseppekkel összehasonlítva (1, 29, 85, 86, 236, 256). A latanoprost kezelésrol hazánkban is széles gyakorlati tapasztalattal rendelkezünk (60, 195). A mindennapi gyakorlat azonban sok tekintetben eltér attól a helyzettol, amellyel a prospektív vizsgálatok homogén betegcsoportjaiban szembesülünk, ezért végeztük el saját, a disszertáció megfelelo fejezetét alkotó vizsgálatunkat. 17

3. CÉLKITUZÉSEK 3.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok célkituzései Napjaink csúcstechnikájának megfelelo, nem-invazív módszerekkel végeztük vizsgálatainkat. A scanning lézer Doppler flowmetria elvén muködo Heidelberg Retina Flowmeter a szemfenéki kapilláriskeringésrol szolgáltat információt a hajszálerekben áramló vörösvértestekrol visszaverodo lézersugár hullámhossz-változását elemezve. A Retinal Vessel Analyserrel a szemfenéki arteriolák és venulák átméro-változásai mutathatók ki az ido függvényében. A mérési elv a digitális képelemzésen alapul. Megvizsgáltuk, hogy:? miként változik meg standard hideg-provokáció hatására a vazospasztikus capsularis glaucomás és kontroll személyek retinális keringése. Ennek kapcsán választ kerestünk arra a kérdésre, hogy: - a bor hideg provokációjának hatására megváltozik-e a retina, illetve a látóidegfo vérkeringése, - az esetleges keringésváltozás eltéro-e az egészséges vazospasztikus és capsularis glaucomás vazospasztikus résztvevok csoportjában?? Retinal Vessel Analyser (RVA) készülékkel a glaucoma kezelésében használt, szemnyomáscsökkento gyógyszerek retinális arteriolákra gyakorolt in vivo hatását vizsgáltuk egészséges személyeken és primer nyitott zugú glaucomás betegeken. Kíváncsiak voltunk arra, hogy: - egészséges fiatal résztvevokön egyetlen csepp gyógyszer becseppentése után megváltozik-e a retinális arteriolák átméroje, - szemcseppet monoterápiaként kapó primer nyitott zugú glaucomás betegeken a rendszeresen használt gyógyszer egy cseppje után kimutatható-e a retinális arteriolák átméro-változása? 18

3.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálat célkituzései Kísérletes adatok alapján az argon lézer trabeculoplastica (ALT) utáni azonnali szemnyomás-kiugrás a lézerkezelt uveából származó endogén endothelin-1 felszabadulásával jár együtt. A glaucomás szem szempontjából rendkívül veszélyes, ALT utáni, átmeneti akut szemnyomás-ingadozás hátterében álló kórélettani változások tisztázására in-vivo nyúlkísérletünkben megvizsgáltuk, hogy: - magyarázható-e az ALT indukálta átmeneti szemnyomás-növekedés a trabecularis endothelin-a (ET A ) receptorok ET-1 indukálta aktiválódásával, illetve az ezáltal kiváltott kontrakcióval és csarnokvíz elfolyás-csökkenéssel? 3.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett klinikai vizsgálatok célkituzései Az utóbbi években kifejlesztett, hazánkban újdonságnak tekintheto hordozható kézi Ocuton tonométerek klinikai felhasználhatóságát vizsgáltuk. Emellett az öntonometriára alkalmas Ocuton S készülékkel felvett 24-órás napszaki szemnyomásgörbét hasonlítottuk össze a hagyományos, Goldmann applanációs tonométerrel ugyanazon alanyokon felvett görbével. Ennek kapcsán vizsgáltuk:? A hordozható Ocuton A tonométernek a mindennapi klinikai gyakorlatban használt Goldmann applanációs tonométerhez viszonyított - mérési pontosságát, - és a kétféle módszerrel nyert mérési eredmény eltérésének tartományfüggoségét.? Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometria és az orvos végezte szemnyomásmérések (Ocuton A és Goldmann tonométer) eredményeinek - egyezését, - az eltéro módszerekkel nyert mérési eredmények eltérésének tartományfüggoségét.? Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometriával kapott szemnyomásérték és a mérés kivtelezésében mutatkozó gyakorlottság közti összefüggést. Ennek kapcsán 19

arra kerestük a választ, hogy elegendo-e egyszeri, rövid gyakorlás (betanítás) a szemnyomás önellenorzés megbízható elvégzéséhez glaucomás betegek esetében?? Az Ocuton S ön-tonométerrel és a hagyományos Goldmann applanációs tonométerrel felvett 24-órás napszaki szemnyomásgörbék egyezését. Választ kerestünk arra, hogy - van-e eltérés a két módszerrel felvett szemnyomásgörbe teljes 24-órás, valamint az egyes mérési idopontokhoz tartozó értékeiben, - van-e eltérés a diurnális nyomásgörbe alakulásában, - van-e összefüggés a szaruhártyavastagság napszaki ingadozása és az Ocuton S valamint a Goldmann tonométerrel kapott szemnyomásérték között? 3.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat célkituzései A scanning lézer tomográfia a látóidegfo nem-invazív képalkotó vizsgáló módszere. A Heidelberg Retina Tomográf továbbfejlesztett változata (HRT II) scannig lézer tomográfiás elven muködik. E berendezéssel kapcsolatban megvizsgáltuk:? A HRT II mindennapi betegellátásban való felhasználhatóságát, a keresztmetszeti diagnosztikai és a szurési feladatok ellátására való alkalmasságát. Arra kerestük a választ, hogy a scanning lézer tomográfia eredményeit két, szintén modern diagnosztikus módszer, az automata küszöbperimetria és a scanning lézer polarimetria eredményeivel összevetve milyen diagnosztikus szenzitivitást és specificitást érhetünk el. 3.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok célkituzései Az utóbbi évekig a glaucoma kezelésében az elso választandó gyógyszercsoport a béta receptor-blokkolók csoportja volt. Ezekre vonatkozóan nyílt vizsgálatban tanulmányoztuk:? Két hasonló hatásmechanizmusú, azonos erosségu, nem szelektív béta adrenerg receptor-blokkoló glaucoma ellenes szemcsepp szemnyomáscsökkento hatását és toleranciáját. 20

Összehasonlítottuk a kezelésváltás során: - a szemnyomás, a látóélesség alakulását, az esetleges mellékhatások megjelenését, továbbá szubjektív értékelo skálán felmértük betegeink elégedettségét. A prosztaglandin-analóg szemcseppek a legutóbbi években világszerte elso választandó szerek lettek a glaucoma kezelésében.? Száz, véletlenszeruen kiválasztott glaucomás beteg kezelése során latanoprost hatóanyagú szemcseppel nyert tapasztalatainkat értékeltük retrospektív módon. Elemeztük: - a latanoprost kezelés bevezetésének indikációját, - a szemnyomás, a látóélesség és a küszöbperimetriás paraméterek követési ido alatti alakulását, - a kezelés esetleges megszakításának okát, valamint az esetlegesen fellépo mellékhatásokat. 21

4. MÓDSZEREK ÉS VIZSGÁLTAK 4.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok módszerei és résztvevoi Elso vizsgálatunkban a retinának és a látóidegfonek a bor hideg-provokációjára bekövetkezo kapilláris keringés-változását vizsgáltuk meg lézer Doppler flowmetria segítségével egészséges és capsularis glaucomás vazospasztikus hajlammal bíró résztvevokön. Második keringési vizsgálatunkban a glaucoma-ellenes szemcseppek szemfenéki arteriola-átmérore gyakorolt hatására voltunk kíváncsiak, melyet digitális képelemzésen alapuló módszerrel vizsgáltunk egészségeseken és csepp monoterápiával kompenzált primer nyitott zugú glaucomás betegeken.? Öt capsularis glaucomás (CG) és 10 egészséges, vazospasztikus kontroll kaukazoid rasszhoz tartozó résztvevot vontunk be a vizsgálatba a Semmelweis Orvostudományi Egyetem Tudományos Kutatásetikai Bizottsága által jóváhagyott kutatási terven alapuló tájékoztató és beleegyezo nyilatkozat aláírása után. Vazospasztikus a definició szerint az a résztvevo volt, akin a kézbor hidegprovokációjának hatására a másik kéz borének véráramlása legalább 70 %-kal csökkent (53). A vazospasztikus reakció minden résztvevo esetében igazolódott egy korábbi vizsgálat (97) során. Az öt capsularis glaucomás beteg kezelés elotti szemnyomása konzekvensen meghaladta a 21 Hgmm-t, látóidegfojük glaucomára jellemzoen excavált volt, és glaucomára jellemzo látótér károsodással bírtak, továbbá csarnokzuguk nyitott volt. A capsularis glaucomás résztvevok egyéb szembetegségben nem szenvedtek. A tíz egészséges kontroll résztvevo intraoculáris nyomása nem haladta meg a 22 Hgmm-t, ép látóidegfovel és látótérrel rendelkeztek, a csarnokzugban és a lencse elülso felszínén pseudoexfoliatív anyag nem volt jelen. A résztvevok laboratóriumi paraméterei (SGOT, SGPT, GGT, kreatinin, vércukor, kvalitatív vérkép, süllyedés, rutin vizelet lelet) az életkori normál tartományba estek. Egyik vizsgálati alanyunk sem volt dohányos. Huszonnégy órával a scanning lézer Doppler flowmetria és az egyideju hideg-provokációs teszt elott mindennemu gyógyszerelést, beleértve a szemcseppkezelést is, felfüggesztettünk. 22

A scanning lézer Doppler flowmetriát a Heidelberg Retina Flowmeter-rel (Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Németország, Software változat 1.02) résztvevonként egy, véletlenszeruen kiválasztott szemen végeztük el. A hideg provokációt egy csendes, elszigetelt, 23? 1 C? homérsékletu szobában végeztük. A résztvevo 10 percig nyugalomban ült, mialatt pulzusszámát és a brachialis artéria vérnyomását regisztráltuk. Hideg provokációkor a bal kéz 30-60 másodperc hosszan hideg vízbe (4 C?), ezt követoen azonnal, két percre meleg vízbe (30 C?) merült. A fej és a törzs helyzete mindezek alatt változatlan maradt. A Heidelberg Retina Flowmeterrel (HRF) a scannelés 2,7 x 0,7 mm (256 pixel x 64 sor) méretu területen zajlik. A scannelési mélység mintegy 300? m. Négyszáz Hertz frekvenciával soronként 128 scannelés történik a 2,048 másodperces scannelési ido alatt. A méréshez 10 x 2,5 -os látószöget kell beállítani. A HRF az áramló vörösvértesteket érzékeli Doppler-elv alapján. A méréshez 780 nm hosszúságú 100?W teljesítményu lézerfényt használ. A feloldóképesség 10? m. Pupillatágításra a vizsgálathoz nincs szükség. A regisztrátumot a pislogás és a negyed-papillaátmérot meghaladó mértéku szemmozgás kiszuréséhez ellenorizni kell. A 125 Hz alatti Doppler értékeket (a légzési és szívmuködésbol eredo elmozdulások) a szoftver eleve kiszuri. A mennyiben a papilla felszínes rétegét vagy a retinát kívánjuk vizsgálni, a képet retina felszínére állítjuk élesre. Abban az esetben, mikor a papillát a lamina cribrosa szintjében akarjuk tanulmányozni, vagy a choroidea keringésére vagyunk kíváncsiak, a képet a megfelelo mélyebb rétegre fókuszáljuk. A mérést követoen a szoftver gyors Fourier-transzformációt végez. Ezután a képernyon rendelkezésre áll a scannelt terület egy topografikus képe és három, a keringéssel kapcsolatos felszíni perfúziós térképe (1. ábra). 23

1. ábra Heidelberg Retina Flowmeterrel készült regisztrátum. Felül a neuroretinális peremterület és a környezo retina topografikus képe, alatta az ugyanezen terület keringési paramétereit színkódoltan ábrázoló perfúziós térképek láthatóak (vol = volume, flw = flow; vel = velocity, részletes magyarázat a szövegben). A négy kép azonos képpontjai azonos retinális pontot reprezentálnak. A perfúziós térképek a kis és nagy ereket keringésük alapján, intenzitás-kódolt formában ábrázolják. A mérés a számítógép egerével pozícionálható mérokereten belül történik. A mérokeret a perfúziós térképek tetszoleges részére illesztheto. Bár a mérokeret mérete változtatható, a 10 x 10 pixeles (körülbelül 100? m x 100? m nagyságú) méronégyzetet célszeru használni, mert a túl kicsi és a túl nagy mérokeret egyaránt durva mérési hibát okoz. Ennek egyrészt az az oka, hogy a keringés pixelenként nagymértékben eltér, így a túl kicsi kerettel csupán pontszeru, nem karakterisztikus értékeket mérünk. Másrészt, technikai okokból feltétlenül el kell kerülni, hogy a prekapillárisnál nagyobb ereket is érintsen a mérokeret. Ezen 24

erekben az áramlás ugyanis túl gyors (a Doppler frekvencia 2000 Hz feletti), így a mérés eredménye értékelhetetlen. Túl nagy mérokerettel a nagy erek nem kerülhetok el (93). Az egymáshoz nagyon hasonló három perfúziós térkép a keringés egy-egy mesterséges paraméterét ábrázolja és tartalmazza (87). Ezek a hagyományos keringésvizsgálatokból ismert paraméterekkel kapcsolatba hozhatóak, de azokkal nem azonosak. A szoftver valamennyi paramétert választott egységben (arbitrary unit) adja meg. A perfúziós térképek a következoek: Volume (térfogat) térkép: Az ezen mért érték az átlagos vörösvértest-térfogat. Ez a mérokeret határolta térfogat összes mozgó vörösvértestének számával arányos mennyiség. Flow (áramlás) térkép: A mért érték az összes mozgó vörösvértest által a mérokereten belüli térfogatban idoegység alatt megtett összes távolsággal arányos mennyiség. Velocity (sebesség) térkép: A mért sebesség egyenlo a flow / volume hányadossal. A mérésekkor a résztvevok ültek. A regisztráció alatt a zavaró mozgások kiküszöbölése érdekében az áll és a homlok egy támasztókeretben, stabilan helyezkedett el. Pupillatágítást nem alkalmaztunk, külso fixálófényt használtunk. A látóidegfot a képmezo centrumába pozícionáltuk, a szaruhártya és a detektor közti távolság állandó maradt. 10 x 2,5 -os képmezot vizsgáltunk. Két kiindulási mérés (alapállapot) után a bal kéz hidegvíz-fürdobe merült. A hideg periódus 30. és 60. másodperce között újabb két regisztrátumot vettünk fel. A közvetlenül ezt követo meleg-fürdo második perce után megint két regisztrátumot rögzítettünk. Mind a hideg-, mind a meleg-fázis során rögzített regisztrátumokból a jobb technikai minoségut használtuk fel a további elemzéshez. A keringési paramétereket a neuroretinális peremterület temporális szektorában és a temporális retina egy, a peripapilláris területen kívül elhelyezkedo részletében tanulmányoztuk. A kiválasztott területek azonosítását a mindhárom fázisban (alapállapot, hideg- és meleg-provokáció) tisztán látszódó kapilláris- 25

keresztezodések segítségével végeztük. Ennek eredményeként a 10 x 10 képelemet (pixel) tartalmazó mérokeretet mindig azonos retinális mérési területre helyezhettük. A számszeru elemzés elott a regisztrátumokat gondos minoségellenorzésnek vetettük alá. Az elemzés során a szemmozgások, a pislogás és a nem megfelelo képminoség miatt a capsularis glaucomás csoportból egy, a kontroll csoportból öt résztvevo regisztrátumát nem tudtuk értékelni. Négy capsularis glaucomás beteg (életkor: 58-78 év, átlagéletkor: 70,5 év) és 5 egészséges kontroll személy (életkor: 52-71 év, átlagéletkor: 63,0 év) regisztrátumai kerültek numerikus értékelésre. A vérnyomást és a pulzusszámot közvetlenül a hideg-provokáció elott, 24-órás gyógyszermentes idoszakot követoen regisztráltuk. A hideg, illetve meleg stimulusra bekövetkezo keringésváltozásokat az alapállapothoz viszonyítva százalékban fejeztük ki, a statisztikai elemzést egymintás t-próbával végeztük. Az életkor, szívfrekvencia, szisztolés, illetve diasztolés vérnyomás perfúzió-változásra gyakorolt hatását kovariancia analízissel vizsgáltuk. A 0,05-nál kisebb p értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak.? A 60-250 µm átméroju szemfenéki erek idofüggo érátméro- változásainak neminvazív klinikai vizsgálatára fejlesztették ki a Retinal Vessel Analyser készüléket (RVA; IMEDOS GmbH, Weimar, Németország). A mérési elv az erekben lévo haemoglobin sajátos fényabszorpciós képességének szoftver-biztosította folyamatos felismerésén alapul. A muszert egy szemfenéki kamera (Zeiss FF 450, Carl Zeiss GmbH, Jena, Németország), egy digitális videokamera és a hozzá tartozó képernyo, továbbá egy személyi számítógép alkotja (2. ábra). 26

2. ábra A Retinal Vessel Analyser használat közben. A számítógép beépített program segítségével a képen megjeleno érszakasz átmérojének ido függvényében való mérésére és ábrázolására képes. A készülék a kijelölt retinális ér átmérojének méréséhez adaptív algoritmust használ; ennek segítségével a mérés során a mérokereten belüli, kiválasztott érszakaszt a mérés egész ideje alatt képes azonosítani. A vizsgálni kívánt érszakaszt a képernyon mérokerettel jelöljük ki. A regisztrálás során a páciens kisebb mértéku szemmozgásaiból eredo hibákat az RVA beépített szoftvere automatikusan korrigálja mindaddig, amíg az érszakasz a mérokereten belül marad. A muszer a vizsgált szakasz egészére számított átlagos érátmérot az ido függvényében képes ábrázolni. A berendezés az érátmérot relatív egységekben fejezi ki (AU). A gyártó tájékoztatása szerint (119) 1 relatív egység 1 mikrométernek felel meg, ha az RVA-val vizsgált szem a Gullstrand-féle ideális szemmodelnek felel meg. Ennek ismeretében a valós viszonyokra tudunk következtetni. A muszer maximálisan 25 mérést képes elvégezni másodpercenként a kijelölt érszakaszon. A szemfenéki kép a funduskamerához csatlakoztatott monitoron jelenik meg, és videoszalagon rögzítheto. Így az érátméro-változások elemzése a beteg távollétében, a szalagot újra megtekintve is elvégezheto, megismételheto. A szemnyomáscsökkento szemcseppeknek az egészséges szem arterioláira gyakorolt hatását hat egészséges, kaukazoid rasszhoz tartozó résztvevo (életkor: 21- tol 26 évesig, átlagéletkor: 24,0 év) tizenkét szemén tanulmányoztuk kettos vak, 27

placebo kontrollált módon. Mindegyik résztvevo a vizsgálatba belépés elott a Semmelweis Egyetem Tudományos Kutatásetikai Bizottsága által jóváhagyott kutatási terven alapuló tájékoztató és beleegyezo nyilatkozatot írt alá. A résztvevok egyike sem volt dohányos. Mindegyikük részletes szemészeti vizsgálaton esett át a beválasztás elott. Ennek kapcsán a látóélességet és a szem statusát vizsgáltuk, továbbá szemnyomást mértünk Goldmann applanációs tonométerrel. Az automata küszöb-perimetriát Octopus 101 készülék (INTERZEAG AG, Schlieren, Svájc) dynamic G2 programjával végeztük. A fent leírt vizsgálatokkal mindegyik szem egészségesnek bizonyult. Az RVA méréseket a reggeli órákban mindkét szemen hat alkalommal végeztük el. Tizennégy napos intervallumot iktattunk az egyes vizsgálatok közé. A pupillatágítást egy csepp 0,5 %-os tropicamid-hidrokloriddal (Mydrum, Chauvin Ankerpharm GmbH, Rudolstadt, Németország) végeztük. Tíz perc pihenést követoen ülo helyzetben meghatároztuk a szisztolés és diasztolés vérnyomást, valamint a pulzusszámot, majd az RVA-val alap-regisztrátumot vettünk fel. A legelso vizsgálat alkalmával, a reprodukálhatóság vizsgálata céljából, az alapregisztrátum felvétele után minden résztvevonk mindkét szemébe fiziológiás sóoldatot cseppentettünk, majd két óra elteltével megismételtük a mérést. A többi vizsgálati napon kettos vak módon a jobb szembe a glaucoma ellenes cseppek valamelyikét, a bal szembe fiziológiás nátrium-klorid oldatot cseppentettünk. Az alkalmazott glaucoma ellenes cseppek a következok voltak: brinzolamid 1 % (Azopt, Alcon Inc., Fort Worth, TX, USA), timolol 0,5 % (Cusimolol, Alcon Cusí S.A., El Masnou, Spanyolország), betaxolol 0,5 % (Betoptic, Alcon-Couvreur Inc., Puurs, Belgium), brimonidin 0,2 % (Alphagan, Allergan Inc., Irvine, CA, USA), és latanoprost 0,005 % (Xalatan, Pharmacia Corp., Peapack, NJ, USA). A méréseket a cseppentést követoen két órával megismételtük. Az alanyok a várakozás két órája alatt tartózkodtak a fizikai munkától, a dohányzástól és a kávéfogyasztástól. A tartósan monoterápiaként használt glaucoma ellenes cseppek retinális arteriolaátmérore gyakorolt hatását tanulmányozó vizsgálatunkban 16 kaukazoid rasszhoz tartozó primer nyitott zugú glaucomás beteg vett részt. Mindegyik résztvevo a vizsgálatba belépés elott a Semmelweis Egyetem Tudományos Kutatásetikai Bizottsága által jóváhagyott kutatási terven alapuló tájékoztató és beleegyezo nyilatkozatot írt alá. A betegek (életkor: 50-79 év, átlagéletkor: 65,2 év) intraocularis nyomása szemcsepp monoterápia mellett kompenzált, azaz a 28

vizsgálatot megelozo 3 hónapban 22 Hgmm alatti volt. Betegenként egy, véletlenül kiválasztott szem regisztrátumát értékeltük. A vizsgált szemek közül négy szelektív béta-1 receptor blokkoló (0,5 %-os betaxolol naponta kétszer), hat nem szelektív béta receptor blokkoló (0,5 %-os timolol, vagy 0,5 %-os levobunolol, naponta kétszer), hat pedig prosztaglandinanalóg (0,005 % latanoprost, naponta egyszer, este) szemcseppkezeléssel volt egyensúlyban. A regisztrátum készítése elott 24 órával a betegek szisztémás gyógyszerelését felfüggesztettük. Az RVA alapregisztrátumot másnap reggel 8 órakor vettük fel, a szisztolés és diasztolés vérnyomás, továbbá a pulzusszám regisztrálása mellett, az elozo vizsgálatnál leírtakkal egyezo módon. Ezt követoen betegeink becseppentették a glaucoma ellenes szemcseppjüket, majd két óra múlva megismételtük a mérést. Az RVA-val végzett mindkét vizsgálatunkban a temporalis retinális arteriolák egyikét (superior, vagy inferior) választottuk ki a méréshez. Az egyénenként kiválsztott érszakaszt az RVA készülék memóriájában elraktároztuk, és minden egyes mérést ugyanazon az érszakaszon ismételtünk meg. Az elemzés alapját száz másodperc hosszúságú regisztrátumok képezték. Csak a megfelelo, jó minoségu regisztrátumokat raktároztuk a további feldolgozáshoz. A részletes elemzést az összes mérés befejezése után, de az elso vizsgálatban alkalmazott gyógyszersorrend megismerése elott végeztük el. A grafikonok elso 100 másodpercébol számított átlagos arteriola átméro értéket használtuk fel a további elemzéshez (3. ábra). 29

3. ábra Retinal Vessel Analyserrel készült regisztrátum. Alul a szemfenéki kamera képe és a vizsgált érszakaszra helyezett mérokeret látható. A felso diagram a mérokeretben lévo ér átmérojét ábrázolja az ido függvényében. A reprodukálhatóságot az intraindividuális standard deviáció és az egész regisztrálási idore számított átlagos arteriola átméro hányadosaként (variációs koeffciens) definiáltuk. Az érátméronek, a szisztémás vérnyomásnak és a pulzusszámnak az alapmérés és a kétórás mérés közötti változását minden egyes gyógyszeres kezelésre vonatkozóan külön, egymintás t-próbával és Bonferroni korrekcióval vizsgáltuk. Az egészséges szemeken végzett vizsgálatunkban a gyógyszerrel és a placeboval kezelt szemek átméro változásainak összehasonlításához ANOVA-t használtunk. A 0,05-nál kisebb p értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. 4.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálat módszerei A kísérleteket a Semmelweis Egyetem Tudományos Kutatásetikai Bizottságának engedélye alapján végeztük. A kísérleti állatok gondozása és a vizsgálatok végzése az Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) állatkísérletekre vonatkozó szabályai alapján történt. Három-öt kilogramm súlyú, ép szemu, egészséges, 30

pigmentált, hím házinyulakat használtunk fel. Valamennyi beavatkozás (szemnyomásmérés, lézer-kezelés, csarnokvíz aspiráció) 25 mg/kg ketamin-hidroklorid és 5 mg/kg xylazin-hidroklorid intramuscularis injekció-kombinációjával végzett narkózisban történt. Helyi érzéstelenítést nem alkalmaztunk. A szemnyomás mérését Tono-Pen-XL kézi applanációs tonométerrel (Mentor O & O, Inc., Santa Barbara, CA, USA) végeztük, és az 5 %-os szórási tartományon belüli négy egyedi mérés átlagaként kalkulált értéket használtuk fel. Az argon lézer trabeculoplasticát (ALT) modellezo beavatkozás során a humán kezelésnek megfelelo kezelési paramétereket alkalmaztunk (argon kék és zöld fény, 50? m-es gócméret, 0,1 másodperc expozíciós ido, 1000 1100 mw teljesítmény, 100 lézergóc 360 o -ban), a lézer-gócokat (Coherent Novus 2000 Argon Laser; Coherent Inc., Santa Clara, CA, USA) az iris perifériájára és a ligamentum pectinatumra fókuszáltuk. A csarnokvíz endothelin-1 (ET-1) koncentrációjának meghatározásához az utolsó szemnyomásmérés után, a centrális, tiszta corneán keresztül, 26 G-s injekciós tuvel ellátott fecskendo felhasználásával szívtuk le a csarnokvizet (mintegy 100? l térfogatot) az elülso csarnokból. A csarnokvíz mintákat elemzésig 20 C o -on tároltuk. A csarnokvíz ET-1 szintjét a kereskedelemben elérheto ELISA kit (Biomedica GmbH, Bécs, Ausztria) felhasználásával mértük. A vizsgálat során endothelin A (ET A ) receptor antagonistaként BQ-485-öt (Margaritella GmbH, Wien-Roadaun, Ausztria) alkalmaztunk, amit Hamilton 701 N mikrofecskendovel (Hamilton Bonaduz AG, Bonaduz, Svájc), a perifériás corneán át juttattunk az elülso csarnokba. Az intraocularis nyomás alakulását és a csarnokvíz ET-1 koncentrációját az esetleges inter-individuális különbségek elkerülése céljából intraindividuálisan, inter-ocularis összehasonlításban értékeltük, azaz elsosorban az eltéro beavatkozások hatására beálló különbséget (változást), és nem az abszolút értékeket vizsgáltuk. Elsoként mind a 12 állaton megmértük az intraocularis nyomást. Közvetlenül ezután a jobb oldali szemek elülso csarnokába a perifériás corneán keresztül, Hamilton mikrofecskendovel 10? l 10 5 M BQ-485-öt fecskendeztünk (a kalkulált végleges csarnokvíz koncentráció 10 6 M volt), a bal szemekbe pedig azonos módon 10? l fiziológiás sóoldatot (BSS) juttattunk. Öt perccel ezután mindkét szemen elvégeztük az ALT-t. Az ismételt szemnyomásmérésre, majd a csarnokvíznek az ET-1 koncentráció méréséhez szükséges aspirációjára 25 perccel késobb (azaz az intracameralis injekciók beadása után 30 perccel) került sor. A szemnyomás idobeli változásának elemzéséhez és 31

a jobb-bal szemek összehasonlításához ismételt mérések elemzésére szolgáló ANOVA-t alkalmaztunk. A páronkénti összehasonlítást Duncan-próbával végeztük. A csarnokvíz ET-1 szintjének a jobb és a bal szemek közötti összehasonlítására egymintás t-próbát használtunk. Statisztikailag szignifikánsnak a 0,05-nál kisebb p értékeket tekintettük. 4.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett klinikai vizsgálatok módszerei és résztvevoi Vizsgálatainkat Ocuton A és Ocuton S típusú (EPSa Elektronik? Praezisionbau, Saalfeld, Németország) hordozható, kézi tonométerekkel végeztük, amelyek applanációs elven muködnek (4. ábra). 4. ábr a A szemorvos által használt Ocuton A tonométer (balra) és az ön-tonometriára alkalmas Ocuton S készülék (jobbra) muködés közben. Az Ocuton tonométerek esetében a szemnyomás kiszámításához a prizma egy adott nagyságú (7,35 mm 2 ) felületet applanál, e felület elérését a prizmán keresztül kibocsátott és a visszavert fény érzékelése alapján határozza meg a muszer. Az applanálás eléréséhez szükséges ero alapján a beépített elektronika számolja ki az intraocularis nyomást. A muszer a legutolsó mérési eredményt elraktározza. Az Ocuton tonométerekkel a következok szerint zajlik a mérés: a szaruhártya elozetes érzéstelenítése után a tonométer fejtámaszát úgy kell beállítani, hogy az alapállapotban lévo prizma és a szaruhártya között a távolság ne legyen nagyobb, mint 10 milliméter. A mérést végzo prizma centrumának a szaruhártya középso részére kell vetülnie. Ezt az 32

orvos által használt Ocuton A készülék esetében a muszeren található nyíláson keresztül, a szem ellenorzése mellett állítjuk be. A beteg által önállóan használt, öntonometriára alkalmas Ocuton S készülék esetében a prizma közepén látható kis kerek fényforrás segít a muszer pontos pozícionálásában. Ezután a tonométer tetején lévo gomb benyomásával a mérés elvégezheto. Ez a gomb szolgál a muszer be- és kikapcsolására is. A mérés során a prizma lassan elore mozog, megérinti a szaruhártyát, majd gyorsan visszafelé mozdul. Néhány másodperc elteltével a kijelzon olvasható le a Hgmm-ben kifejezett intraocularis nyomás. Mindkét Ocuton tonométer saját dobozában szállítható, és a dobozt az elektromos hálózathoz csatlakoztatva töltheto fel az akkumulátor. A tonométer prizmáját minden mérés után alkoholos vattával kell megtisztítani (mechanikus tisztítás). Ezután a készüléket a dobozába kell helyezni, ahol a prizma felszínét 30 másodpercen át ultraibolya sugárzás sterilizálja automatikusan (204). Ocuton tonométerekkel foglalkozó saját vizsgálatainkban kaukázusi rasszhoz tartozó primer nyitott zugú glaucomás betegek vettek részt a Semmelweis Egyetem Tudományos Kutatásetikai Bizottsága által jóváhagyott vizsgálati terv alapján, beleegyezo nyilatkozat aláírását követoen. A betegek korábban semmiféle szemészeti mutéten nem estek át, és astigmiájuk? 2,0 D alatti volt. Szemnyomásuk a vizsgálatot megelozoen kompenzált volt, azaz a megelozo három hónapban intraocularis nyomásuk Goldmann applanációs tonométerrel (Haag-Streit, Bern, Svájc) mérve nem haladta meg a 21 Hgmm-t. Látóélességük és küszöbperimetriás paramétereik a jelen vizsgálatot megelozo hat hónapban nem romlottak. Az ön-tonometriával foglalkozó vizsgálataink résztvevoinek látóélessége és látótere megfelelo volt a szemnyomásmérés sikeres kivitelezéséhez, vagyis az Ocuton S készülék belso fixálófényét élesen látták, és látóterük centrumába tudták beállítani (legjobb korrigált látóélességük jobb volt, mint 5/10, küszöbperimetriás vizsgálattal a látótér centrális 15 -os területében abszolút scotoma nem volt kimutatható). A vizsgálatba való felvétel szempontjából kizáró feltétel volt a kéz és fej tremora, szemészeti mutét az anamnézisben és a kontaktlencseviselés. Az ön-tonometriás vizsgálatok elott a betegek a tényleges mérést megelozoen egy alkalommal, mintegy 20 perc hosszúságú betanításon vettek részt, amikor a mérés technikáját elsajátították. Minden mérés ülo testhelyzetben, 0,4%-os oxibuprocain (Humacain, Human Rt, Gödöllo, Magyarország) cseppérzéstelenítésben történt meg. A résztvevok szemészeti és nem szemészeti gyógyszeres kezelése mindegyik vizsgálatunk teljes idotartama alatt változatlan maradt. 33

? Tizenöt beteg (8 férfi, 7 no, átlagéletkor: 62,5 év) 30 szemén az Ocuton A készülékkel nyert szemnyomásértékeket hasonlítottuk össze a Goldmann applanációs tonometriával (GAT) nyert értékekkel. Eloször GAT mérést végeztünk, majd 10 perces szünetet követoen 3 alkalommal 3 perces szüneteket közbeiktatva mértük meg az intraocularis nyomást az Ocuton A készülékkel. Azért, hogy a mérési sorrendnek a mérési eredményekre való esetleges hatását felmérjük, fél órás várakozás után a vizsgálat menetét megfordítottuk, és eloször végeztük el a mérést az Ocuton A készülékkel, majd ezt követoen a Goldmann tonométerrel.? Kilenc beteg (5 férfi, 4 no, átlagéletkor: 65,3 év) 18 szemén az Ocuton S típusú muszerrel nyert értékeket összehasonlítottuk a GAT-val és az Ocuton A készülékkel végzett mérés eredményével. A GAT mérést követoen az Ocuton A készülékkel végeztünk 3 mérést minden szemen, majd a betegek 5 alkalommal végeztek méréseket saját magukon az Ocuton S készülékkel. A különbözo mérési módszerek között ebben az esetben is 10 perces, az egyes mérések között pedig 3 perces szüneteket tartottunk.? Öt beteg 10 szemén két sorozatban egymás után 5 alkalommal végeztettünk öntonometriát Ocuton S készülékkel. Az egyes mérések között 3 perc telt el. A két méréssorozat között fél óra hosszúságú szünetet tartottunk. Az elemzés során azt vizsgáltuk, hogy a gyakorlottság növekedése befolyásolja-e a mérési eredményt, vagyis, az egyszeri elozetes betanítás elegendo-e a mérések megbízható elvégzéséhez.? Az ön-tonometriával és a Goldmann applanációs tonométerrel felvett napszaki szemnyomásgörbék összehasonlításához hét, kaukázusi rasszba tartozó, gyógyszeres kezeléssel kompenzált primer nyitott zugú glaucomás beteg (3 férfi, 4 no, életkor: 44-68 év, átlagéletkor: 53,8 év) 14 szemét vontuk be a vizsgálatba. A Goldmann applanációs tonometriát és az ultrahangos pachymetriát (centrális szaruhártyavastagság-mérés, Ultrasound pachometer Model 855, Humphrey Instruments, Inc., San Leandro, CA, USA) ugyanaz a vizsgáló (K.P.) végezte. Három egyedi centrális szaruhártyavastagság (CCT) értéket átlagoltunk minden 34

egyes mérési idopontban szemenként, és ezt az értéket használtuk fel a statisztikai elemzéshez. Elso lépésként a résztvevok megtanulták és megfeleloen elsajátították az öntonometria megbízható elvégzését az Ocuton S készülékkel. Három különbözo vizsgálati napon történtek a mérések. A vizsgálati napokat egy hét szünet választotta el egymástól. A Goldmann tonometriára, az Ocuton S ön-tonometriára és a pachymetriára ugyanazon idopontokban került sor az egymást követo vizsgálati napokon. Az elso vizsgálati napon négy résztvevo ön-tonometriát végzett, három beteg szemnyomását Goldmann tonométerrel mértük meg. A következo mérési napon azok, akiket elozoleg Goldmann készülékkel mértünk, ön-tonometriát végeztek, és fordítva. Az utolsó mérési napon az összes résztvevon pachymetriát végeztünk az elozoleg meghatározott idopontokban. A napszaki szemnyomásgörbét és a centrális szaruhártya vastagságát nyolc mérés (9, 12, 15, 18, 21, 24, 4 és 6 órakor) alapján határoztuk meg egynapos hospitalizáció során. Éjszaka a tonometriát, illetve a pachymetriát közvetlenül a felébredés után végeztük. Valamennyi szemnyomásmérés és a centrális szaruhártyavastagság meghatározása ülo testhelyzetben történt. Az ébrenléti fázisban (reggel 9 és este 21 óra között) a résztvevok a megszokott napirendjük szerinti tevékenységet folytatták. Az alvási fázis éjféltol következo nap reggel 6 óráig tartott. Közvetlenül a szemnyomásmérés után minden egyes esetben meghatároztuk a szisztolés és a diasztolés vérnyomásértéket Riva-Rocci technikával. A különbözo módszerekkel meghatározott szemnyomásértékek összehasonlítására egymintás t-próbát alkalmaztunk. Az Ocuton készülékekkel nyert szemnyomásértékek és a GAT eredményei közötti korreláció tartományfüggoségét regresszióanalízissel határoztuk meg. A napszaki szemnyomásgörbék elemzésénél ANOVA-val vizsgáltuk a mérési idopont és a mérési techika összefüggését az intraoculáris nyomás értékével. Egyutas ANOVAval elemeztük a mérési idopont és a centrális szaruhártyavastagság összefüggését. A 0,05-nál kisebb p értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. 35

4.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat módszerei és résztvevoi A scanning lézer tomográfia elvén muködo Heidelberg Retina Tomográf a látóidegfo igen pontos morfológiai vizsgálatára alkalmas (90, 237). A HRT II készülék (Heidelberg Engineering GmbH, Dossenheim, Németország) a korábbi Heidelberg Retina Tomográfnak felhasználóbarát és lényegesen egyszerubben kezelheto változata. A Heidelberg Retina Tomográf alapelve a háromdimenziós konfokális leképezés. Ez azt jelenti, hogy a visszaverodo lézerfény csak akkor jut a detektorba, ha a fókuszsík éppen vizsgált pontja veri vissza. A vizsgált pontra vonatkozó információ kétféle lehet: van fényvisszaverodés a detektorba, azaz van szövet az éppen vizsgált pontban, vagy nincsen detektált visszavert fény, azaz a képpontban nincsen szövet. Ha a papillát vizsgáljuk, ebben az alkalmazásban a detektorba jutó visszavert fény szövetet, azaz peremterületet, a visszavert fény hiánya excavatiot jelez. A scannelés 64 egymás mögötti síkban történik. Az adatok számítógépes összesítése teszi lehetové a háromdimenziós értékelést. A pontos térbeli elemzéshez referenciasík és a papillahatár meghatározása szükséges. A referenciasíkot a szoftver automatikusan a papillomacularis rostnyaláb mögött 50 mikrométerre jelöli ki. A papillahatár pontos kijelölése a vizsgálat egyik legfontosabb lépése. Csak helyesen felvett határ esetében kaphatunk értékelheto, a valós viszonyokat tükrözo eredményt. Az egyszer már definiált papillahatár követéses vizsgálat esetén az új regisztrátumokra automatikusan átviheto. Ez megelozi a papillahatár ismételt definiálásából eredo esetleges hibát. A Heidelberg Retina Tomográf II fényforrása 670 nm hullámhosszúságú, látható vörös fényu dióda lézer, mely a retinát maximum 0,5 mw/cm 2 teljesítménnyel terheli. A készülék belso fixálófénnyel rendelkezik, egy felvétel elkészítése mintegy két másodpercig tart. A scannelés során a 15 x 15 látószögu sík képe 384 x 384 pixelbol tevodik össze. A scannelési mélység 1,0 és 4,0 mm közötti, egy scannelés alkalmával 1/16 mm vastag szövetszeletrol kapunk információt. A mérési pontosság 20 µm. A méréshez nem szükséges pupillatágítás. A Heidelberg Retina Tomográf készülék szoftvere a papillahatárként kijelölt sík fölötti szöveteket automatikusan peremterületként, az annál mélyebb részeket pedig excavatioként értékeli. Ebbol világosan látható, hogy a papillahatár definiálásának már kis hibája is alapvetoen megváltoztatja a HRT II által meghatározott paramétereket és ez által a mérés eredményét. Az automatikus elemzés eredménye a papilla háromdimenziós feltérképezése, valamint az ennek értelmezését segíto, a mélységi 36

információra utalóan színkódolt topografikus kép. A papillára vonatkozó morfometriai adatokat két számítógépes program dolgozza fel és teszi leolvashatóvá az orvos számára. A sztereometrikus analízis a hagyományos egy-, két- és háromdimenziós elemzést szolgáltatja. A sztereometrikus analízis során a papilla és az excavatio felszínének méretét, továbbá az elobbi ketto területének arányát határozza meg a szoftver. Ezen túl az excavatio átlagos és maximális mélységérol, térfogatáról tudósít a készülék. Az elemzés végén a neuroretinális peremterület felületének nagyságát, térfogatát, és a peremterület teljes körfogatra számolt átlagos vastagságát is pontosan le tudjuk olvasni (5. ábra). A B 5. ábra Heidelberg Retina Tomográf II készülékkel készült regisztrátum Moorfield regresszió analízissel elemzett része. A képeken a baloldali mezoben a papilla referenciasíkhoz viszonyított színkódolt magassági térképe, a jobboldali képmezoben a neuroretinális peremterület-felület szektoronkénti elemzésének eredménye (v = ép,! = határeset, x = kóros) látható. Az alsó diagramok a szektoronkénti neuroretinális peremterület-felület életkori normál tartományát és az aktuálisan mért érték viszonyát mutatják. A jobboldali regisztrátum (A) egészséges, a baloldali kép (B) pedig glaucomás papilláról készült. A londoni Moorfields Eye Hospitalban kifejlesztett Moorfields regresszió analízis a peremterület egészét, szektorait valamint ezek arányait vizsgálja és veti össze az életkorazonos kontroll populáció megfelelo értékeivel (5. ábra). Az automatikus elemzés végeredménye az elemzett regisztrátumon látható klinikai klasszifikáció, ami háromféle lehet; glaucoma, normál, vagy határeset. Ez természetesen csupán a szemorvost segíto adatként értékelheto, és nem helyettesíti a részletes betegvizsgálatot. 37

A munkánkban alkalmazott második vizsgálati módszer a scanning lézer polarimetria volt. A scanning lézer polarimetria a GDx Nerve Fiber Analyzer készülékkel (GDx, Laser Diagnostic Technologies Inc., San Diego CA, USA, Software version 1.0.16.) végezheto (144). Az eszköz 780 nm hullámhosszuságú, polarizált lézerfényt bocsát a retinára. A párhuzamos retinális axonok kettostörésük révén a visszavert lézerfény polarizációjában változást okoznak. Ennek nagysága lineárisan arányos az idegrostréteg vastagságával. A polarizációban beálló változást a scanner detektálja. A software a fenti összefüggés alapján, a 256 x 256 képpont (pixel) mindegyikében meghatározza az idegrostréteg mikrométerben kifejezett vastagságát, és azt színkódoltan jeleníti meg a képernyon (6. ábra). 6. ábra A scanning lézer polarimetriás vizsgálat (GDx) regisztrátuma. A baloldali színes képrészlet a papilla topografikus ábrázolását mutatja, mellette (középso képrészlet) a megfelelo polarimetriás felvétel látható. Ez utóbbin a sárga és a piros szín jelöli a vastag, a kék szín a vékony idegrostréteget. A diagramokon (jobboldali képrészlet) az életkori normál-tartományt a vékony vonalak közötti színezett terület jelöli. Az aktuális vastagságértékeket a jobb szem esetében a kék, a bal szem esetében a zöld vonal jeleníti meg. Alul a mért adatok matematikai elemzése révén kalkulált értékek láthatók. A vizsgált beteg jobb papillája (OD) glaucomás károsodást mutat, a bal szem (OS) idegrostrétege egészséges. 38

Egy felvétel elkészítése 0,7 másodpercet vesz igénybe. A papilla határát ennél a módszernél is a vizsgáló jelöli ki. Pontos mérés a retinának csak azon területein lehetséges, ahol az idegrostok lefutása egymással lényegében párhuzamos, és meroleges a megvilágító lézerfényre. Mindezeket figyelembe véve az idegrostréteg vastagság meghatározását a papilla centrumától számított 1,5-2,0 papillányi távolságban lehet a legmegbízhatóbban elvégezni. A mérési ellipszis körülveszi a papillát, koncentrikus annak határával és 1,75 papilla átméro nagyságú. Az ellipszis mentén mért vastagságértékeket a program képernyo-negyedenként átlagolja és közli (superior, temporalis, inferior és nasalis képnegyed), valamint a teljes körfogatra számított átlagos vastagságot is megjeleníti. Közli továbbá a superior/inferior, superior/temporalis, superior/nasalis, inferior/temporalis valamint inferior/nasalis vastagságarányokat is. Az aktuális értékeket az életkorazonos kontroll populáció megfelelo értékeivel veti össze a számítógépes program. A berendezés az értékelt paramétereket számítógépes neurális hálózat ( neural network ) révén kombináltan is analizálja. E feldolgozási folyamat eredménye az úgynevezett szám ( The Number ). Ez dimenzió nélküli adat; azt fejezi ki, hogy az összes mért és számított paraméter rangsorolt figyelembevételével mi a valószínusége annak, hogy az adott szem glaucomában szenved. Egészséges szemen a szám 0 és 30 közötti, a 70 és 100 közötti érték pedig igen súlyos glaucomás idegrostpusztulásra utal. Vizsgálatunkban három regisztrátumból készült átlagolt alap-regisztrátumot használtunk a klasszifikációhoz (klasszifikáció a GDx által megadott number alapján; glaucomás > 30, normális < 25, határeset = 25-30). Harmadik vizsgálati módszerünk az Octopus 101-es periméterrel (INTERZEAG AG, Schlieren, Svájc) végzett automata küszöbperimetria (G2 program, Dynamic, illetve TOP stratégia) volt. Ennek során a látótér centrális 30 -os területében lévo pontokban a retina decibelben kifejezett érzékenységi küszöbét határozza meg a periméter. Az így nyert értékeket a periméter szoftvere feldolgozza és elemzi (7. ábra). 39

7. ábra Egészséges (A) és glaucomás (B) szem látótere. Octopus automata perimetriával készült regisztrátum. A hagyományos, fehér háttéren fehér jelet vetíto perimetria során nagyszámú, mind a parvocelluláris, mind a magnocelluláris rendszerbe tartozó retinális ganglionsejt ingerületbe kerül. Csak a nemzetközi standardoknak megfelelo megbízhatóságú regisztrátumokat értékeltük (a téves negatív és pozitív válaszok valamint a fixációvesztés aránya nem haladta meg a 33 %-ot). Az elemzéshez a látótér életkorazonos egészséges kontrollpopulációhoz viszonyított, decibelben kifejezett átlagos érzékenység-eltérését (MD; mean deviation) és a vizsgált pontok lokális szenzitivitás-különbségét jellemzo pattern standard deviation (PSD) paramétereket használtuk fel. A küszöbperimetriás látótérvizsgálat standard klinikai értékelésének megfeleloen (50, 94) klasszifikáltuk a regisztrátumokat; normálisnak tekintettük a látótérvizsgálat eredményét, ha a kumulatív defektus-görbe teljes lefutása során az életkorazonos kontroll értékek tartományán belül maradt. Határesetnek tekintettük azokat a látótereket, amelyek az életkorazonos normál populáció normálértékétol enyhén eltéro, de glaucomára nem tipikus eredményt adtak és a globális érzékenységcsökkenés (MD) mértéke nem haladta meg a 2,5 db-t. A látótérvizsgálat eredményét glaucomásként klasszifikáltuk, ha az MD értéke a 2,5 db-t meghaladta, továbbá legalább 10 tesztpontban volt 5 %-nál nagyobb a kóros érzékenység valószínusége. 40

Heidelberg Retina Tomográf II-vel 56 személy 110 szemét vizsgáltuk. A vizsgáltak közül a klinikai klasszifikáció szerint 27 fo (életkor: 23-83 év, átlagéletkor: 66,9 év, 53 szem) szenvedett glaucomában. Esetükben, a papillán glaucomára jellemzo morfológiai eltérés, és ennek megfelelo látótér-károsodás volt észlelheto. Tizenkét személyt (24 szem) glaucomára gyanús kategóriában tartottunk nyilván. E határeset csoport (életkor: 22-79 év, átlagéletkor 51,7 év) tagjainak papillaképe nem mutatott glaucomára egyértelmuen jellemzo károsodást, továbbá látótérvizsgálati eredményük a fentebb leírt határeset klasszifikációt mutatta. Tizenhét vizsgált (életkor: 22-56 év, átlagéletkor: 34,7 év, 33 szem) tiszta töroközegu, nyilvánvaló szembetegség nélküli, ép papillájú és látóteru panaszmentes résztvevo alkotta a normális csoportot. A HRT II vizsgálatra rutin szemészeti vizsgálat keretében, szemnyomásmérés elott, tágítatlan pupilla mellett került sor. A papilla határának kijelölése a szoftver segítségével, de a papilláról készült fénykép igénybevétele nélkül történt. Huszonkét résztvevo (44 szem) esetében az elso HRT II vizsgálat utáni 1-7. napon az elso vizsgálat során kijelölt papillahatár elektronikus átvitelével újabb HRT II vizsgálatot végeztünk el a reprodukálhatóság vizsgálata céljából. Harminchárom személy 54 szemére vonatkozóan állt rendelkezésre a HRT II vizsgálat elotti 3 hónapnál nem régebbi, megbízható küszöbperimetriás vizsgálat. Tizenhárom egyén 26 szemén készült retinális idegrostréteg vizsgálat GDx készülékkel a HRT II vizsgálat elotti 6 hónapos idoszakban. A vizsgáltak nevét és egyéb adatait a klasszifikáló vizsgáló (H.G.) a klasszifikáció idején nem ismerte. A HRT II paraméterek, valamint a látótér átlagos érzékenység-csökkenése (MD) és pattern standard deviációja (PSD) közötti összefüggés vizsgálatára korrelációszámítást végeztünk. A HRT II vizsgálat diagnosztikus szenzitivitását és specificitását a HRT IIvel határeset klasszifikációt kapott szemek eloször egészséges, majd glaucomás csoportba sorolása esetén is meghatároztuk. A klinikai diagnózis szerint glaucomás és normális csoportokban az ismételt mérésen átesett szemekre vonatkozóan meghatároztuk az egyes HRT II paraméterek variációs koefficiensét (CV), amit az adott paraméterre vonatkozó intra-individuális standard deviáció és átlag hányadosával jellemeztük. E két csoport megfelelo variációs koefficieseit F-teszttel hasonlítottuk össze. Statisztikailag szignifikánsnak a 0,05-nál kisebb p értéket tekintettük. 4.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok móds zerei és résztvevoi 41

? A béta receptor-blokkoló cseppekkel foglalkozó vizsgálatunkat a Semmelweis Orvostudományi Egyetem Tudományos Kutatásetikai Bizottsága által jóváhagyott vizsgálati terv alapján, a résztvevok írásos beleegyezo nyilatkozatának birtokában végeztük. A nyílt, prospektív, összehasonlító vizsgálatban ötven évesnél idosebb, legalább három hónapja timolol-maleát (Timoptic, MSD-Human Rt, Gödöllo, Magyarország), vagy levobunolol-hidroklorid (Vistagan Liquifilm, Allergan Inc. Irvine CA, USA) monoterápiában részesülo, azzal egyensúlyban lévo primer nyitott zugú glaucomás betegek vettek részt. A belépés további feltétele volt a vizsgálat elotti három hónap során 22 Hgmm-nél konzekvensen alacsonyabb intraocularis nyomás. Kizáró feltétel volt a vizsgálatot zavaró egyéb szembetegség és a vizsgált gyógyszerek bármelyike iránti allergia. Összesen 17 beteg 31 szemén végeztük el a vizsgálatokat Az 1. csoportot azok alkották, akik naponta kétszer timolol-maleát hatóanyagú Timoptic cseppet használtak, a 2. csoportba a levobunolol-hidroklorid tartalmú Vistagan Liquifilm cseppet naponta kétszer cseppentok kerültek. Az összesen négy hétig tartó vizsgálat kezdetén és végén a látóélességet, a könnytermelést (Schirmer I próba) a könnyfilmfelszakadási idot (break up time, BUT) mértük meg. A könnytermelésre és a könnyfilm stabilitásra vonatkozó kóros tartományt a Sjögren-szindróma koppenhágai kritériumai alapján határoztuk meg (15, 201); a Schirmer I teszt esetében a 10 mm / 5 perc vagy ennél kisebb érték, míg a BUT esetében a 10 másodperc vagy rövidebb ido volt a kórosnak tekintendo. Az intraoculáris nyomást (IOP) a vizsgálati periódus elején és végén határoztuk meg (Goldmann tapplanációs tonométer, Haag-Streit, Bern, Svájc). A vizsgálat legelején a betegek az általuk addig használt béta blokkoló szemcseppjüket 1-tol 5-ig terjedo skálán szubjektíven értékelték (8. ábra). 42

Kérjük karikázza be azt a számot, amely az ön tapasztalatát leginkább jellemzi 1. Nagyon kellemetlen (tartósan szúr, ég, csíp a becseppentés után) 2. Kellemetlen (szúr, csíp, de ez két percen belül elmúlik 3. Se nem kellemes, se nem kellemetlen 4. Cseppentés után a szúróérzés csökken, a csepp jólesik 5. A cseppentés után a szem szúró érzése megszunik a szemet jobban tudja nyitni és nyitva tartani, és ez a hatás legalább két órán át megmarad 8. ábra A betegeink által kitöltött gyógyszerértékelo kérdoív Az elso vizsgálat után az eredeti glaucoma ellenes terápiát leállítottuk. A timololmaleátot használók levobunolol-hidroklorid tartalmú cseppre (Vistagan Liquifilm, Allergan), a levobunolol-hidrokloridot használók timolol-maleát tartalmú cseppre (Timoptic, MSD-Human) tértek át. A hatóanyag koncentrációját a csepp-csere kapcsán nem változtatttuk meg. Az új cseppet minden beteg változatlanul naponta kétszer cseppentette. Terápiaváltás után négy héttel zártuk le a vizsgálatot. Ekkor valamennyi, a kiinduláskor elvégzett mérést megismételtünk. A betegek ismét kitöltötték az értékelo lapot, immár az újonnan használt béta blokkoló szemcseppjükre vonatkozóan. A kapott adatok statisztikai feldolgozását McNemar Chi-négyzet próba és egymintás t-próba segítségével végeztük. Statisztikailag szignifikánsnak a 0,05-nél kisebb p értéket tekintettük.? A prosztaglandin-analóg latanoprost (Xalatan, Pharmacia Corp., Peapack, NJ, USA) szemcseppel szerzett tapasztalatokat retrospektív módon elemeztük. A Semmelweis Egyetem I. sz. Szemészeti Klinikájának Glaucoma Részlegében gondozott száz, neveik ábécé sorrendjében véletlenszeruen kiválasztott, Xalatant monoterápiában, vagy kombináció részeként kapó beteg 179 szemének adatait elemeztük a dokumentáció alapján. 43

A betegek életkora 16 és 86 év közötti volt a latanoprost kezelés megkezdésekor (átlagéletkor: 63,0 év). A követési ido 3 hónap és 28 hónap között változott, összességében (átlag ± SD) 15,7 ± 7,2 hónap volt. A szemnyomást Goldmann applanációs tonométerrel (Haag-Streit, Bern, Svájc) és Tono-Pen XL TM tonométerrel (Mentor O & O, Inc., Santa Barbara, CA, USA) mértük. Az elemzéshez az intraocularis nyomásnak és a látóélességnek a latanoprost-kezelés bevezetése után 3, 12 és 18 hónappal meghatározott, valamint a követési ido végén felvett értékeit használtuk fel. A látóteret automata küszöbperimetriával vizsgáltuk. A vizsgálatokat az Octopus EZ 500 és 101-es periméterek (INTERZEAG AG, Schlieren, Svájc) G1 és G2 programjaival végeztük. A dokumentáció alapján elemeztük a mellékhatásokat és a latanoprost-kezelés megszakításának okait. Az adatok feldolgozását egymintás t-próba segítségével végeztük. A 0,05-nál kisebb p értéket tekintettük szignifikánsnak. 44

5. EREDMÉNYEK 5.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok eredményei? Vazospasztikus capsularis glaucomás és vazospasztikus kontroll egyének standard hideg-provokációra bekövetkezo retinális és peripapilláris keringés-változását scanning lézer Doppler flowmetriával (SLDF) tanulmányozó vizsgálatunkban a capsularis glaucomás betegek csoportjában a neuroretinális peremterület Volume, Flow és Velocity értékei hideg provokáció hatására szignifikáns mértékben csökkentek a kiindulási értékhez képest. Melegfürdot követoen az értékek visszatértek a kiindulási tartományba (I. táblázat, 9./A ábra). A capsularis glaucomás betegek csoportjában a retinális Flow paraméter hideg-stimulácó hatására szignifikáns mértékben csökkent. A Volume érték csökkenése határérték szignifikanciát mutatott ugyanebben a fázisban. A melegfürdot követoen mindkét paraméter visszatért a kiinduláskor mért tartományba (I. táblázat, 9./B ábra). A kontroll csoport neuroretinális perem Flow és Velocity paraméterei hideg provokációra csökkenési, míg meleg hatására növekedési tendenciát mutattak (I. táblázat, 9./A ábra). A retinális Volume, Flow és Velocity paraméterek szignifikánsan csökkentek a hideg fázisban (I. táblázat). Mindhárom paraméter a meleg-fázisban növekedési tendenciát mutatott, bár a Flow és a Velocity a melegfürdo végére sem érte el a kiindulási értéket (I. táblázat, 9./B ábra). 45

Csoport Keringési paraméter Hideg-okozta átlagos változás (%) 95% os megbízhatósági határ (%) p* Meleg-okozta átlagos változás (%) 95% -os megbízhatósági határ (%) p* Temporalis neuroretinális peremterület CG n=3 "Volume" "Flow" "Velocity" -26,05-25,82-23,91-47,90-46,55-45,47-4,20-5,08-2,36 0,036 0,033 0,041 +0,30-5,02-4,81-13,45-12,16-11,60 +14,06 +2,13 +1,99 0,933 0,094 0,093 Kontroll n=5 "Volume" "Flow" "Velocity" -0,01-15,97-15,85-40,31-47,97-46,59 +40,29 +16,02 +14,89 1,000 0,238 0,226 +29,94 +18,19 +15,97-44,84-33,21-29,22 +104,72 +69,58 +61,17 0,329 0,382 0,382 Temporalis retina CG n=4 "Volume" "Flow" "Velocity" -12,30-22,36-8,30-24,71-34,41-47,44 +0,12-10,32 +30,84 0,051 0,010 0,548 +12,24 +3,21 +23,04-20,86-22,39-62,10 +45,34 +28,82 +108,18 0,324 0,716 0,452 Kontroll n=5 "Volume" "Flow" "Velocity" *egymintás t-próba -15,96-17,81-16,11-27,63-32,45-30,07-4,29-3,16-2,14 0,019 0,028 0,033-4,68-10,81-11,21-20,40-21,07-20,52 +11,05-0,55-1,91 0,455 0,043 0,029 I. táblázat A hideg- és a meleg-provokáció hatására létrejött, százalékban kifejezett keringés-változás (kiindulási állapot = 100 %). 46

Capsularis glaucoma Capsularis glaucoma % 40 30 20 10 0-10 -20-30 Vol Flow Veloc Vol Flow Veloc % 20 10 0-10 -20-30 Vol Flow Veloc Vol Flow Veloc % 40 Kontrollok % 20 Kontrollok 30 20 10 10 0 0-10 -20-10 -20-30 Vol Flow Veloc Vol Flow Veloc -30 Vol Flow Veloc Vol Flow Veloc A neuroretinális peremterület perfúziója (A) Retinális perfúzió (B) 9. ábra A hideg- és meleg-provokáció által kiváltott, az alapállapothoz viszonyított perfúzió-változás a neuroretinális peremterület (A), illetve a retina (B) kapilláris keringésében (scanning lézer Doppler flowmetriával vizsgálva) 47

A capsularis glaucomás betegek átlagos szisztolés, illetve diasztolés vérnyomásértéke (átlag ± SD) 162,5 ± 15,0 Hgmm, és 92,5 ± 6,5 Hgmm, a szívferkvencia pedig 80 ± 4,1 / perc volt. A kontroll csoportban mért keringési paraméterek az elozo sorrendet figyelembe véve 154,0 ± 8,9 Hgmm, 82,0 ± 4,5 Hgmm és 74,0 ± 7,0 / perc értékek voltak. A hideg- indukálta szemfenéki perfúzióváltozások és a szisztémás keringési paraméterek, továbbá a perfúzió-változások és az életkor között sem találtunk szignifikáns összefüggést (kovariancia analízis, p>0,05).? Második szemfenéki keringésvizsgálatunkban a Retinal Vessel Analyser (RVA) készülékkel a glaucoma kezelésében használt, szemnyomáscsökkento gyógyszerek retinális arteriolákra gyakorolt hatását vizsgáltuk egészséges és primer nyitott zugú glaucomás résztvevokön. Az egészséges résztvevok csoportjában az arteriola átméro intra-individuális variációs koefficiense nem haladta meg a 12 %-ot. Az arteriola átméroket a II. táblázat mutatja. Sem a glaucoma-ellenes cseppet kapott, sem a placeboval kezelt szemek esetében nem lehetett szignifikáns érátméro változást kimutatni. A gyógyszerrel kezelt (jobb) és a placeboval kezelt (bal) szemek érátméro változásait összehasonlítva sem találtunk szignifikáns különbséget. Egyik mérési napon sem változott szignifikánsan a szisztolés és diasztolés vérnyomásérték, továbbá a pulzusszám az alap és a kétórás mérési idopontok között (p>0,05). A kezelt glaucomás betegek csoportjában az érátmérok változásait a III. táblázat mutatja. A kiindulási értékhez képest egyik gyógyszerelés esetében sem találtunk szignifikáns arteriola átméro változást. A szisztolés és diasztolés vérnyomásérték, továbbá a pulzusszám az alap és a kétórás mérési idopontok között egyik betegünk esetében sem változott meg szignifikáns mértékben (kétmintás t-próba p>0,05). 48

Retinális arteriola átméro-változás (relatív egység) Gyógyszer Gyógyszerrel kezelt szemek Placebo -kezelt szemek A változások összehasonlítása átlag? SD 95% -os megbízhatósági határok p* átlag? SD 95% -os megbízhatósági határok p* p # Brinzolamid (n=6) Timolol (n=5) Betaxolol (n=5) Brimonidin (n=5) Latanoprost 0,17?8,53-8,96 8,93 0,996 3,18?5,09-2,16 8,53 0,186 0,717 4,14±10,61-17,32 9,04 0,432 1,70±7,39-10,87 7,47 0,634 0,996-0,80±3,95-4,11 5,71 0,675-1,48±8,82-9,47 12,43 0,727 0,584-5,62±10,94-7,96 19,20 0,315 0,70±7,02-9,41 8,01 0,834 0,437 0,74±2,66-4,05 2,57 0,568 3,18±2,38-6,13-0,23 0,192 0,494 (n=5) * egymintás t-próba # kétutas ANOVA Bonferroni korrekció után, elotte p=0.040 II. táblázat A retinális arteriola átmérojének változása (relatív egység) és a kezelt (jobb) valamint a placebo-kezelt (bal) szemeken mért változás összehasonlítása, egészséges résztvevok. 49

Retinális arteriola átméro-változás (relatív egység) Kezelés átlag? SD 95%-os megbízhatósági határok Nem szelektív béta receptor-blokkoló (n=6) 0,033?3,120-3,241 3,308 0,980 Betaxolol 0,5% (n=4) -0,050±4,183-6,706 6,606 0,982 Latanoprost 0,005% (n=6) -1,283±4,739-6,256 3,689 0,536 *egymintás t-próba III. táblázat A retinális arteriola átmérojének változása a glaucomás betegek csoportjában. p* 5.2 Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálat eredményei Az intraocularis nyomásban kiindulási oldalkülönbség nem volt (IV. táblázat). Ezzel szemben 25 perccel az ALT után szignifikáns oldalkülönbséget észleltünk: a BSS elokezelt szemek nyomása átlagosan 2,83 Hgmm-rel volt magasabb, mint a BQ-485 elokezelt szemeké (Duncan-próba, p=0,024). A BSS elokezelt szemek intraocularis nyomása szignifikánsan nott (p=0,025), míg a BQ-485 elokezelt szemeké nem változott (p=0,835). Az ET-1 csarnokvíz koncentrációjának elemzéséhez szükséges mennyiségu csarnokvizet kilenc állat esetében tudtuk minkét szembol leszívni. Ezen állatokon az ET-1 koncentráció nem mutatott oldalkülönbséget (V. táblázat). 50

Intraocularis nyomás (Hgmm) Alapállapot Elokezelés után 30 perccel (ALT után 25 perccel) p* Jobb szem (1) Bal szem (2) Jobb szem (3) Bal szem (4) átlag?sd 95% -os megbízhatósági határ átlag?sd 95% -os megbízhatósági határ átlag?sd 95% -os megbízhatósági határ átlag?sd 95% -os megbízhatósági határ 8,08?1,73 6,98? 9,18 7,92?1,78 6,78? 9,05 7,83?2,44 6,37? 9,46 10,67?4,70 7,68? 13,65 p 1-2 =0,882 p 1-3 =0,835 p 2-4 =0,025 p 3-4 =0,024 *Duncan-próba IV. táblázat Az intraocularis nyomás alakulása a BQ-485 elokezelt (jobb) és placebo-kezelt (bal) szemeken. 51

ET-1 koncentráció (fmol/ml) Jobb szem (1) Bal szem (2) p* átlag?sd 95%-os megbízhatósági határ átlag?sd 95%-os megbízhatósági határ 15,72?9,46 8,45? 23,00 15,50?10,60 7,33? 23,63 0,937 *kétmintás t-próba V. táblázat A csarnokvíz ET -1 koncentrációja ALT után (jobb szem: BQ-485 elokezelt, bal szem: placebo-elokezelt). 5.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok eredményei? Az Ocuton A tonométer a mindennapi klinikai gyakorlatban használt Goldmann applanációs tonométerhez viszonyított mérési pontosságát értékelo vizsgálatunkban a Goldmann applanációs tonometriával kapott szemnyomásadatok szélso értékei 10 és 29 Hgmm voltak. A Goldmann applanációs tonométerrel (GAT) mért szemnyomások értéke (átlag ± SD) 15,33 ± 3,60 Hgmm, az Ocuton A méréseké 17,60 ± 3,96 Hgmm (p=0,005) volt. Az átlagos eltérés 2,07 Hgmm-nek bizonyult. Fordított mérési sorrend esetén az Ocuton A-val mért nyomásérték 17,50 ± 3,52 Hgmm-nek, a GAT-tal mért érték pedig 15,90 ±3,29 Hgmm-nek adódott (p=0,055). Ebben az esetben az átlagos eltérés 1,60 Hgmm volt (VI. táblázat). 52

Mérési sorrend Szemnyomás (Hgmm) (átlag±sd) Átlagos eltérés (Hgmm) p? GAT Ocuton-A GAT? Ocuton-A 15,53±3,60 17,60?3,96 2,07 0,005 Ocuton-A? GAT 15,90?3,29 17,50±3,52 1,60 0,05?egymintás t-próba VI. táblázat A GAT során és az Ocuton A tonométerrel nyert mérési eredmények összehasonlítása. A Goldmann applanációs tonométer és az Ocuton A tonométer mérési eredményeinek eltérése az általunk vizsgált, 10-29 Hgmm közötti tartományban egyik mérési sorrend esetén sem függött a szemnyomástól (p=0,58 és p=0,75).? Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometria és az orvos végezte szemnyomásmérések (Ocuton A és Goldmann tonométer) összehasonlításában a következo eredményeket kaptuk; a mért szemnyomás Goldmann tonométerrel 15,70 ± 2,16 Hgmm, az Ocuton S készülékkel 18,34 ± 3,97 Hgmm, az Ocuton A készülékkel pedig 17,62 ± 3,33 Hgmm volt. Az Ocuton S-sel és a GAT-tal nyert eredmények között az eltérés 2,62 ± 1,93 Hgmm volt (p<0,0001). Az Ocuton S és az Ocuton A tonométerekkel mért értékek statisztikailag nem különböztek egymástól (eltérés: 0,70 ± 1,97 Hgmm; p=0,14, VII. táblázat). 53

Szemnyomás (Hgmm) (átlag±sd) Eltérés az Ocuton S értékektol (Hgmm, átlag±sd) p* GAT 15,70 ± 2,16 2,27 ± 1,27 <0,0001 Ocuton S 18,34 ± 3,97 Ocuton A 17,62 ± 3,33 0,59 ± 1,58 0,15 *egymintás t-próba VII. táblázat Az Ocuton S tonométerrel nyert mérési eredmények összehasonlítása a GAT és az Ocuton A tonometria eredményével. Két alkalommal (az Ocuton A tonometria során a 2. szemen, az Ocuton S tonometriával a 13. szemen) a GAT méréshez képest rendkívül nagy eltéréseket találtunk. Ezekben az esetekben feltételezheto, hogy metodikai hiba fordult elo. Ezért az eredményeket ezen két adatsor kihagyása után is összehasonlítottuk. Ebben az esetben az Ocuton S és a GAT által nyert eredmények között az eltérés 2,27 ± 1,27 Hgmm volt (p<0,0001). Az Ocuton S és az Ocuton A által mért szemnyomásértékek között az eltérést 0,59 ± 1,58 Hgmm-nek találtuk (p=0,15). A Goldmann applanációs tonometria és az Ocuton S mérési eredményei közötti különbség a vizsgált tartományban (12 Hgmm 22 Hgmm) nem függött a szemnyomástól (lineáris regresszió analízis, p=0,74).? Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometria eredménye és a gyakorlottság közötti összefüggést vizsgálva az alábbi eredményt találtuk; az elso öt szemnyomásmérés átlaga 23,52 ± 2,96 Hgmm, a második öt mérésé pedig 23,04 ± 2,50 Hgmm volt. A két mérési csoport között nem volt szignifikáns különbség (p=0,32, VIII. táblázat). 54

Szemnyomás (Hgmm, átlag±sd) p? 1. sorozat 2. sorozat 23,52±2,96 23,04?2,50 0,32?egymintás t-próba VIII. táblázat A beteg gyakorlottságának hatása a mérési eredményekre.? Az Ocuton S ön-tonométerrel és a hagyományos Goldmann applanációs tonométerrel felvett 24-órás napszaki szemnyomásgörbéket összehasonlító tanulmányunkban a Goldmann, illetve az Ocuton S tonométerrel felvett szemnyomásgörbéket a 10. ábra mutatja. Napszaki szemnyomásgörbék 27 25 Ocuton-S GAT IOP (Hgmm) 23 21 19 17 15 9 12 15 18 21 24 4 6 ido (óra) 10. ábra Ocuton S tonométerrel és Goldmann tonométerrel (GAT) ugyanazon 14 szemrol, azonos idopontokban felvett szemnyomásértékek (diurnális szemnyomásgörbe). 55

A szemnyomás napszaki ingadozása statisztikailag szignifikáns mértéku volt (ANOVA, p=0,00006) mindkét módszerrel mérve. A 24-órás átlagolt szemnyomásérték nem különbözött a két különbözo módszerrel mérve (ANOVA, p=0,74). Az ébrenléti fázisban (reggel 9 és este 21 óra között) az Ocuton S túlbecsülte az intraocularis nyomást a Goldmann applanációs tonométerhez viszonyítva, ellenben az alvási idoszakban mért értékekkel, mikor a Goldmann tonométerrel mért értékek meghaladták az ön-tonométerrel kapott szemnyomásértékeket. A szemnyomásértékeket figyelembe véve a mérés idopontja és a méromuszer fajtája között szignifikáns interakciót találtunk (ANOVA, p=0,0007). A pachymetria (centrális szaruhártyavastagság-mérés) eredményei is statisztikailag szignifikáns napszaki ingadozást mutattak (11. ábra, ANOVA, p<0,000001). A centrális szaruhártyavastagság 24-órás alakulása 590 580 CCT (um) 570 560 550 9 12 15 18 21 24 4 6 ido (óra) 11. ábra A centrális szaruhártyavastagság (CCT) átlagértékei 24-órás vizsgálat alapján (14 szem). Az ébrenléti szakban (déltol este 21 óráig) mért átlagos centrális szaruhártyavastagság kisebb volt, mint az éjféltol reggel 6-ig tartó alvási periódusban meghatározott érték (ANOVA, p<0,05). A szisztolés és diasztolés 56

vérnyomás a két mérési napon a megfelelo mérési idopontokat tekintve hasonló értékeket mutatott, a különbség klinikailag jelentéktelen mértéku volt (az átlagos szisztolés és diasztolés értékek közti eltérés kevesebb volt 10 Hgmm-nél, illetve 4 Hgmm-nél). 5.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat eredményei A Heidelberg Retina Tomográf II készülékkel összesen 56 személy 110 szemét vizsgáltuk meg szurovizsgálati körülményeket imitálva. Értékelheto regisztrátumot a 110 szem közül 91 (82,7 %) szemen nyertünk. A sikertelenség oka 10 szemen fixálási képtelenség (látótérkiesés, száraz szem tünetegyüttes), 4 szemen cataracta, 3 szemen jelentos (3,0 dioptriánál nagyobb, nem posztoperatív eredetu) astigmia és 2 szemen szuk pupilla volt. Eredményes vizsgálat esetén a képrögzítés gyors és könnyu volt. A klinikai diagnózis és a HRT II klasszifikációja a 91 értékelt szem közül 58 esetében (63,7 %) egyezett meg. Harminchárom szemen (36,3 %) a klinikai klasszifikáció és a HRT II klasszifikációja eltért. Amennyiben egy képzeletbeli szurovizsgálatot szimulálva a beteg kategóriába csak a definitív glaucoma diagnózisú szemeket vettük be, és a nem glaucomás szemek (32 normál és 22 határeset ) alkották az egészségesek csoportját, a HRT II a 37 glaucomás szem közül 22-t ismert fel glaucomásként. Ez azt jelenti, hogy diagnosztikai szenzitivitása 22/37, azaz 59,4 % volt. Ez esetben az 54 nem glaucomás szem közül 6 szemet jelölt meg glaucomásként a muszer. Ez azt jelenti, hogy diagnosztikai specificitása 88,8 % volt. Amennyiben a beteg kategória a glaucoma gyanú miatt vizsgált 22 határeset szemet is tartalmazta, a HRT II az 59 beteg szem közül 35-öt ismert fel glaucomásként, így diagnosztikai szenzitivitása 59,3 % volt. Mivel a 32 normális szem közül egyet sem jelölt meg glaucomásként, specificitása 100 %-nak bizonyult. A HRT II klasszifikációját összevetettük az egyes egyéb diagnosztikai módszerekkel meghatározott klasszifikációkkal is (12. ábra). 57

100 75 63,7 64,8 65,3 (%) 50 25 0 Klinikai klasszifikáció (n=91) Látótér klasszifikáció (n=54) GDx klasszifikáció (n=26) 12. ábra A klinikai klasszifikáció, a látótérvizsgálat-klasszifikáció és a GDx idegrostréteg-vizsgálat klasszifikáció egyezése a HRT II klasszifikációjával. A GDx idegrostréteg vizsgálat klasszifikációja a vizsgált 26 szembol 17 esetében (65,4 %) egyezett meg a HRT II minosítésével. Ez az arány az 54 megbízható küszöbperimetriás látótérvizsgálat esetében 64,8 % volt. Huszonkét szemre vonatkozóan állt rendelkezésre mind HRT II, mind GDx és küszöbperimetriás látótér vizsgálati eredmény. Ezen 22 szem közül mindössze 6 esetében (27,3 %) teljesült, hogy egyezett a klinikai diagnózis és a fenti három diagnosztikai módszerrel (azok egyszeri és egymástól függetlenül értékelt eredménye alapján) meghatározott klasszifikáció. A HRT II vizsgálat reprodukálhatóságát 22 résztvevo 44 szemén vizsgáltuk, ám csak 41 szemen volt sikeres mind az elso, mind a második vizsgálat. Három szemen az elégtelen fixáció miatt az összehasonlítás nem volt lehetséges. A HRT II klasszifikációja a 41 szem közül 39 esetében egyezett meg az elso és a néhány nappal késobbi második vizsgálat során. Egy szemen eloször határeset, másodszor glaucoma volt az eredmény, egy másik szemen pedig éppen fordítva módosult a HRT II klasszifikáció eredménye. Az egyes HRT II paraméterekre vonatkozó variációs koefficienseket a IX. táblázat mutatja. 58

Paraméter CV kontroll n=28 CV glaucoma n=13 Rim Area 2,1 6,3 0,000008 Cup Area 8,8 8,9 0,78 Cup Volume 10,7 19,9 0,0045 Rim Volume 7,3 16,2 0,0012 Cup/Disc Area Ratio 10,6 9,9 0,93 Linear Cup/Disc Ratio 8,1 6,1 0,30 Mean Cup Depth 3,3 5,9 0,012 Maximal Cup Depth 4,9 6,0 0,13 Cup Shape Measure 11,2 20,8 0,0012 Height Variation Contour 6,4 16,4 0,0009 Mean RNFL Thickness 6,8 11,2 0,049 RNFL Cross Sectional Area 12,0 12,0 0,93 Temporal Rim Area 8,5 19,3 0,0014 Temp/Sup Rim Area 20,6 10,7 0,007 Temp/Inf Rim Area 1,8 12,0 6x10-12 Nasal Rim Area 0,6 4,3 8x10-13 Nasal/Sup Rim Area 0,4 6,2 5x10-19 Nasal/Inf Rim Area 0,5 3,7 9x10-13 * F-teszt IX. táblázat p* A HRT II paraméterek variációs koefficiensei (CV) az egészséges kontroll és a glaucomás csoportban. Az elemzett paraméterek neve és jelentése; rim area = a neuroretinális peremterület felszíne, cup area = az excavatio felszíne, cup volume = az excavatio térfogata, rim volume = a neuroretinális peremterület térfogata, cup/disc area ratio = az excavatio és a papilla felszínének aránya, linear cup/ disc ratio (L C/D) = vertikális excavatio/papilla arány, mean cup depth = az excavatio átlagos mélysége, maximal cup depth = az excavatio maximális mélysége, cup shape measure = az excavatio alakját (meredekségét és mélységét) jellemzo érték, height variation contour = a kontúrvonal magasságingadozása, mean RNFL thickness = az átlagos idegrostréteg-vastagság a vizsgált körfogatban, RNFL cross sectional area (RNFL CSA) = az idegrostréteg keresztmetszeti felszíne a vizsgált körfogatban, temporal rim area = a temporalis neuroretinális peremterület felszíne, nasal rim area = a nasalis neuroretinális peremterület felszíne, temp/sup rim area, temp/inf rim area = a temporalis és a superior, ill. a temporalis és inferior neuroretinális peremterületek felszínének aránya, nasal/sup rim area, nasal/inf rim area = a nasalis és superior. ill. a nasalis és inferior neuroretinális peremterületek felszínének aránya. 59

Látható, hogy a legtöbb paraméter reprodukálhatósága a klinikailag glaucomás szemek esetében szignifikánsan rosszabb (azaz a variációs koefficiens szignifikánsan nagyobb) volt, mint az ép kontroll szemeken. Fontos kivételt jelent a cup/disc területarány, a lineáris C/D arány valamint a retinális idegrostréteg keresztmetszeti felszíne. Ezen paraméterek variációs koefficiense nem különbözött a glaucomás és kontroll szemek között. A cup/disc területarány és a lineáris C/D arány az összes látótérvizsgálattal rendelkezo szemet tekintve szignifikáns pozitív korrelációt mutatott a küszöbperimetriás látótér MD és GS indexeivel (X. táblázat). Paraméter MD GS C/D r=0,294 p=0,029 r=0,448 p=0,001 L C/D r=0,372 p=0,005 r=0,311 p=0,021 RNFL CSA r= -0,329 p=0,014 r= -0,367 p=0,06 X. táblázat A HRT II vizsgálattal meghatározott cup / disc területarány (C/D), lineáris C/D arány (L C/D) és az idegrostréteg keresztmetszeti felszínének korrelációja a látótér mean deviation (MD) és global standard deviation (GS) értékével (r = korrelációs együttható). A retinális idegrostréteg keresztmetszeti felszíne pedig szignifikáns negatív korrelációban állt az MD értékével (X. táblázat). A többi HRT II paraméter nem korrelált a látótér indexeivel (p>0,05). 5.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok eredményei? A béta receptor-blokkoló cseppekre vonatkozó vizsgálatban az intraocularis nyomás (XI. táblázat) az 1. csoportban (az elozoleg timolol-maleátot cseppentok) 60

kiinduláskor (átlag ± SD) 17,3 ± 2,7 Hgmm, befejezéskor 16,4 ± 4,7 Hgmm volt (egymintás t-próba, p=0,69). Intraocularis nyomás (Hgmm, átlag±sd) a vizsgálat kezdetén a vizsgálat végén p* 1. Csoport 17,3±2,7 16,4±4,7 0,69 2. Csoport 19,6±2,5 18,4±3,0 0,08 *egymintás t-próba XI. táblázat Az intraocularis nyomás alakulása a vizsgálat során. A 2. csoportban (az elozoleg levobunolol-hidrokloridot használók) a szemnyomás kezdetben 19,6 ± 2,5 Hgmm, a vizsgálat végén pedig 18,4 ± 3,0 Hgmm volt (egymintás t-próba, p=0,08). A látóélesség (XII. táblázat) gyakorlatilag változatlan maradt a négy hét során. Látóélesség (átlag±sd) a vizsgálat kezdetén a vizsgálat végén p* 1. Csoport 0,53±0,40 0,54±0,39 0,62 2. Csoport 0,90±0,19 0,90±0,20 0,81 *egymintás t-próba XII. táblázat A látásélesség alakulása a vizsgálat során. 61

A könnytermelésre vonatkozó adatokat a XIII. táblázat tartalmazza. 1. csoport 2. csoport 11 mm alatt: 4 szemen 11 mm alatt: 7 szemen nott: 5 szem nott: 4 szem csökkent: 9 szem csökkent: 12 szem *p=0,42 *p=0,08 10 mm fölé nott: 2 szem 10 mm fölé nott: 0 szem 10 mm alá esett: 1 szem 10 mm alá esett: 1 szem *p=0,99 *p=0,99 * McNemar Chi 2 teszt XIII. táblázat A könnytermelés alakulása a vizsgálat során (Schirmer I próba). Az 1. csoportban a Schirmer I teszt értéke kiinduláskor 4 szemen volt kisebb 11 mm-nél. Az egyhónapos vizsgálat során a Schirmer I érték 5 szemen nott, 9 szemen csökkent a kiindulási állapothoz viszonyítva (McNemar Chi-négyzet próba, p=0,42). Tíz milliméter fölé emelkedett 2 szemen, 10 mm alá pedig egy szem esetében csökkent a vizsgálat befejeztekor (McNemar Chi-négyzet próba, p=0,99). A 2. csoportban a Schirmer I teszt kezdetben 7 szemen mutatott 11 mm alatti értéket. Terápiaváltás után 4 szemen nott a Schirmer I teszt értéke, 12 szemen pedig csökkent (McNemar Chi-négyzet próba, p=0,08). A Schirmer I teszt értéke egyetlen szemen sem emelkedett 10 mm fölé és egy szemen csökkent 10 mm alá (McNemar Chi-négyzet próba, p=0,99). A könnyfilm felszakadási idejére (break up time, BUT) vonatkozó eredményeket a XIV. táblázat mutatja be. 62

1. csoport 2. csoport 11 mm sec alatt: 12 szemen 11 sec alatt: 7 szemen nott: 11 szem csökkent: 3 szem *p=0,06 10 sec fölé nott: 7 szem 10 sec alá esett: 1 szem *p=0,08 * McNemar Chi 2 teszt nott: 11 szem csökkent: 4 szem *p=0,12 10 sec fölé nott: 5 szem 10 sec alá esett: 0 szem *p=0,07 XIV. táblázat A könnyfilm felszakadási ido alakulása a vizsgálat során. Kiinduláskor az 1. csoportban 11 másodperc alatti könnyfilm-felszakadási idot, vagyis jelentos mértékben csökkent könnyfilmstabilitást 12 szem esetében találtunk. A Vistagan Liquifilm terápia bevezetése után 11 szem esetében növekedett a BUT értéke, azaz javult a könnyfilm stabilitása, 3 szem BUT értékében pedig csökkenés mutatkozott a negyedik hét végén végén a kezdeti állapothoz képest (McNemar Chinégyzet próba, p=0,08). A 2. csoportban a könnyfilm-felszakadási ido a következo módon alakult: kezdetben 7 szemen mértünk 11 másodperc alatti értékeket, négy héttel késobb 11 szemen növekedett, 4 szemen csökkent könnyfilm-felszakadási idot észleltünk a kezdeti állapothoz viszonyítva (McNemar Chi-négyzet próba, p=0,12). A BUT 10 másodperc fölé emelkedett 5 szemen, míg 10 másodperc alá egyetlen szemen sem csökkent (McNemar Chi-négyzet próba, p=0,07). A vizsgálat során mindkét betegcsoportban jelentkeztek a szemcseppel összefüggésbe hozható mellékhatások. Becseppentés utáni enyhe csípo érzésrol egyegy beteg számolt be mindkét csoportban. Az 1. csoport egy tagja eros csípo érzést panaszolt Vistagan Liquifilm becseppentése után, ugyanezen csoport másik tagja a becseppentés utáni eros csípo érzésen túl ehhez társuló arckipirulást is jelzett. Az újonnan timolol-maleát hatóanyagú cseppet kapók között (2. csoport) egy beteg szemszárazságról számolt be. Egy további résztvevo esetében az eros csípo érzéshez okuláris idegentest érzés és conjunctivalis érágasság is társult. Szisztémásan jelentkezo mellékhatást vizsgálatunk során nem észleltünk. A toleranciát elemzo szubjektív skála alapján a kezelésváltás során statisztikailag szignifikáns különbséget egyik csoportban sem észleltünk: az 1. csoportban a timolol-maleát 63

hatóanyagú, a vizsgálat elott tartósan használt csepp 3,75 ± 1,17 pontot, az újonnan bevezetett Vistagan Liquifilm csepp pedig 2,75 ± 1,28 pontot kapott (egymintás t- próba, p=0,09). A 2. csoportban a Vistagan Liquifim cseppet 2,78 ± 1,20 pontra, míg az újonnan bevzetett timolol-maleát tartalmú szemcseppet (Timoptic) 2,89 ± 1,05 pontra értékelték betegeink (egymintás t-próba, p=0,85).? Retrospektív vizsgálatunkban a Xalatan (latanoprost) szemcseppet tartalmazó kezelést kapó 179 szem közül 147 szenvedett primer nyitott zugú glaucomában, a többi glaucoma típus kisebb számban fordult elo (XV. táblázat). Primer nyitott zugú glaucoma Juvenilis glaucoma Normális nyomású glaucoma Kombinált mechanizmusú glaucoma Pseudoexfoliatív glaucoma Egyéb másodlagos glaucoma Ocularis hypertensio Összesen 147 szem 9 szem 5 szem 4 szem 8 szem 3 szem 3 szem 179 szem XV. táblázat A szemek megoszlása a glaucoma típusa szerint. 64

Egyéb, egyideju szembetegsége 98 szemnek volt a Xalatan-kezelés megkezdésekor (XVI. táblázat). Nem volt Cataracta (klinikailag észlelheto mértéku) Pseudophakia Retinopathia diabetica Maculakárosodás, myopiás károsodás Aphakia Egyéb 81 szem 51 szem 6 szem 9 szem 13 szem 1 szem 18 szem (amblyopia, cornea-dystrophia, conjunctivitis sicca) XVI. táblázat Kiséro szembetegségek a glaucoma mellett. A Xalatan bevezetése elott béta receptor-blokkoló csepp monoterápiában 91 szem részesült. Harminchárom cseppkezelés alatt álló szemen végeztek korábban argon lézer trabeculoplasticát. Kombinált szemcseppkezelésben 69 szem részesült a latanoprost alkalmazása elott. Tizenhét szem semmilyen korábbi kezelésben nem részesült. A Xalatan-kezelés bevezetésének okait a XVII. táblázat mutatja. Nem elégséges szemnyomás csökkenés ill. a papilla- és / vagy látótérkárosodás progressziója Pupillaszukíto kezelés kiváltása Az egyéb glaucoma ellenes cseppek a szisztémás mellékhatások miatt kontraindikáltak Hosszú hatástartamú monoterápia szükségessége Allergia egyéb szemcseppre 123 szem 29 szem 14 szem 7 szem 6 szem XVII. táblázat A Xalatan kezelés indikációja. 65

Progresszív papillakárosodás, látótérromlás, kórosan magas szemnyomás, azaz a glaucoma nem kompenzált volta 123 szemen tette szükségessé a terápia megváltoztatását. Tizennégy szemen (9 beteg) a béta receptor-blokkoló glaucoma ellenes cseppek kontraindikáltak voltak szisztémás mellekhatásaik miatt, ezért kellett áttérni a szisztémás mellékhatással gyakorlatilag nem rendelkezo prosztaglandin-analóg szemcsepp adására. A pupillaszukíto kezelés kiváltására 29 szemen, a napi egyszeri cseppentés szükségessége miatt 7 szemen kezdtük meg a latanoprost adását. Egyéb szemcseppre kialakult allergia miatt 6 szemen döntöttünk a prosztaglandin analóg szemcsepp mellett. A latanoprost-kezelés megkezdése elotti és utáni szemnyomásértékek alakulását a XVIII. táblázat mutatja. Intraocularis nyomás (átlag±sd, Hgmm) A csökkenés mértéke (%) I. Xalatan kezelés elott (n=179) 22,65±4,67 II. 3 hónappal a Xalatan kezelés kezdete után (n=172) III. 1 évvel a Xalatan kezelés kezdete után (n=129) IV. = 18 hónappal a Xalatan kezelés kezdete után (n=104) 17,91±2,96 21 % 17,56±2,85 23 % 17,36±2,70 23 % p*(i.-ii., I.-III., I-IV.)< 0,000001 p*(ii.-iii., III.-IV., II.-IV.)> 0,05 *egymintás t-próba XVIII. táblázat Az intraocularis nyomás alakulása az összes beteget figyelembe véve a vizsgálati idoszak alatt. A kezelés elotti értékhez képest a háromhónapos kontroll alkalmával mért intraocularis nyomás szignifikánsan, 21 %-kal csökkent (p<0,000001). Ezután, azaz a kezelés harmadik hónapja és a késobbi idopontok között szemnyomás-változás 66

már nem volt észlelheto. Miként az a XIX. táblázatból kiolvasható, a kombinált kezelésben részesülo szemek közül 6 esetében a béta receptor-blokkoló csepp a latanoprost-kezelés mellett elhagyhatóvá vált. a) gyakori cseppkezelés típusok Béta blokkoló monoterápia Béta blokkoló+pilocarpin Egyéb Korábban nem kapott kezelést b) gyakori cseppkezelés típusok a Xalatan bevezetését megelozoen 91 szem 62 szem 9 szem 17 szem a Xalatan bevezetésekor a követés végén Xalatan monoterápia 47 szem 53 szem Xalatan+béta blokkoló 120 szem 114 szem Egyéb 12 szem 12 szem XIX. táblázat A gyakori cseppkezelés típusok megoszlása a Xalatan csepp bevezetése elott, a Xalatan bevezetésekor és a követés végén. 67

A primer nyitott zugú glaucomás betegek alcsoportjának szemnyomásértékei a XX. táblázatban láthatóak. Intraocularis nyomás (átlag±sd, Hgmm) A csökkenés mértéke (%) I.Xalatan kezelés elott (n=147) 22,59±4,50 II. 3 hónappal a Xalatan kezelés kezdete után (n=138) III. 1 évvel a Xalatan kezelés kezdete után (n=107) IV. = 18 hónappal a Xalatan kezelés kezdete után (n=87) 17,71±2,79 22 % 17,56±2,86 22 % 17,38±2,74 23 % p*(i.-ii., I.-III., I-IV.)< 0,000001 p*(ii.-iii., III.-IV., II.-IV.)> 0,05 *egymintás t-próba XX. táblázat Az intraocularis nyomás alakulása a primer nyitott zugú glaucomás betegek alcsoportjában. 68

A nyomáscsökkenés mértéke és az elért nyomáscsökkenés stabilitása megfelelt a teljes betegcsoportban tapasztaltaknak. A latanoprost monoterápiában részesülo szemek intraocularis nyomásának adatait a XXI. táblázat tartalmazza. Intraocularis nyomás (átlag±sd, Hgmm) A csökkenés mértéke (%) I. Xalatan kezelés elott (n=52) 21,77±4,82 II. 3 hónappal a Xalatan kezelés kezdete után (n=52) III. 1 évvel a Xalatan kezelés kezdete után (n=39) IV. = 18 hónappal a Xalatan kezelés kezdete után (n=29) 17,42±3,23 20 % 17,31±2,24 21 % 17,24±2,74 21 % p(i.-ii., I.-III., I-IV.)< 0,01 p(ii.-iii., III.-IV., II.-IV.)> 0,05 XXI. táblázat Az intraocularis nyomás alakulása Xalatan monoterápia mellett. A legjobb korrigált látóélesség a latanoprost-kezelés megkezdése elotti értékhez képest (0,81 ± 0,29) nem mutatott változást (p>0,05). Következetesen megbízható küszöbperimetriás látótérvizsgálati eredményt 12 olyan Xalatan monoterápiában részesülo szemen nyertünk, amelynek követési ideje legalább 18 hónap volt. A mean deviation (MD) értéke a kezelés megkezdése elott 4,45 ± 2,04 db volt. A legalább 18 hónapos latanoprost-kezelés után ugyanez a paraméter 4,67 ± 3,58 db értéket mutatott (p>0,05). A pattern standard deviation (PSD) értéke (3,65 ± 1,80 db, illetve 3,59 ± 1,68 db) szintén nem változott (p>0,05). Kilenc beteg tizenegy szemének esetében vált szükségessé a latanoprost-kezelés megszakítása. Nem kielégíto szemnyomáscsökkento hatás miatt a 179 közül mindössze négy szem (3 beteg) esetében kellett mutéttel csökkenteni az intraocularis nyomást. Cseppentés után fellépo köhögés miatt egy betegünk ketto, enyhe iritis 69

miatt egy beteg egy, korábban herpeses keratitisen átesett szemén állították le a latanoprost-kezelést. (Az iritis a Xalatan csepp elhagyása után napokon belül megszunt.) Elégtelen együttmuködés miatt (compliance-hiba) 3 beteg három szemén került sor a Xalatan-kezelés megszüntetésére. Cataracta mutét után egy beteg egy szemén a Xalatan-kezelés szükségtelenné vált. 70

6. MEGBESZÉLÉS 6.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok? A scanning lézer Doppler flowmetriával foglalkozó tanulmányunkban vazospasztikus hajlamú capsularis glaucomás és egészséges résztvevok retinájának valamint neuroretinális peremterületének hideg- és meleg-provokációra bekövetkezo kapilláriskeringés-változását vizsgáltuk. Pseudoexfoliatív szindromában egy szisztémásan termelodo fibrillo-granuláris protein, az úgynevezett pseudoexfoliatív anyag rakódik le számos szervben. A szemben az iris, a szemlencse és a trabeculáris hálózat károsodik, ennek következtében szekunder nyílt zugú glaucoma (capsularis glaucoma) alakulhat ki (203, 222, 223). A pseudoexfoliatív szindrómás személyeken azonban nem csupán szemészeti elváltozásokkal, hanem a vegetatív idegrendszer muködési zavarával is találkozhatunk. Egy korábbi vizsgálat a pseudoexfoliációs betegek enyhe fokú kardiovaszkuláris autonóm neuropathiáját igazolta (97). Az okuláris keringés a kéz borét éro hideg-provokáció hatására jelentosen csökkenhet vazospasztikus személyeken (55). A bor hideg ingerlése és a szemfenéki keringés csökkenése közötti kapcsolatot erosíti meg az is, hogy vazospasztikus glaucomás betegben az ujjak hideg-provokációjának hatására a látótér átmeneti érzékenység-csökkenését mutatták ki (76). Saját, a kapilláriskeringést tanulmányozó vizsgálatunkhoz éppen ezért vazospasztikus résztvevoket választottunk. Mivel a dohányzás is hatásal lehet a látóidegfo keringési paramétereire (147) vizsgálatunk résztvevoi kizárólag nem dohányosok voltak. Tudomásunk szerint munkacsoportunkon kívül még nem tanulmányozták a retinális kapilláris perfúzió hideg-provokációra bekövetkezo változását. Éppen ezért célunk az volt, hogy a retina és látóidegfo kapilláris keringésének a kéz hideg provokációjára bekövetkezo esetleges változását kimutassuk. Hideg provokációt követoen a capsularis glaucomások csoportjában mind a retina, mind a látóidegfo kapilláris perfúziója szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez viszonyítva. Ezt követoen a keringési paraméterek a meleg-fürdo hatására visszatértek a kiindulási értékre. Az egészséges vazospasztikus személyek csoportjában (kontroll csoport) a hideg-provokációra a capsularis glaucomás betegek csoportjában tapasztaltakhoz hasonló, statisztikailag szignifikáns csökkenés volt megfigyelheto a retina keringési 71

paramétereiben. A meleg-fürdo alatt a kontroll csoport keringési jellemzoi az alapállapothoz közelíto, növekedési tendenciát mutattak, de a Flow és a Velocity paraméterek a meleg-provokáció végén még nem érték el teljesen az alapállapothoz tartozó értéket, attól szignifikánsan elmaradtak. Ugyanezen csoportban a látóidegfo területén (temporális peremterület) meghatározott kapilláriskeringés paraméterek hideg hatására az alapállapothoz képest csökkeno, majd meleg-provokáció után az alapállapothoz közelíto, növekvo tendenciát mutattak, ami lényegében a retinális keringésváltozáshoz volt hasonló. Összegezve megállapíthatjuk, hogy az általunk vizsgált egészséges és capsularis glaucomás, vazospasztikus személyekben a retina és a látóidegfo kapilláris keringése a bor hideg-provokációjának hatására reverzibilisen csökkent. Ezen keringésváltozásnak a glaucomás látóidegfo károsodás kialakulásában betöltött esetleges kóroki szerepét további vizsgálatoknak kell tisztáznia.? Néhány, a glaucoma szemcsepp-kezelésében használatos, szemnyomáscsökkento hatóanyagról korábban kimutatták, hogy kontrakcióba hozott ereken in vitro vazodilatációt okoz; és in vivo glaucomás állatmodellekben is hasonló okuláris hatást vált ki (10, 22, 110, 251). Ezeket a potenciálisan elonyös hatásokat glaucomás betegeken in vivo eddig még nem sikerült kimutatni. A glaucoma ellenes szemcseppek humán retinális érátmérot befolyásoló hatásának vizsgálatát hátráltatja, hogy a nem-invazív méromódszerekkel nyert adatokat nehéz értelmezni. A színkódolt ultrahangos Doppler áramlásmérés és a pulzatilis véráramlásmérés (pulsatile ocular blood flow measurement) az egész szem teljes vérellátásáról nyújt információt (177, 245). A retina és a choroidea keringését méro lézer Doppler flowmetria valamint a scanning lézer Doppler flowmetria nem eléggé szelektíven informál a retinális vérkeringésrol (89, 107). Továbbá a scanning lézer Doppler flowmetriával retinális vérkeringésrol nyert eredmények ellentmondóak (91, 124, 131, 189). A retinális keringés szelektív vizsgálatának új, nem-invazív klinikai megközelítését segíti a közelmúltban kifejlesztett Retinal Vessel Analyser (RVA), mellyel a nagy retinális erek átmérojének automatikus meghatározására nyílik mód. A módszer technikai jellemzoit magyar nyelven már ismertették (9). Mivel az RVA nem a véráramlást, hanem közvetlenül az érátmérot méri, az eredményt nem befolyásolják a korábbi módszereket zavaró hatások (89, 190). Az RVA az akut vazokonstrikciót 72

és vazorelaxációt jól kimutatja. Ezt humán vizsgálatokkal szisztémás gyógyszeradást, széndioxid és oxigén belélegeztetést, illetve a retina fénystimulációját követoen már igazolták (121, 153, 186, 190, 191). Az idézett tanulmányokkal ellentétben saját vizsgálatunknak az volt a célja, hogy a helyileg adott szemnyomáscsökkento cseppek potenciális vazoaktív hatását mutassuk ki az RVA-val. A vizsgált szemnyomáscsökketo cseppek mindegyikét világszerte használják a glaucoma kezelésében. A betaxolol vazoaktív képességérol indirekt bizonyítékaink vannak; a betaxolol in vitro képes az endothelin-1 hatására kontrahált izolált humán retinális arteriolát dózisfüggoen relaxálni (110). A relaxációt az L-típusú calcium-csatornák blokkolása révén éri el, a hatás a betaxolol béta receptor aktivitásától független (162). Mindezidáig a glaucoma ellenes cseppek közül kizárólag csak a betaxololnak vizsgálták a szem különbözo szöveteiben mérheto koncentrációját in vivo állatmodellben (39) és legújabban glaucomás betegek szemén (109). A tartós betaxolol szemcsepp-kezeléssel elérheto retinális betaxolol-koncentráció az in vitro vazorelaxációhoz szükséges minimális értéket mind állatmodellben, mind pedig a humán adatok szerint nagyságrendekkel meghaladja (39, 109). Ezen adatok azonban a farmakológiailag ténylegesen aktív koncentrációról nem informálnak. A nem szelektív béta receptor-blokkoló timolol a szelektív béta 2 receptor-blokkoló betaxololhoz viszonyítva alig rendelkezik calcium csatorna-blokkoló aktivitással, kis mértékben azonban képes relaxálni az elozoleg kontrakcióba került, izolált emlos artériát (110). A helyi karboanhidráz-gátló cseppkezelés mind állatmodellben, mind humán vizsgálatokban az arteria ophthalmica, a ciliaris arteriák és az arteria centralis retinae véráramlásának növekedését, a retina arteriovenosus tranzitidejének felgyorsulását eredményezi (81, 82). A karboanhidráz-bénító dorzolamid molekula érrelaxáló hatásának molekuláris mechanizmusa nem teljesen tisztázott (171). Az említett munkákban nem vizsgálták, hogy létrejön-e vazodilatáció a retina és a látóidegfo ereiben. Mivel a retinális véráramlás gyorsulása az intraocularis nyomás csökkenése mellett következik be, a megnövekvo okuláris perfúziós nyomás is szerephez juthat a retinális keringés növekedésében (10). A béta receptorblokkolókkal és a helyi karboanhidráz-bénítókkal ellentétben a prosztaglandin F2a analóg latanoprost és a szelektív a 2 receptor agonista brimonidin in vitro retinális vazokonstriktor hatásúak (23, 30). In vivo vizsgálatok adatai szerint azonban a brimonidin retinális koncentrációja jóval alacsonyabbnak mutatkozott az a 1 receptor 73

aktiválás révén vazokionstrikciót eredményezo értéknél (30, 130). A latanoprost szemcsepp tartós használata során a retina becsült latanoprost koncentrációja jóval kisebb, mint az in vitro vizsgálatokban vazokonstrikciót okozó koncentráció (23, 212). Az emberi ideghártya és látóidegfo gyógyszerhatásra bekövetkezo keringésváltozásait különösen nehéz mérni és helyesen értelmezni. A nehézségek a foemlosök retinájának és látóidegfojének anatómiai viszonyaiból, a különbözo neminvazív mérési módok technikai korlátaiból, a szem és a szemkörnyék szöveteinek máig sem teljesen ismert gyógyszer-felszívódási jellemzoibol tevodnek össze. Emberben nem alkalmazhatunk invazív technikát arra, hogy a helyileg adott gyógyszerek farmakokinetikáját, és szövetspecifikus felhalmozódását vizsgáljuk. Humán, in vivo vizsgálatunkban a nem-invazív Retinal Vessel Analyser segítségével a széles körben használt glaucoma ellenes szemcseppek retinális arteriolákra kifejtett potenciális hatásával foglalkoztunk. Néhány in vitro vizsgálat eredményének ellentmondva, de számos, a saját vizsgálatunkhoz hasonló egyéb nem-invazív módszerrel végzett tanulmánnyal (107, 188, 207) összhangban sem a fiatal egészségesek, sem a monoterápiával egyensúlyban lévo glaucomások csoportjában nem voltunk képesek változást kimutatni gyógyszeradást követoen a retinális átmérot jellemzo RVA paraméterekben. Azt, hogy a jelen metodikával nem találtunk változást az érátmérokben, többféle módon magyarázhatjuk. Elsoként tudnunk kell, hogy bármely retinális vaszkuláris hatás megjelenéséig a becseppentés után több órának el kell telnie, amíg a molekula a szem elülso felszínétol szaruhártyán, elülso csarnokon, a lencsén és az üvegtesten keresztülhatolva eléri a retinát (39). Egy ilyen, több órás idotartam folyamatos megfigyelésére az RVA nem alkalmas, így csupán az alapállapotban és egy két órával késobbi idopontban tudtunk néhány perc hosszan mérni. A két mérés között szünet beiktatására kényszerültünk. A kétórás intervallum a glaucoma ellenes cseppek többsége esetében a becseppentés utáni maximális szemnyomás-csökkenés eléréséhez szükséges idotartam hossza. Nem ismert, hogy az emberi szem esetében a retina potenciális érreakcióinak megjelenését milyen hosszú latencia elozi meg. Így elképzelheto, hogy második mérésünk idopontja az érreakció megfigyelése szempontjából nem volt optimális. Eredményeinket az is magyarázhatja, hogy a retinális arteriolák átméroje az ido függvényében fiziológiás ingadozást mutat (19). A vizsgált erek természetes átméro 74

ingadozása befolyásolhatta a mért értékeket, és elfedhette a gyógyszerhatás okozta esetleges változásokat. A vizsgált gyógyszerek vaszkuláris hatásának hiányát a hatóanyag bizonytalan retinális koncentrációjával is magyarázhatjuk, bár más szerzok helyi karboanhidráz-bénító csepp adása után két órával emberi szemen a retinális vérkeringés fluoreszcein angiográfiával mért gyorsulásáról számoltak be (81, 161). Lehetséges továbbá az is, hogy a gyógyszerhatás a nagy retinális arterioláknál kisebb ereken, a kis arteriolákon és a prekapillárisokon nyilvánul meg, ezek azonban méretük miatt az RVA-val nem vizsgálhatóak. Eredményeink alapján kijelenthetjük, hogy az RVA készülék hasznossága a szemcsepp okozta retinális arteriola átméro-változások kimutatásában nem volt bizonyítható. További, hasonló tanulmányokban célszeru lesz a cseppentések után számos, különbözo idopontban vizsgálni az érátméro alakulását. 6.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolata Az ALT utáni azonnali szemnyomás-emelkedés évtizedek óta ismert, és veszélyessége a glaucomás szemre nézve nem kétséges, ám magyarázata mindeddig homályban maradt. Az utóbbi években derült fény arra, hogy az argon lézer trabeculoplastica azonnali, rendkívül nagy mértéku és 24 órán belül lezajló ET-1 koncentráció-emelkedést eredményez a lézerkezelt szem csarnokvizében (99, 101, 104). A felszabaduló ET-1 a lézerkezelt uvealis szövetbol (iris, ligamentum pectinatum) származik (101). Irodalmi adatokból ismert, hogy az uvea gazdag endothelinekben (199). A csarnokvíz ALT utáni endogén ET-1 szint növekedése az elülso üvegtestbe juttatott exogén ET-1 hatásához (77, 78) hasonlóan azonnali, már az ALT után 30 perccel a maximumot eléro szemnyomás-emelkedéssel járt együtt (104). A lézerkezelés indukálta ET-1 szint növekedés és az intraocularis nyomás emelkedése közötti oki kapcsolatra világít rá a specifikus ET A receptor antagonista elokezelés eredménye. Az antagonista molekulával elokezelt szemek nyomása nem emelkedett az ALT utáni elso fél órában (azaz a lézer indukálta nyomásnövekedés maximumának idején). Ezzel szemben a BSS (placebo) elokezelt ellenoldali szemek nyomása szignifikánsan növekedett, noha a csarnokvíz ET-1 koncentrációja nem különbözött a kétféle elokezelésben részesült szemekben. In vivo vizsgálatunk eredménye teljes mértékben egyezik a trabecularis rendszer ET-1 indukálta kontrakciójára és annak ET A 75

receptor antagonistával lehetséges kivédésére vonatkozó in vitro eredményekkel (242). Mind a corpus ciliare, mind a trabecularis hálózat kontraktilis elemeket tartalmaz. Ezek összehúzódása ellentétes hatást eredményez: ha a sugártest kontrakciója jut túlsúlyba (pl. pilokarpin hatására), a trabecularis pórusok a sugárizom rajtuk végzodo rostjainak húzó hatására tágulnak, a csarnokvíz elvezetés növekszik, és a klinikumból tudjuk, hogy a szemnyomás csökken. Ha viszont olyan molekula indít meg választ, ami nagyobb mértékben aktiválja a trabecularis rendszer kontrakcióját, mint a corpus ciliare összehúzódását (ilyen molekula az ET-1 is), akkor a trabecularis pórusok mérete és a trabecularis csarnokvíz elfolyás csökken, így a szemnyomás megnövekedik. Minthogy a trabecularis rendszer ET A receptorokat tartalmaz, a kontrakció ET A receptor antagonistákkal gátolhatónak bizonyult (78, 99). In vivo vizsgálatunk magyarázatot adhat az elülso szegmentum lézerkezelései után tapasztalható szemnyomás-kiugrás okára. Emellett arra is utal, hogy az endothelin antagonistákkal történo kezelésnek a jövoben szerepe lehet a lézerkezelés utáni szemnyomás-kiugrás megelozésében. 6.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok A szemnyomás mérése az egyik legjelentosebb, legkönnyebben kivitelezheto és legszélesebb körben alkalmazott vizsgálat a glaucomás betegek kiszurésében és gondozásában. Mind diagnosztikai szempontból, mind a kezelés hatékonyságának ellenorzéséhez fontos, hogy a nap valamennyi idoszakából származó szemnyomásértékek rendelkezésre álljanak az értékeléskor. Különösen informatív, ha a beteg mindennapi tevékenysége közben mért tenziógörbét értékelünk. Ebbol a szempontból az ön-tonometria különösen ígéretes szemnyomásmérési mód, mivel nem szükséges hozzá orvosi segítség, nem befolyásolja a beteg életvitelét, napirendjét, továbbá felhasználásával hospitalizáció nélkül mérhetové válnak az éjjeli és hajnali szemnyomásértékek. A hajnali és kora reggeli órákban mért szemnyomás gyakran magasabb, mint a napközbeni érték, a kórosan nagy mértéku napszakonkénti nyomásingadozás pedig a glaucoma kialakulásának és progressziójának fontos kockázati tényezoje (5, 249). Az ön-tonometria csak akkor lehet eredményes, ha biztonságos, könnyen kivitelezheto és megbízható eredményt ad (73, 227). Az általunk vizsgált Ocuton A és S típusú készülékekkel mind az orvos, mind rövid betanulási idoszak után a beteg könnyen el 76

tudta sajátítani a vizsgálat kivitelezését. Cornea sérülést egyetlen alkalommal sem tapasztaltunk. Az Ocuton készülékek a standardként használt Goldmann applanációs tonométerhez viszonyítva a vizsgált tartományban minimálisan (mintegy 2 Hgmm-rel) fölülmértek. A kétfajta Ocuton muszer között azonban a mérési eredményekben szignifikáns eltérés nem volt tapasztalható. E tekintetben saját adataink megegyeznek más vizsgálók tapasztalatával (21, 227). Az Ocuton S és A tonométerek segítségével mért szemnyomásértékek eltérése a Goldmann applanációs tonométerrel mért értékektol az általunk vizsgált tartományban nem volt tartományfüggo. Ez gyakorlati szempontból azt jelenti, hogy az Ocuton tonométerekkel nyert eredmények könnyen konvertálhatók a Goldmann applanációs tonométerrel mért értékekre. A mérés elvégzéséhez mind az Ocuton A, mind az Ocuton S tonométer esetében megfelelo gyakorlat szükséges. Tudnunk kell, hogy a glaucomás betegek közül nem mindenki alkalmas az ön-tonometria sikeres és megbízható elvégzésére. Saját tapasztalataink alapján a következo feltételek teljesülése esetén javasolható az otthoni szemnyomásmérés Ocuton S készülékkel: 1) az adott szemen a látótér károsodása nem olyan fokú, hogy megakadályozná a centrumot jelzo fixációs fény megtalálását; 2) a centrális látóélesség lehetové teszi a tonométer jelzofényének fixálását; 3) a szemrés tágassága elégséges a mérés elvégzéséhez, illetve a felso szemhéj ptosisa a méroprizma mozgását nem akadályozza; 4) a mérés kivitelezését tremor nem akadályozza; 5) a beteg részérol a compliance megfelelo a mérés betanulásához és elvégzéséhez. Tapasztalataink szerint a mérési technika elsajátítása után nyert eredmények stabilak és jól reprodukálhatóak, a mérés többszöri ismétlése az eredményt nem befolyásolja. Munkacsoportunk vetette össze elsoként az Ocuton S tonométerrel és az arany standard -nak tekintett Goldmann tonométerrel felvett 24-órás napszaki szemnyomásgörbéket. Vizsgálatunkban a nappali, ébrenléti idoszakban (reggel 9 és este 21 óra között) az ön-tonometria eredményei mintegy 2 Hgmm-rel meghaladták az azonos idopontokban Goldmann applanációs tonométerrel mért értékeket. Ezzel ellentétben, az alvási szakasz idején (éjfél és reggel 6 óra között) az ön-tonométerrel mért szemnyomásértékek alacsonyabbnak bizonyultak, mint a Goldmann tonométerrel azonos idopontokban mért értékek. A két módszer közti eltérés napszaki megváltozásának pontos okát nem tudtuk kielégítoen megmagyarázni. Ismert, hogy a szemnyomás életkortól függetlenül napszaki ingadozást mutat (149, 150, 151). 77

Saját, Goldmann tonométerel végzett méréseink a nemzetközi irodalommal egybehangzóan az alvási idoszakban a szemnyomás emelkedését mutatták. A centrális cornea vastagság alvási periódusban való megnövekedésérol több szerzo (43, 80) is beszámolt. A növekedés különösen kifejezett volt, ha a pachymetriát közvetlenül az ébresztés után végezték. A jelenség hátterében mai ismereteink szerint a szaruhártya vastagságának alvás közben kialakuló, reverzibilis megnövekedése áll, ami a szaruhártya csukott szemhéjak miatti relatív oxigénhiányos állapotával magyarázható (43, 80). A szaruhártya vastagságának növekedésével az applanációs módszerrel mért szemnyomásérték is növekszik (43, 48). Ez a növekedés hasonlónak bizonyult mind a Goldmann, mind a szintén applanációs elvet használó Tono-Pen tonométerrel mérve (42). Saját diurnális pachymetriás adataink az alvási idoszakban Goldmann tonométerrel mért magasabb szemnyomásértékeket magyarázhatják, ugyanis az alvási idoben meghatározott pachymetriás értékek szignifikánsan nagyobbak voltak, mint az ébrenlét alatt mértek. Ez összhangban van az irodalmi adatokkal (43). Ezzel ellentétben, ha betegeink ön-tonometriát végeztek a szintén applanációs elven muködo, de az optikai módszerrel érzékelo Ocuton S tonométerrel, akkor az alvási periódusban meghatározott intraocularis nyomás értéke semmilyen összefüggést sem mutatott a centrális szaruhártyavastagság alakulásával. Jelen ismereteink birtokában nem tudunk egyértelmu választ adni arra a kérdésre, hogy a szaruhártyavastagság megnövekedése, vagy más tényezok, amik a Goldmann tonométerel mért intraocularis nyomás növekedéséhez vezettek az alvási idoszak alatt, miért nem okozták a szemnyomás növekedését az Ocuton S tonométerrel mérve. Mindazonáltal vizsgálatunk eredménye a gyógyítási gyakorlat szempontjából jelentos, ugyanis az Ocuton S ön-tonométerrel felvett diurnális szemnyomásgörbék értékelése során figyelembe kell venni, hogy az éjfél-hajnal közötti alvási idoszakban eloforduló szemnyomás-kiugrások észlelése nehézségbe ütközhet. 6.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat A HRT II az eredeti Heidelberg Retina Tomográf egyszerusített, felhasználóbarát és alacsonyabb árú változata. Vizsgálatunk gyakorlati jelentoségét az adta, hogy a berendezés a nemzetközi szemorvosi gyakorlatban egyre inkább elérhetové válik. A HRT II-vel intézetünk nagyforgalmú Glaucoma Szakrendelojében végeztünk keresztmetszeti vizsgálatot. A készüléket a gyakorlati felhasználhatóság, más, korszeru 78

diagnosztikai eljárásokkal való összevetés, valamint szurovizsgálatot modellezo helyzetben a diagnosztikai szenzitivitás és specificitás szempontjából értékeltük. Ezt az utóbbi szempontot azért is fontosnak tartjuk, mert a berendezést annak forgalmazója elsosorban szurovizsgálat céljára ajánlotta Magyarországon. Tapasztalatunk technikai és kezelési szempontból egyértelmuen pozitív volt, hiszen a képrögzítés a HRT II készülékkel gyorsan és könnyen elvégezhetonek bizonyult. Tizenkilenc szem (17,3 %) esetében azonban a vizsgálat nem volt értékelheto a lencsehomályok, a jelentos astigmia és a nem megfelelo fixáció miatt. Noha a sikertelen vizsgálatok aránya nem tekintheto magasnak, látható, hogy éppen a phacosclerosisban, a könnytermelés csökkenésében és a látótér jelentos károsodásában szenvedo glaucomás szemek egy része nem volt elemezheto e módszerrel. Az a tény pedig, hogy a HRT II szoftvere által megadott papilla-paraméterek legnagyobb részének reprodukálhatósága szignifikánsan gyengébb volt glaucomás szemeken, mint a nem glaucomás, fiatalabb személyek tiszta töroközegu szemein, arra utal, hogy a mérési bizonytalanság éppen a célpopulációban fokozódik. Azt az eredményt viszont, hogy a cup/disc területarány és a lineáris C/D arány az összes vizsgált szemet tekintve szignifikáns pozitív korrelációt mutatott a küszöbperimetriás látótér MD és GS értékével (azaz minél nagyobb részt foglal el az excavatio a papillából, annál súlyosabb a látótér romlása) úgy értékelhetjük, hogy a HRT II-vel végzett méréseink a valóságos viszonyokat mutatták. Eredményünk e tekintetben egyezett az irodalmi adatokkal (113, 115, 116). A retinális idegrostréteg keresztmetszeti területét jellemzo HRT II paraméter (RNFL CSA) szignifikáns negatív korrelációban állt a látótér MD értékével, azaz minél vékonyabb volt az idegrostréteg, annál nagyobb volt a látótér károsodása. Saját eredményünk e tekintetben is egyezett a mások által publikált adatokkal (117). A HRT II szoftvere által automatikusan megadott klasszifikáció csupán 64 %-ban egyezett meg a klinikai klasszifikációval. A HRT II klasszifikációjának a GDx idegrostréteg vizsgálat valamint a küszöbperimetriás látótér vizsgálat klasszifikációjával való egyezése is csak mintegy 65 %-os volt. Tudnunk kell azt is, hogy a HRT II berendezés és a GDx idegrostréteg analizátor idegrostréteg -et jellemzo paramétereinek definíciója a teljesen különbözo mérési elv miatt nem azonos (98). Mi következik mindebbol? Világosan látszik, hogy egyetlen vizsgálóeljárás sem tökéletes egymagában, és különösen nem tökéletes keresztmetszeti vizsgálatban, amikor nincsen mód a betegkövetés során beálló változás vagy stabilitás észlelésére. Az eltéro elven alapuló vizsgálómódszereket a zavaró hatások eltéro módon és mértékben 79

befolyásolják. Így az az állapot, ami az egyik módszer használata esetén zavarja vagy lehetetlenné teszi az értékelést, egy másik módszer alkalmazásakor nem, vagy csak kisebb mértékben befolyásolja a mérést. Több, különbözo elven muködo vizsgálómódszer együttes alkalmazásával, és különösen a követési idoszak alatti mérésismétléssel azonban a találati arány ugrásszeruen megno. Fontos, hogy a módszerek fogalma alatt ne csupán a berendezéseket értsük. Az anamnézis korrekt felvétele és racionális értelmezése, a szem és a beteg állapotának értékelése, a szemnyomás technikailag helyes és diurnális mérése, majd valamennyi adat együttes patomechanikai értékelése a kórismézés során elengedhetetlen. Sem a morfometriai elemzéstol, sem a látásfunkciók vizsgálatától nem várhatunk eredményt például súlyos tüneteket még nem okozó intermittáló congestiv glaucomában, illetve korai stádiumú másodlagos glaucomában. A HRT II diagnosztikai érzékenysége vizsgálatunkban 60 %-os volt, ami megfelel az irodalmi adatok egy részének (11, 157, 163). Ez a szenzitivitás a glaucoma szurésére semmiképpen nem elegendo, hiszen azt jelenti, hogy tíz glaucomás beteg közül négyet a készülék nem vesz észre. A módszer diagnosztikus specificitása viszont megfelelo, a betegség definíciójától függoen 90 % illetve 100 % volt. Milyen okai lehettek az alacsony diagnosztikai szenzitivitásnak? Egyrészt az elozo bekezdésben leírtaknak megfeleloen tudomásul kell venni, hogy önmagában semmilyen vizsgálómódszer sem tökéletes. Más megfogalmazásban ez azt jelenti, hogy a diagnosztikai tevékenység során minden beteget részletesen, a szakma szabályai szerint meg kell vizsgálni, ami kifejezetten ido- és figyelemigényes tevékenység. Másrészt tekintetbe kell venni a HRT II vizsgálat adatfeldolgozásához szükséges két fo fogódzó (a papillahatár és a referenciasík) által hordozott hibalehetoségeket. Mivel jelen vizsgálatunkban galucoma szurési helyzetet modelleztünk, a papillahatár definiálásához nem vettünk igénybe papilláról készült fényképet. A látóidegfo színes fényképének használata a papilla szélének definiálása során nagy segítséget jelent, és a mérés pontosságát jelentosen növeli (114). A papilla-fénykép készítése azonban szurés során nagyszámú vizsgált személy esetén nyilvánvalóan nehézségbe ütközne. A referenciasík pontos helyét a papillomacularis retinafelszín fókuszsíkba állítása jelentosen befolyásolja (230, 231). Ez idosebb, cataractás személyek esetében nehezebben kivitelezheto, illetve megnövelheti a betegvizsgálat idotartamát, ami szurés esetén szintén kedvezotlen (136). Harmadrészt tudnunk kell, hogy a szoftver normatív adatbázisának (a viszonyítási alapot jelento egészséges és glaucomás papillák 80

jellemzoinek) dönto szerepe van abban, hogy az adott szoftver mit tart kórosnak és mit normálisnak. Ha az adatbázis szegényes, a kóros tünetek egy része észrevétlen maradhat. Azt is tudni kell, hogy az eltéro populációk különböznek egymástól biológiai sajátságaikat tekintve. Ezért lehetséges, hogy az egyik populációból származó és a saját népesség kóros tulajdonságait érzékenyen felismero adatbázis és szoftver egy másik, eltéro populációban lényegesen kisebb szenzitivitást mutat. Az enyhén kóros esetek felismerését az is befolyásolja, hogy a szoftverben kóros -nak minosített paraméterek kizárólag súlyosan kórosak-e, vagy az enyhén kóros értékek is részét képezik-e az elemzési folyamatnak. A HRT II készülék jelenlegi szoftvere nem magyar személyek adatait használja, így a populációk közötti eltérés hatása sem zárható ki. Vizsgálatunkban a HRT II készülék viszonylag gyenge szenzitivitás mellett jó, az irodalmi adatokhoz (11, 116, 163) hasonló diagnosztikus specificitást mutatott. Ismert, hogy e két paraméter kizárólag egymás rovására változhat. Ha bármely vizsgálómódszer diagnosztikai érzékenységét növeljük (azaz minél kisebb eltérést is kóros -ként ismer fel a módszer), akkor csökken a technika specificitása (azaz egyre kevésbé csak a valóban kórosat észleli kóros -nak, hiszen normális variánsként sok egészségesnek is van kis morfológiai eltérése). Szurés céljára olyan módszer felel meg, ami gyorsasága és olcsósága mellett kelloen érzékeny ahhoz, hogy értelme legyen a szurésnek, de nem túlzottan érzékeny, azaz nem jelez tévesen kóros -ként túl sok egészségeset. Ez utóbbi esetben ugyanis a késobb feleslegesen elvégzett részletes vizsgálat költsége, ido- és munkaigénye lesz túlzottan nagy, ami csökkenti a ténylegesen betegekre fordítható eroforrásokat. A fentieknek megfeleloen vizsgálatunk alapján a Heidelberg Retina Tomográf II készüléket jelenlegi szoftverével glaucoma szurésre önmagában nem tartjuk alkalmasnak, azonban úgy véljük, nagy specificitása miatt a glaucoma-gyanús esetek végleges elbírálásához értékes segítséget nyújthat. 6.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok? Elso vizsgálatunkban a glaucoma kezelésében leginkább használt gyógyszercsalád, a béta receptor-blokkolók két képviselojét, a timolol-maleátot tartalmazó Timoptic és a levobunolol-hidrokloridot tartalmazó Vistagan Liquifilm szemcseppeket hasonlítottuk össze. Mindkét gyógyszer konzerválószere a benzalkónium-klorid, 81

amely potenciálisan káros hatást fejt ki a kötohártya kehelysejtjeire és a szaruhártya endotheljére (61, 152). Az éveken keresztül alkalmazott helyi timolol kezelés a könnytermelés csökkentése útján károsíthatja a cornea epithel sejtjeit, amit pásztázó elektronmikroszkópos vizsgálattal lehetett bizonyítani (61). A krónikus timolol szemcsepp-kezelés következtében nem megfelelo mennyiségu és minoségu könny termelodik, emiatt a szaruhártya epithel sejtjeinek anyagcseréje és kórokozókkal szembeni ellenállása romlik, az epithel sejtek közötti kapcsoló strukturák károsodnak (61). A sérült epithel sejtek egy része a felszínrol lelökodik, helyüket fibrinháló foglalja el (61). A konzerválószerként szintén benzalkónium-kloridot tartalmazó, levobunolol-hidroklorid hatóanyagú Vistagan Liquifilm hosszútávú alkalmazása után is kimutatható volt a szaruhártya elektronmikroszkópos elváltozása: a szaruhártya felületén kráterszeru képletek jelentek meg, de a felszíni sejtek közti kapcsolatok károsodását nem észlelték (61). Ez valószínuleg a Vistagan Liquifilm cseppben vivoanyagként megtalálható polivinil-alkohol hatásával magyarázható, ugyanis a polivinil-alkohol a szem felszínét hivatott a kiszáradástól megvédeni a könnyfilm stabilizálása révén. Vizsgálatunk során különös figyelemmel kísértük a termelodo könny mennyiségi és minoségi változását, hiszen a könnyfilm állapota jelentos mértékben befolyásolja a betegek elégedettségét. Azt tapasztaltuk, hogy sem a könnytermelés mennyiségét jelzo Schirmer I próba eredménye, sem a könnyfilm stabilitását jellemzo könnyfilm-felszakadási ido változása nem mutatott szignifikáns különbséget a szemcseppváltás során a két csoport között. Emellett sem a szemnyomás, sem a látóélesség nem mutatott szignifikáns változást. Ugyanez mondható el a betegek által kitöltött értékelo kérdoívek eredményérol is. Az észlelt mellékhatások jellege és mértéke sem tért el a két vizsgálati csoport között. Ez megfelel a korábbi, a glaucoma konzervatív kezelésével foglalkozó közleményekben leírtaknak (57, 91). Eredményeinkbol tükrözodik, hogy a két, hasonló hatóanyagot tartalmazó szemcsepp a négyhetes vizsgálati idotartamot tekintve, betegeink esetében egymással egyenértékunek bizonyult. Tudnunk kell azonban, hogy a glaucoma krónikus betegség, kezelése évekig tart. Ennek tudatában hangsúlyoznunk kell, hogy bár a négyhetes idotartamú kezelésváltás nem eredményezett eltérést sem az objektív paraméterekben, sem a betegeink elégedettségét jelzo skálán, nem tudhatjuk, hogy lényegesen hosszabb vizsgálati idotartam során is ugyanezen végkövetkeztetésre jutottunk volna-e. 82

? Retrospektív tanulmányunkban a latanoprost hatóanyagú Xalatan szemcseppel nyert tapasztalatainkat elemeztük. A latanoprost az elsoként kifejlesztett prosztaglandinanalóg szemcsepp, ami 24-óránként egyszer cseppentendo, és nem befolyásolja a pupilla tágasságát. A klinikumban hasznosítható következtetések levonásának alapfeltétele volt, hogy a véletlenszeruen kiválasztott betegmintánk valóban reprezentálja a magyarországi glaucomás népességet. E követelményeknek betegcsoportunk megfelelt, hiszen a 100 beteg életkora széles tartományt ölelt fel (18-tól 86 évesig), a diagnózisok között valamennyi gyakori glaucoma forma jelen volt, és a primer nyitott zugú glaucoma tette ki az esetek zömét (XV. táblázat). Hasonlóképpen a hazai gyakorlati tapasztalatnak megfelelo volt az egyideju egyéb szembetegségek elofordulása (XVI. táblázat) és a latanoprost kezelés bevezetése elotti szemnyomáscsökkento kezelések megoszlása (XIX. táblázat) is. Érdekes következtetéseket vonhattunk le a latanoprost csepp-kezelés bevezetésének okait vizsgálva; a XVII. táblázatból látható, hogy a leggyakoribb indikáció a glaucoma progressziója volt. Fontos szem elott tartani, hogy ez nem pusztán a megcélzott szemnyomás-tartománynál (50, 91) nagyobb intraocularis nyomást jelenti, hanem a papillán, a retinális idegrostrétegben és/vagy a kinetikus, illetve statikus perimetria eredményében kimutatható romlást is. A 179-bol 29 szem esetében a latanoprost terápiával a hatékony, de a mellékhatások miatt már nem tolerált pupillaszukíto (pilokarpin) kezelést váltottuk fel. Ez lényeges indikációs terület, hiszen az idosebb glaucomások fokozódó lencsehomályuk, a fiatalabbak pedig életminoségük romlása (myopizálódás, napi többszöri cseppentés) miatt gyakran nagyon rosszul tolerálják a pilokarpin okozta pupillaszukületet. Joggal feltételezhetjük, hogy ilyen esetben a betegek terápiás együttmuködése (compliance) sem optimális, ami hozzájárulhat glaucomájuk súlyosbodásához. Ennek megfeleloen a pupillaszukíto cseppentés kiváltása mindenképpen indokoltnak bizonyult. Az idos betegek gyakran nem képesek megfeleloen cseppenteni maguknak, ezért a kezelésben hozzátartozók vagy szomszédok segítenek nekik. Ilyenkor, különösen ha a cseppentést végzo személy nem lakik együtt a beteggel, indokolt olyan csepp választása, amely hosszú hatástartama miatt ritkán cseppentendo. Ennek az igénynek a 24 óránként alkalmazandó latanoprost egyértelmuen megfelel (XVII. táblázat). Ugyancsak a XVII. táblázatban látható, hogy szükség esetén a Xalatan cseppet primer monoterápiában is adtuk, ha az anamnézisbol vagy az egyszeru, rutin 83

fizikális vizsgálatból (vérnyomásmérés, pulzusszámolás, a spasztikus légzés észlelése) nyilvánvalóvá vált, hogy a beteg a béta receptor-blokkoló cseppeket a szisztémás mellékhatások (bradycardia, légzésfunkció romlása stb.) miatt eleve nem tolerálná (50, 91). Mivel nagyon idos korban a béta receptor-blokkolók általában is ellenjavalltak (91, 175, 179, 232), a kezelés latanoprosttal történo megkezdése pusztán a magas életkor alapján is indokolt lehet. A XIX. táblázatból látható, hogy összhangban az Európai Glaucoma Társaság Ajánlásaival (50) saját gyakorlatunkban a kezelés lényeges módosítása (jelen esetben a Xalatan csepp bevezetése) nem az új szernek a korábbiakhoz történo automatikus hozzáadását, hanem számos esetben teljes kezelésváltást jelent. Ennek tudható be, hogy a latanoprost bevezetésekor sok szemen a korábbi kezelést elhagytuk. Negyvenhét szemen latanoprost terápiát kezdtünk, míg 120 szemen a Xalatant béta blokkoló cseppel kombináltan alkalmaztuk. A táblázatból az is látszik, hogy a latanoprost monoterápia megfelelonek bizonyult, sot hat szemen a kezdeti béta blokkoló is elhagyhatóvá vált. Az intraocularis nyomás alakulását egyrészt a teljes betegcsoportban, másrészt a statisztikai feldolgozáshoz elégséges számú primer nyitott zugú glaucomás alcsoportban elemeztük. A XVIII. és a XX. táblázatból látható, hogy a Xalatan kezelés elotti (dönto többségében cseppkezelés mellett mért) nyomás mindkét csoportban hasonlóan, mintegy 23 %-kal, statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent. Ez a csökkenés a legalább 18 hónapos követés során stabil maradt, azaz hatásvesztés nem mutatkozott. Xalatan monoterápiával a nyomás a kiindulási értékhez képest 21 %-kal, szignifikánsan és stabilan csökkent (XXI. táblázat). A látóélesség a követési ido során betegcsoportunkban nem változott. Tizenkét olyan szemet találtunk a feldolgozott anyagban, amely a hosszú, azaz legalább 18 hónapos követési ido alatt tartósan megbízható küszöbperimetriás eredményt produkált Xalatan monoterápia mellett. Ezen szemek perimetriás globális indexei (MD és PSD) nem romlottak. Elemeztük a latanoprost kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatásokat és a kezelés megszakításának indokait is. Négy szemen glaucoma ellenes mutét után, egy szemen phacoemulsificatio után vált szükségtelenné a Xalatan alkalmazása, három szem kezelését pedig elégtelen compliance miatt függesztettük fel. Mellékhatás miatt mindössze két beteg három szemén vált szükségessé a latanoprost cseppentés elhagyása: egy, korábban herpeses keratitisen átesett szemen enyhe, még panaszt nem okozó iritist észleltünk néhány 84

héttel a Xalatan kezelés bevezetése után, ami a latanoprost cseppentés megszakítására rövidesen megszunt. Ismert, hogy a korábbi herpeses keratitis, illetve az elülso uveitis recidívája viszonylag gyakori a latanoprost kezelés mellett (52, 128, 214, 235). A fentiek miatt az anamnézisben szereplo herpeses keratitis a latanoprost kezelés relatív kontraindikációját jelenti. A másik beteg cseppentés után köhögést panaszolt (ez a panasza azonban késobb minden egyéb szemcsepp használata mellett is megmaradt). A retrospektív elemzés nem tette lehetové, hogy az iris színének sötétebbé válását és a szempillák esetleges növekedését elemezzük, ugyanis ezen, fotografikus értékelést igénylo mellékhatásokat a dokumentáció nem tartalmazta. Az azonban egyértelmuvé vált, hogy panaszként a szivárványhártya sötétedését vagy a pillák változását a betegek egyetlen esetben sem jelezték. Ez arra utal, hogy e két, az irodalomban gyakran tárgyalt mellékhatást (28, 33, 50, 72, 91) a hazai glaucomás betegek nem élték meg negatívumként. A magyar glaucomás népességet reprezentáló betegcsoporton nyert eredményeink (135) megerosítették a nemzetközi (2, 7, 49, 133, 159, 183, 195, 213) és a hazai irodalomban (60) közölt prospektív és retrospektív vizsgálatok tapasztalatait. A Xalatan csepp számos különbözo glaucoma típusban hatékonyan és tartósan csökkentette a szemnyomást, a betegek jól tolerálták, és alkalmazása mellett a látótér stabil maradt. 85

7. AZ ÉRTEKEZÉS EREDMÉNYEINEK ÖSSZEFOGLALÁSA 1. A Heidelberg Retina Flowmeterrel végzett vizsgálatunkban a standard hidegprovokáció hatására a vazospasztikus capsularis glaucomás és a vazospasztikus kontroll személyek szemfenéki keringése hasonló módon változott meg: a bor hideg provokációja a retina és a látóidegfo kapilláris perfúziójának azonnali csökkenését vonta maga után. A perfúzió csökkenése a kéz meleg-fürdojének hatására mérséklodött, és a perfúzió a kiindulási értékhez közelített. A hideg okozta retinális és papilláris vazokonstrikció capsularis glaucomában betöltött esetleges kóroki szerepének tisztázásához további vizsgálatok szükségesek, mivel ugyanezen reakciót a nem glaucomás vazospasztikus személyeken is megfigyeltük. 2. A retinális arteriolák átmérojét Retinal Vessel Analyser berendezéssel tanulmányoztuk egészséges fiatal résztvevokön, továbbá a szemnyomáscsökkento szemcseppet monoterápiaként használó primer nyitott zugú glaucomás betegeken. Az általunk vizsgált glaucoma ellenes gyógyszerek (betaxolol, brimonidin, brinzolamid, latanoprost, timolol) egyikénél sem volt lehetséges a becseppentés után két órával a kiindulási értékhez képest retinális arteriola átméro-változást kimutatnunk. 3. A hordozható Ocuton A tonométer a klinikai gyakorlatban használt Goldmann applanációs tonométerhez viszonyított mérési pontossága a mindennapi gyakorlat számára megfelelonek, a Goldmann értékeket mintegy 2 Hgmm-rel meghaladónak bizonyult. Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometria és az Ocuton A tonométerrel végzett szemnyomásmérés eredményei nem tértek el. Az Ocuton S jól kooperáló betegek esetében alkalmasnak bizonyult az otthoni szemnyomásmérés (öntonometria, self-tonometry) elvégzésére. 4. Az Ocuton S ön-tonométerrel és a Goldmann tonométerrel felvett 24-órás napszaki szemnyomásgörbék esetében a két módszerrel felvett görbe teljes 24-órás átlagos értéke nem különbözött. A Goldmann tonométerrel és az Ocuton S ön-tonométerel 86

felvett napszaki szemnyomásgörbék lefutása azonban jelentosen eltért egymástól. Az Ocuton S készülék az éjszakai, kora reggeli idoszak szemnyomásértékeit alulbecsülte, ezért az Ocuton S tonométerrel felvett diurnális szemnyomásgörbe értékelése nagy körültekintést igényel. A Goldmann és Ocuton S tonométerek által mért értékeket a szaruhártyavastagság diurnális ingadozása eltéro módon befolyásolta. 5. A Heidelberg Retina Tomográf továbbfejlesztett változatával (HRT II) végzett tanulmányunkban a betegvizsgálat gyorsnak és egyszerunek bizonyult. A berendezés azonban jelenlegi szoftverével alacsony szenzitivitása miatt önálló glaucoma-szuro módszernek nem volt megfelelo. Más módszerek kiegészítésére, valamint a glaucoma-gyanús esetek elbírálásának megkönnyítésére a HRT II mindazonáltal hasznos eszköznek vélheto. 6. A timolol-maleát valamint a levobunolol-hidroklorid hatóanyagú nem szelektív béta adrenerg receptor-blokkoló glaucoma ellenes szemcsepp szemnyomáscsökkento hatását és toleranciáját kezelésváltás kapcsán összehasonlítva sem a hatékonyság, sem a tolerancia szignifikáns változását nem észleltük rövid távon. Az általunk vizsgált csoportok egészére vonatkoztatva a vizsgált készítmények egyenértékuek voltak. 7. Retrospektív vizsgálatunkban száz, véletlenszeruen kiválasztott glaucomás beteg kezelése során a latanoprost hatóanyagú szemcsepp bevezetése hozzávetoleg 23 %- os további szemnyomás-csökkenést eredményezett. A nyomáscsökkenés és a látásfunkciók a követés alatt stabilak maradtak. A gyógyszert a betegek jól tolerálták. 87

ÖSSZEFOGLALÁS A glaucoma irreverzibilis, súlyos látásromláshoz vezeto betegség. Nem gyógyítható, de korai diagnózissal és megfelelo kezeléssel az esetek többségében megelozheto a jelentos látásromlás. Megvizsgáltuk a scanning lézer Doppler flowmetria elvét felhasználó Heidelberg Retina Flowmeter segítségével, hogy miként változik meg a bor standard hidegprovokációjának hatására a vazospasztikus capsularis glaucomás és vazospasztikus kontroll személyek retinális kapilláris keringése. A vazospasztikus capsularis glaucomás és a vazospasztikus kontrollok szemfenéki keringése hasonló módon változott; a retina és a látóidegfo kapilláris perfúziójának azonnali csökkenését tapasztaltuk. A csökkenés a kéz meleg-fürdojének hatására mérséklodött, és a kiindulási értékhez közelített. Megvizsgáltuk az Ocuton A és S tonométereknek a Goldmann applanációs tonométerhez viszonyított mérési pontosságát és az Ocuton S-sel végzett ön-tonometria megbízhatóságát. A mérési pontosság megfelelonek bizonyult. A Goldmann és az Ocuton S tonométerrel felvett napszaki szemnyomásgörbék lefutása eltért; az elobbi az éjszakai, kora reggeli idoszak értékeit alulbecsülte a Goldmann-tonométerrel mért értékekhez képest. A digitális képfeldolgozás elvét alkalmazó Retinal Vessel Analyserrel végzett vizsgálatunkban arra voltunk kíváncsiak, hogy van-e a glaucoma ellenes cseppeknek hatása in vivo a humán retinális arteriolákra. Sem az egészséges, sem a primer nyitott zugú glaucomás résztvevok csoportjában a vizsgált gyógyszerek (betaxolol, brimonidin, brinzolamid, latanoprost, timolol) egyikénél sem változott a becseppentés után két órával a kiindulási értékhez képest retinális arteriolák átméroje. Értékeltük a scanning lézer tomográfia elvét használó HRT II készülék felhasználhatóságát a keresztmetszeti diagnosztika és a glaucoma-szurés szempontjából. A HRT II jelenlegi szoftverével alacsony szenzitivitása miatt önálló glaucoma-szuro módszernek nem megfelelo. Más módszerek kiegészítésére, valamint a glaucomagyanús esetek elbírálásához azonban hasznos eszköznek vélheto. Összehasonlítottuk két hasonló hatásmechanizmusú, nem szelektív béta adrenerg receptor-blokkoló glaucoma ellenes csepp szemnyomáscsökkento hatását és toleranciáját. A timolol-maleát valamint a levobunolol-hidroklorid hatóanyagú csepp szemnyomáscsökkento hatása és toleranciája kezelésváltás kapcsán összehasonlítva nem mutatott szignifikáns különbséget. Az általunk vizsgált csoportok egészére vonatkoztatva a cseppek egyenértékuek voltak. Latanoprost (PGF2a analóg) hatóanyagú szemcseppel nyert tapasztalatainkat retrospektív módon elemeztük a hatásosság és a tolerancia szempontjából. Vizsgálatunkban száz véletlenszeruen kiválasztott glaucomás beteg kezelése során a szemcsepp bevezetése hozzávetoleg 23 %-os további szemnyomás-csökkenést eredményezett. Az elért nyomáscsökkenés és a látásfunkciók a követés alatt stabilak maradtak. A gyógyszert a betegek jól tolerálták. 88

SUMMARY Glaucoma is an irreversible eye disease, which causes severe visual impairment. It cannot be healed, but in most cases early diagnosis and appropriate treatment prevents the significant visual damage. Using cutaneous cold provocation cold-induced retinal capillary perfusion changes were investigated in vasospastic control and capsular glaucoma patients with the scanning Doppler flowmetric Heidelberg Retina Flowmeter. The changes were similar in the two groups: retinal and optic nerve head flow decreased immediately. The flow reduction diminished due to warm bath of the hand, and tended to return to the baseline value. Using the digital Retinal Vessel Analyser diameter changes of the human retinal arterioles were investigated for instillation of different IOP decreasing eye drops (betaxolol, brimonidine, brinzolamide, latanoprost and timolol). No change was observed for any of the tested eye drops. We investigated the measurement accuracy and reliability of the Ocuton A and S tonometers using Goldmann tonometry as gold standard. Accuracy was found satisfactory. Diurnal intraocular pressure (IOP) curve obtained with the Ocuton S and the Goldmann tonometers were different: the Ocuton tonometry underestimated the IOP in the night and at daybreak compared to the Goldmann tonometry. Scanning laser tomographic HRT II was evaluated for cross-sectional glaucoma diagnostic purpose and mass screening. The sensitivity was relatively low, therefore the recent software cannot be considered for glaucoma screening. The instrument, however, may be useful in the diagnosis of difficult cases. IOP lowering efficacy and tolerance of two non-selective beta-receptor blocking eye drops (levobunolol and timolol) were compared in a crossover study. No significant difference was found in the glaucoma groups tested, which shows that the clinical value of the two medications is equal. Latanoprost (a PGF2? analogue) medication was retrospectively evaluated for efficacy and tolerance. In the study population of one hundred randomly selected glaucoma patients introduction of the topical latanoprost in the medication resulted in 23 % further IOP reduction. This reduction, as well as visual functions remained stable during the follow-up. Tolerance of the drug was excellent. 89

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS E helyen mondok köszönetet mindazoknak, akik munkámban segítettek. Mindenek elott nagyon köszönöm programvezetomnek, Süveges Ildikó professzor asszonynak, hogy lehetoséget adott a Semmelweis Egyetem Doktori Iskolája keretében kutatómunkám végzésére és tevékenységemet támogatta. Hálás köszönettel tartozom témavezetomnek, dr. Holló Gábornak kezdetektol tartó önzetlen szakmai és baráti segítségéért. Fáradhatatlan munkabírásával példát mutatva segített elmélyedni a glaucoma-kutatás számos kihívást tartogató kérdésében. Follmann Piroska professzor asszonynak értékes tanácsaiért vagyok hálás. Köszönöm dr. Andreas Katsanos valamint további társszerzoim segítségét, akik munkája nélkül disszertációm nem jött volna létre. Köszönöm továbbá a munkacsoportunkhoz tartozó tudományos diákköri hallgatóknak; Berényi Anikónak, Tóth Mártának és Zajats Tatjanának a közös vizsgálataink során kifejtett technikai segítséget. Munkámban segítségemre voltak a klinikai Glaucoma Szakrendelo asszisztensnoi, Vlasits Gézáné, Tollmár Ilona, Szincsák Adrienn, valamint Iglói Hajnalka. Klinikai könyvtárosunk, Nagy Andorné Pálhegyi Zsuzsanna, valamint az ábrák elkészítésében Deutsch Róbert és Somfalvi Dániel számítógépes rendszergazdák is segítségemre voltak, ezért nekik is hálás köszönettel tartozom. 90

AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN PUBLIKÁLT SAJÁT KÖZLEMÉNYEK Idegen nyelvu tudományos folyóiratban megjelent közlemények: 1. Kóthy P, Vargha P, Holló G, Süveges I: Cold pressor test and retinal capillary perfusion in vasospastic subjetcts with and without capsular glaucoma. Acta Physiol Hung 1999; Vol 86 (3-4), 245-252. 2. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Ocuton-S self tonometry vs. Goldmann tonometry; a diurnal comparison study. Acta Ophthalmol Scand 2001; 79: 294-297. IF: 0,561 3. Kóthy P, Holló G: Does glaucoma medication influence the diameter of the retinal arteriole in the human eye? (A pilot study using the Retinal Vessel Analyser). Acta Physiol Hung 2001; Vol 88 (3-4), 281-292. 4. Holló G, Kóthy P, Lakatos P, Vargha P: Endothelin-A receptor antagonist BQ-485 protects against intraocular pressure spike induced by laser trabeculoplasty in the rabbit. Ophthalmologica 2002; 216: 459-462. IF: 0,647 5. Kóthy P, Nagymihály A, Holló G: Tonometry and self tonometry with the Ocuton tonometers. Medical Science Monitor 2003; 9: PI 1-4. 6. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Glaukomreihenuntersuchung mittels Heidelberg- Retina-Tomograph II. Klin Monatsbl Augenheilkd 2003; 220: 540-544. IF: 0,534 7. Holló G, Katsanos A, Kóthy P, Kerek A, Süveges I: Influence on scanning laser polarimetric measurement of the retinal nerve fibre layer with fixed angle and customised corneal polarisation compensation. Br J Ophthalmol 2003, nyomdában IF: 1,779 91

Magyar nyelvu szakmai folyóiratban megjelent közlemények: 1. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Kezelésváltás a nem szelektív béta receptor blokkoló szemcseppek között: Hogyan élik meg a betegek? Tömo utcai Füzetek 2000; 9: 87-92. 2. Nagymihály A, Kóthy P, Vargha P, Holló G: Ocuton kézi applanációs tonométerek; a mérés pontossága és a klinikai alkalmazhatóság vizsgálata. Szemészet 2000; 137: 233-236. 3. Kóthy P, Holló G: Gyakorlati tapasztalataink Xalatan szemcseppel. Szemészet 2001; 138: 161-165. 4. Kóthy P, Holló G: Gyakorlati tapasztalatok Heidelberg Retina Tomográf II készülékkel. Szemészet 2002; 139: 167-173. 5. Kóthy P, Holló G: A brinzolamid 1% (AZOPT ) és a dorzolamid 2% (TRUSOPT ) helyi karboanhidráz bénító szemcseppek rövid távú összehasonlító vizsgálata nyitott zugú glaucomás betegeken. Glaucoma, A Magyar Szemorvostársaság Glaucoma Szekciójának Kiadványa 2003; 1: 13-21. 92

Az értekezés témájában publikált idézheto eloadáskivonatok: 1. Holló G, Süveges I, Kóthy P: Increase of aqueous humour endothelin-1 concentration due to argon laser trabeculoplasty is associated with an early elevation and a lated decrease of intraocular pressure in the rabbit (abstract). Ophthalmic Res 1999; 31: (Suppl.1): 48. 2. Holló G, Kóthy P, Lakatos P, Vargha P: Prevention of ALT induced IOP elevation by BQ 485, an Endothelin A receptor antagonist (abstract). Ophthalmic Res 2001; 33: (Suppl.1): 90. 3. Kóthy P, Lakatos P, Holló G: Endothelin-A receptor antagonist BQ-485 protects against intraocular pressure spike induced by laser trabeculoplasty in the rabbit (abstract). Acta Physiol Hung 2002; 89: 46. 4. Kóthy P, Holló G: Agreement of classification with the HRT II, GDx and W/W threshold perimetry on healthy volunteers and glaucoma patients (abstract). Ophthalmic Res 2002; 34: (Suppl.1):10. 5. Holló G, Katsanos A, Kóthy P, Kerek A, Süveges I: Avoidance of LASIK induced virtual thinning in polarimetric measurement of the retinal nerve fiber layer by using individualised corneal polarisation compensation. ARVO abstract No: 3352, IOVS 2003. 6. Kóthy P, Katsanos A, Papp A, Holló G: Does subfoveal chroroidal neovascularisation influence scanning laser polarimetry with variable corneal compensator? (abstract). Ophthalmic Res 2003; 35 (Suppl.1): 51. 7. Katsanos A, Kóthy P, Holló G: Scanning laser polarimetry in glaucoma: customised vs fixed angle corneal polarisation compensation (abstract). Ophthalmic Res 2003;35 (Suppl.1): 67. 93

Az értekezés témájában nemzetközi tudományos konferenciákon elhangzott eloadások: 1. Holló G, Süveges I, Kóthy P: Increase of aqueous humour endothelin-1 concentration due to argon laser trabeculoplasty is associated with an early elevation and a later decrease of intraocular pressure in the rabbit. Congress of the European Association for Vision and Research (EVER). 6-9 October 1999, Palma de Mallorca 2. Holló G, Kóthy P, Lakatos P: Can immediate intraocular pressure elevation after argon laser trabeculoplasty be explained by acute increase of aqueous humour endothelin-1 concentration? 6 th Congress of the European Glaucoma Society, Millenium Meeting. 26-29 June 2000, London 3. Kóthy P, Holló G, Nagymihály A, Vargha P: The Ocuton-A and Ocuton-S applanation tonometers; measurement accuracy and clinical applicability. 6 th Congress of the European Glaucoma Society, 26-29 June 2000, London 4. Kóthy P, Holló G: Comparison of diurnal intraocular pressure curves obtained with the Ocuton-S self-tonometer and the Goldmann tonometer. 3 rd International Glaucoma Symposium- I.G.S. 21-25 March 2001, Prague 5. Kóthy P, Holló G: Does glaucoma drugs influence the retinal arteriole diameter? A study with the retinal vessel analyzer. XIII. Congress of the European Society of Ophthalmology (SOE), 3-7 June 2001, Istanbul 6. Holló G, Kóthy P, Lakatos P: Can intraocular pressure spikes induced by laser trabeculoplasty be prevented by endothelin receptor antagonists? Closed meeting of the European Glaucoma Society, August 31-September 2, 2001, Paris 7. Holló G, Kóthy P, Lakatos P, Vargha P: Prevention of ALT induced IOP elevation by BQ 485, an Endothelin A receptor antagonist. Congress of the European Association for Vision and Research (EVER). 10-13 October 2001, Alicante 94

8. Kóthy P, Lakatos P, Holló G: Endothelin-A receptor antagonist BQ-485 protects against intraocular pressure spike induced by laser trabeculoplasty in the rabbit. 4 th International Congress of Pathophysiology. 29 June 5 July 2002, Budapest 9. Kóthy P, Holló G: Agreement of classification with the HRT II, GDx and W/W threshold perimetry on healthy volunteers and glaucoma patients. Congress of the European Association for Vision and Research (EVER). 2-5 October 2002, Alicante 10. Holló G, Katsanos A, Kóthy P, Kerek A, Süveges I: Avoidance of LASIK induced virtual thinning in polarimetric measurement of the retinal nerve fiber layer by using individualised corneal polarisation compensation. Congress of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO). 6-8 May 2003, Fort Lauderdale 11. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Simulation of glaucoma screening with the Heidelberg Retina Tomograph II, Nerve Fiber Analyzer (GDx) and w/w threshold perimetry- a comparison of classifications. XIV. Congress of the European Society of Ophthalmology (SOE), 7-12 June 2003, Madrid 12. Holló G, Katsanos A, Kóthy P: Fixed-angle and customised corneal-polarisation compensation for scanning laser polarimetry: comparison and correlation with function. European Glaucoma Society Closed Meeting in Copenhagen, 5. / 6. September, 2003. 13. Kóthy P, Katsanos A, Papp A, Holló G: Does subfoveal neovascularisation influence scanning laser polarimetry with variable corneal compensator? Congress of the European Association for Vision and Research (EVER). 8-11 October 2003, Alicante 14. Katsanos A, Kóthy P, Holló G: Scanning laser polarimetry in glaucoma: customised versus fixed-angle corneal polarisation compensation Congress of the European Association for Vision and Research (EVER). 8-11 October 2003, Alicante 95

Az értekezés témájában magyar nyelvu tudományos üléseken elhangzott eloadások: 1. Kóthy P: A perifériás vasospasmus és a plazma endothelin-1 szintjének vizsgálata capsularis és simplex glaucomában. Semmelweis Orvostudományi Egyetem Doktori Iskola Ph.D. Tudományos Napok 99, Budapest 1999. május 31-június 1. 2. Kóthy P, Holló G, Bánsági B, Józsa G: A hideg-provokáció hatása a retinális kapilláris perfúzióra vazospasztikus kontroll és vazospasztikus capsularis glaucomás személyeken. A Magyar Élettani Társaság LXIV. Vándorgyulése, Budapest 1999. július 5-8. 3. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Kezelésváltás a nem szelektív béta-receptor blokkoló szemcseppek között: hogyan élik meg a betegek? Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Ph.D. Tudományos Napok, Budapest 2000. február 16-17. 4. Kóthy P: Automata perimetriás programok és idegrostréteg vizsgálat a nervus opticus megbetegedéseiben. Ophthalmoneurológia eloadássorozat, Budapest 2000. szeptember 1-2. 5. Kóthy P: Otthoni szemnyomásmérés, self-tonometry Ocuton típusú, kézi, applanatios tonométerekkel. Glaucoma Modern, praktikus kérdések és válaszok a gyakorló szemorvos számára. A Semmelweis Egyetem I. sz. Szemészeti Klinikájának tudományos ülése, Budapest 2000. szeptember 9. 6. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Az Ocuton-S ön-tonométerrel és a Goldmann applanációs tonométerrel felvett 24-órás szemnyomásgörbék összehasonlítása. Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Ph.D. Tudományos Napok, Budapest 2001. február 21-22. 7. Kóthy P, Holló G: Befolyásolják-e a glaucoma ellenes szemcseppek a retinális arteriola átmérot? A Magyar Szemorvostársaság tudományos ülése, Budapest 2002. február 22. 96

8. Kóthy P: Glaucoma diagnosztika a Heidelberg retina Tomográf II készülékkel és a GDx Idegrostréteg Analizátorral: értékelés és összehasonlítás a gyakorló szemorvos szempontjából. A Magyar Szemorvostársaság Glaucoma Szekciójának tudományos ülése, Budapest 2002. szeptember 28. 97

Irodalom 1. Alm A, Stjernschantz J, the Scandinavian Latanoprost Study Group (1995): Effects on intraocular pressure and side effects of 0.005 % latanoprost applied once daily, evening or morning. A comparison with timolol. Ophthalmology 102: 1743-1752. 2. Alm A, Widengard I (2000): Latanoprost: experience of 2-year treatment in Scandinavia. Acta Ophthalmol Scand 78: 71-76. 3. Alm A, Widengard I, Kjellgren D, Söderström M, Friström B, Heijl A, Stjernschantz J (1995/2): Latanoprost administered once daily caused a maintained reduction of intraocular pressure in glaucoma patients treated concomitantly with timolol. Br J Ophthalmol 79: 12-16. 4. Ansari E, Morga J, Snowden R (2002): Glaucoma: Squaring the psychophysics and neurobiology. Br J Ophthalmol 86: 823-826. 5. Asrani S, Zeimer R, Wilensky J, Gieser D, Vitale S, Lindenmuth K (2000): Large diurnal fluctuations in intraocular pressure are an independent risk factor in patients with glaucoma. J Glaucoma 9: 134-142. 6. Aulhorn E, Karmeyer H (1977): Frequency distribution in early glaucomatous visual field defects. Doc Ophthalmol Proc Series 14: 75-83. 7. Aung T, Wong H, Yip C, Leong J, Chan Y, Chew P (2000): Comparison of the intraocular pressure-lowering effect of latanoprost and timolol in patients with chronic angle closure glaucoma. Ophthalmology 107: 1178-1183. 8. Avakian A, Anderson Reiner S, Butler P (1998): Adverse effects of latanoprost on patients with medically resistant glaucoma. Arch Ophthalmol 116: 679-680. I

9. Barcsay G, Németh J (2001): A Retinal Vessel Analyzer új módszer a szemfenéki erek kaliberváltozásainak non-invazív követésére. Szemészet 138: 143-147. 10. Barnes G, Li B, Dean T, Chandler M (2000): Increased optic nerve head blood flow after 1 week of twice daily topical brinzolamide treatment in Dutch-belted rabbits. Surv Ophthalmol 44(S21): S131-140. 11. Bathija R, Zangwill L, Berry C, Sample A, Weinreb N (1998): Detection of early glaucomatous structural damage with confocal scanning laser tomography. J Glaucoma 7: 121-127. 12. Bayer A, Harasymowycz P, Henderer J, Steinmann W, Spaeth G (2002): Validity of a new disk grading scale for estimating glaucomatous damage: correlation with visual field damage. Am J Ophthalmol 133: 758-763. 13. Berlau J, Lorenz P, Beck R, Makovitzky J, Schlötzer-Schrehardt U, Thiesen H, Guthoff R (2001): Analysis of aqueous humour proteins of eyes with and without pseudoexfoliation syndrome. Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol 239: 743-746. 14. Berta A (1991): A száraz szem szindróma diagnosztikája. In: Újabb eredmények a szemészetben 1991/1. Országos Szemészeti Intézet, Budapest, 38-79. 15. Berta A (1991): A Sjögren-szindróma koppenhágai kritériumai. Szemészet 128: 76-78. 16. Berta A (1995): Glaucoma ellenes mutétek. In Follmann P (szerk.): A glaucoma kezelése. Tömo utcai Füzetek, SOTE I. sz. Szemészeti Klinika kiadványa, 5. Szám: 43-54. 17. Bitó Z, Rácz P (1997): Latanoprost (Xalatan ): új lehetoség az elsodleges nyitott zugú és normotenzív glaukóma kezelésében. Szemészet 134: 11-14. II

18. Blum M, Bachmann K, Strobel J (2000): Alterskorrelation der blutdruckinduzierten myogenen Autoregulation von menschlichen retinalen Arteriolen an 40 Probanden. Klin Monatsbl Augenheilkd 217: 225-230. 19. Blum M, Bachmann K, Wintzer D, Riemer T, Vilser W, Strobel J (1999): Noninvasive measurement of the Bayliss effect in retinal autoregulation. Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol 237: 296-300. 20. Boger W, III. (1983): Short term escape and long-term drift. The dissipation effects of the beta adrenergic blocking agents. Surv Ophthalmol Suppl 28: 235. 21. Bolla N, Savio E, Bellone A, Palanza L, Favero C, Brogliatti B (1998): The Draeger autotonometer: its advantages and limits. Acta Ophthalmol Scand 76 (Suppl. 227): 21-22. 22. Braakman R, van der Linden P, Sipkema P (1999): Effects of topical ß-blockers on the diameter of the isolated porcine short posterior ciliary artery. Invest Ophthalmol Vis Sci 40: 370-377. 23. Brogiolo G, Flammer J, Haefliger I (2001): Latanoprost is a vasoconstrictor in isolated porcine ciliary arteries. Klin Monatsbl Augenheilkd 218: 373-375. 24. Bron A, Chidlow G, Melena J, Osborne N (2000): Beta-blockers in the treatment of glaucoma. In: Orgül S, Flammmer J (eds): Pharmacotherapy in Glaucoma. Verlag Hans Huber, Bern, Göttingen, Toronto, Seattle, 79-113. 25. Brown S, Jampol L (1996): New concepts of regulation of retinal vessel tone. Arch Ophthalmol 114: 199-204. 26. Buguet A, Romanet J (1994): 24-hour (nyctohemeral) and sleep related variations of intraocular pressure in healthy white individuals. Am J Ophthalmol 117: 342-347. III

27. Burk R, Rohrschneider K, Noack H, Völcker H (1991): Volumetric analysis of the optic papilla using laser scanning tomography. Parameter definition and comparison of glaucoma and control papilla. Klin Monatsbl Augenheilkd 198: 522-529. 28. Camras C, Neely D, Weiss E (2000): Latanoprost-induced iris color darkening: a case report with long-term follow-up. J Glaucoma 9: 95-98. 29. Camras C, the United States Latanoprost Study Group (1996): Comparison of latanoprost and timolol in patients with ocular hypertension and glaucoma. A six-month, masked, multicenter trial in the United States. Ophthalmology 103: 138-147. 30. Cantor L, Burke J (1997): Drug evaluation: brimonidine. Exp Opin Invest Drugs 6: 1063-1083. 31. Carenini B, Brogliatti B, Tonetto C, Renis E (1992): The Pulsair-Keeler noncontact tonometer in self tonometry: preliminary results. Internat Ophthalmol 16: 295-297. 32. Chauhan B, McCormick T, Nicolela M, LeBlanc R (2001): Optic disc and visual field changes in a prospective longitudinal study of patients with glaucoma. Arch Ophthalmol 119: 1492-1499. 33. Chiba T, Kashiwagi K, Kogure S, Abe K, Shibuya T, Furuichi M, Iijima H, Tsukahara S (2002): Iridial pigmentation induced by latanoprost ophthalmic solution in Japanese glaucoma patients. J Glaucoma 10: 406-410. 34. Chung H, Harris A, Kagemann L, Garzozi H, Martin M (1999): Vascular aspects in the pathophysiology of glaucomatous optic neuropathy. Surv Ophthalmol 43 (Suppl 1): S43-50. 35. Coakes R (1992): Laser trabeculoplasty. Br J Ophhalmol 76: 624-626. IV

36. Colen T, van Everdingen A, Lemij H (2000): Axonal loss in a patient with anterior ischemic optic neuropathy as measured with scanning laser polarimetry. Am J Ophthalmol 130: 847-850. 37. Cullinane A, Waldock A, Diamond J, Sparrow J (2002): Optic disc cup slope and visual field indices in normal, ocular hypertensive and early glaucomatous eyes. Br J Ophthalmol 86: 555-559. 38. Cyrlin M (1996): Automated perimetry. In: Ritch R, Shields M, Krupin T (eds): The glaucomas, 2 nd edition Vol I., Mosby, St.Louis, 539-615. 39. Dahlin D, Curtis M, DeSantis L, Struble C (2000): Distribution of betaxolol to posterior ocular tissues of the cynomolgus monkey following a 30 days BID topical ocular regimen of Betoptic S (ARVO abstract). Invest Ophthalmol Vis Sci 41(S4): S509. 40. David R, Zangwill L, Briscoe D, Dagan M, Yagev R, Yassur Y (1992): Diurnal intraocular pressure variations: an analysis of 690 diurnal curves. Br J Ophthalmol 76: 280-283. 41. Dichtl A, Jonas J, Naumann G (1999): Retinal nerve fiber layer thickness in human eyes. Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol 237: 474-479. 42. Dohadwala A, Munger R, Damji K (1998): Positive correlation between Tono- Pen intraocular pressure and central corneal thickness. Ophthalmology 105: 1849-1854. 43. Doughty M, Zaman M (2000): Human corneal thickness and its impact on intraocular pressure measures: a review and meta-analysis approach. Surv Ophthalmol 44: 367-408. 44. Draeger J, Schwartz R, Deutsch C, Groenhoff S (1991): Klinische und experimentelle Ergebnisse mit einem neuen vollautomatischen Selbsttonometer. Fortschr Ophthalmol 88: 304-307. V

45. Draeger J, Schwartz R, Wiezorrek R (1996): Ophthalmological experiments and results in Space Flight-MIR 1992 Mission and Spacelab D2-Mission 1993. An Inst Barraquer (Barc.) 25: 767-770. 46. Draeger J, Winter R (1998): Entwicklung und Anwendung eines neuen automatischen Selbsttonometers. Spektrum Augenheilkd 12/1: 7-9. 47. Drance S, Douglas G, Wijsman K, Schulze M, Britton R (1988): Response of blood flow to warm and cold in normal and low tension glaucoma patients. Am J Ophthalmol 105: 35-39. 48. Ehlers N, Hansen F, Aasved H (1975): Biometric correlations of corneal thickness. Acta Ophthalmol (Copenh) 53: 652-659. 49. Elder M, Mora J (2001): The latanoprost monotherapy survey in New Zealand, 2000. Clin Exp Ophthalmol 29: 368-369. 50. European Glaucoma Society (1999): Ajánlások a glaucoma terminológiájára, diagnosztikájára és kezelésére. (szerk: Holló G). DOGMA s.r.e., Savona 51. Eysteinsson T, Jonasson F, Sasaki H, Arnarsson A, Sverrisson F, Sasaki K, Stefánsson E and the Reykjavik Eye study Group (2002): Central corneal thickness, radius of the corneal curvature and intraocular pressure in normal subjects using non-contact techniques: Reykjavik Eye Study. Acta Ophthalmol Scand 80: 11-15. 52. Fechtner R, Khouri A, Zimmerman T, Bullock J, Feldman R, Kulkarni P, Michael A, Realini T, Warwar R (1998): Anterior uveitis associated with latanoprost. Am J Opthalmol 126: 37-41. 53. Flammer J (1996): To what extent are vascular risk factors involved in the pathogenesis of glaucoma? In: Ocular Blood Flow. New Insights into the VI

Pathogenesis of Ocular Diseases (Kaiser H, Flammer J and Hendrickson P eds) Karger, Basel. 12-39. 54. Flammer J (2000): The role of vasospasm in the pathogenesis of diseases. In: Orgül S, Flammer J (eds): Pharmacotherapy in glaucoma, Hans Huber Verlag, Bern, 207-234. 55. Flammer J, Orgül S (1998): Optic nerve blood-flow abnormalities in glaucoma. Progress in Retinal and Eye Research 17: 267-289. 56. Follmann P (1979): Béta-receptor bénító szerek alkalmazása glaucomában. In: Újabb eredmények a szemészetben. Országos Szemészeti Intézet, Budapest.1979/2:5-24. 57. Follmann P (1981): Tapasztalataink Timoptic szemcseppel. Szemészet 118: 73-80. 58. Follmann P (1993): A glaucoma konzervatív kezelése napjainkban. Gyógyszereink 43: 210-217. 59. Follmann P, Süveges I (1995): ß-blokkolók a glaukóma kezelésében. In: Follmann Piroska (szerk.): A glaukóma kezelése. Tömo utcai Füzetek 5: 29-42. 60. Follmann P, Szabó A, Holló G (1999): Latanoprost (Xalatan ) a nyitott zugú glaucoma kezelésében. Szemészet 136: 123-126. 61. Follmann P, Wix K (1988): Három béta-adrenerg receptor bénító (timolol, levobunolol és betaxolol) hatása a házinyúl cornea felszínére. Szemészet 125: 49-58. 62. Friström B, Nilsson S (1993): Interaction of PhXA41, a new prostaglandin analogue with pilocarpine. A study on patients with elevated intraocular pressure. Arch Ophthalmol 111: 662-665. VII

63. Gasser P (1989): Ocular vasospasm: A risk factor in the pathogenesis of lowtension glaucoma. Int Ophthalmol 13: 35-39. 64. Gasser P, Flammer J (1991): Blood velocity in the nailfold capillaries of patients with normal tension and high tension glaucoma. Am J Ophthalmol 111: 585-588. 65. Georgopoulos G, Diestelhorst M, Fisher R, Ruokonen P, Krieglstein G (2002): The short-term effect of latanoprost on intraocular pressure and pulsatile ocular blood flow. Acta Ophthalmol Scand 80: 54-58. 66. Ghergel D, Orgül S, Gugleta K, Flammer J (2001): Retrobulbar blood flow in glaucoma patients with nocturnal over-dipping in sistemic blood pressure. Am J Ophthalmol 132: 641-647. 67. Gieser S, Juzych M, Robin A, Schwartz G (1996): Clinical pharmacology of adrenergic drugs. In: Ritch R, Shields M, Krupin T (eds): The glaucomas, 2 nd edition, Vol III, Mosby, St.Louis, 1425-1448. 68. Goldberg I, Chai E, Chia A, Benscher C, Bauman A, Chen J (1999): The Hettinger hand vibration test, vasospasm, and glaucoma. Surv Ophthalmol 43 (Suppl 1): S66-78. 69. Goldmann H, Schmidt T (1957): Über Applanationstonometrie. Ophthalmologica 134: 221-242. 70. Graham S, Drance S (1999): Nocturnal hypotension: role in glaucoma progression. Surv Ophthalmol 43 (Suppl 1): S10-16. 71. Granstram E, Wang L, Bill A (1991): Effects of endothelins (ET-1, ET-2, and ET-3) in the rabbit eye; role of prostaglandins. Eur J Pharmacol 1994: 217-223. VIII

72. Grierson I, Pfeiffer N, Cracknell K, Appleton P (2002): Histology and fine structure of the iris and outflow system following latanoprost therapy. Surv Ophthalmol 47(Suppl 1): S176-184. 73. Groenhoff S, Draeger J, Deutsch C, Wiezorrek R, Hock B (1992): Self tonometry: technical aspects of calibration and clinical application. Internat Ophthalmol 16, 299-303. 74. Grödum K, Heijl A, Bengtsson B (2002): Optic disc hemorrhages and generalized vascular disease. J Glaucoma 11: 226-230. 75. Gupta N, Weinreb R (1997): New definitions of glaucoma. Curr Opin Ophthalmol 8: II: 38-41. 76. Guthauser U, Flammer J, Mahler F (1988): The relationship between digital and ocular vasospasm. Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol 226: 224-226. 77. Haque M, Sugiyama K, Taniguchi T, Okada K, Nakai Y, Kitazawa Y (1995): The effects of ET B receptor-selective agonist on IOP and blood-aqueous barrier in rabbit eyes: role of cyclooxygenase products. Jpn J Ophthalmol 39: 360-367. 78. Haque M, Sugiyama K, Taniguchi T, Kitazawa Y (1996): Effects of BQ-123, an ETA receptorselective antagonist, on changes of intraocular pressure, bloodaqueous barrier and aqueous prostaglandin concentrations caused by endothelin- 1 in rabbit. Jpn J Ophthalmol 40: 26-32. 79. Harju M, Vesti E (2001): Blood flow of the optic nerve head and peripapillary retina in exfoliation syndrome with unilateral glaucoma or ocular hypertension. Greafe s Arch Clin Exp Ophthalmol 239: 271-277. 80. Harper C, Boulton M, Bennett D, Marcyniuk B, Jarvis-Evans J, Tullo A, Ridgway A (1996): Diurnal variations in human corneal thickness. Br J Ophthalmol 80: 1068-1072. IX

81. Harris A, Arend O, Sung Chung H, Kagemann L, Cantor L, Martin B (2000): A comparative study of betaxolol and dorzolamide effect on ocular circulation in normal-tension glaucoma patients. Ophthalmology 107: 430-434. 82. Harris A, Jonescu-Cuypers C, Kageman L, Nowacki E, Garzozi H, Cole G, Martin B (2001): Effect of dorzolamide timolol combination versus timolol 0,5 % on ocular blood flow in patients with primary open angle glaucoma. Am J Ophthalmol 132: 490-495. 83. Hasler P, Orgül S, Gugleta K, Vogten H, Zhao X, Ghergel D, Flammer J (2002): Vascular dysregulation in the choroid of subjects with acral vasospasm. Arch Ophthalmol 120: 302-307. 84. Haufschild T, Shaw S, Kesselring J, Flammer J (2001): Increased endohelin-1 plasma levels in patients with multiple sclerosis. J Neuro-Ophthalmol 21: 37-38. 85. Hedner J, Everts B, Ström-Möller C (1999): Latanoprost and respiratory function in asthmatic patients. Randomized, double-masked, placebo-controlled crossover evaluation. Arch Ophthalmol 117: 1305-1309. 86. Hedner J, Svedmyr N, Lunde H, Mandahl A (1997): The lack of respiratory effects of the ocular hypotensive drug latanoprost in patients with moderate steroid treated asthma. Surv Ophthalmol 41(Suppl 2): S111-115. 87. Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg (1996): Heidelberg Retinal Flowmeter Operation Software Release 1.01. 88. Herman D, Hodge D, Bourne W (2001): Increased corneal thickness in patients with ocular hypertension. Arch Ophthalmol 119: 334-336. 89. Holló G (1996): A szem vérkeringése glaucomában. Klinikai vizsgálati lehetoségek és azok gyakorlati értelmezése. Szemészet 133: 145-153. X

90. Holló G (1996): A Heidelberg Retina Tomográf és alkalmazása a glaukómás morfológiai változások elemzésében. Szemészet 133: 157-161. 91. Holló G (1997): Glaucoma. Kórtan és klinikum. Inthera, Budapest. 92. Holló G (1998): A glaucoma patogenezise - Korszeru szemlélet és új terápiás irány. Lege Artis Medicinae 8(9): 612-616. 93. Holló G (1998): A retina kapilláriskeringésének vizsgálata Heidelberg Retina Tomográffal. Újabb eredmények a szemészetben: 35-41. 94. Holló G (2000): Korszeru automata perimetria 2000. Elméleti alapok és klinikai gyakorlat. Tömo utcai Füzetek, Semmelweis Egyetem I. sz. Szemészeti Klinika kiadványa, 9. szám, 54-70. 95. Holló G (2000): The use of topical carbonic anhydrase inhibitors in glaucoma treatment. In: Orgül S, Flammer J (editors): Pharmacotherapy in glaucoma, Hans Huber Verlag, Berlin-Göttingen-Toronto-Seattle 145-152. 96. Holló G (2001): A glaucoma és kezelése. In: Süveges I (szerk.): Gyógyszeres terápia a szemészetben 2001. Pharmindex MediMedia Kiadó, Budapest 13-18. 97. Holló G, Józsa G, Kempler P, Bánsági B, Vargha P (1998): A systémás vérkeringés szabályozásának változása capsularis glaucomában. Szemészet 135: 51-54. 98. Holló G, Katsanos A, Kóthy P, Kerek A, Süveges I (2003): Influence of LASIK on scanning laser polarimetric measurement of the retinal nerve fibre layer with fixed angle and customised corneal polarisation compensation. British Journal of Ophthalmology, nyomdában 99. Holló G, Kóthy P, Lakatos P, Vargha P (2002): Endothelin-A receptor antagonist BQ-485 protects against intraocular pressure spike induced by laser trabeculoplasty in the rabbit. Ophthalmologica 216: 459-462. XI

100. Holló G, Lakatos P (1997): Az endothelinek és a glaukóma I. A szemnyomás szabályozása, az endothelin-1 szerepe az argon lézer trabeculoplastica hatásmechanizmusában. Szemészet 134: 55-59. 101. Holló G, Lakatos P (1998): Increase of endothelin-1 concentration in aqueous humour induced by argon laser trabeculoplasty in the rabbit. A preliminary study. Acta Ophthalmol Scand 76: 289-293. 102. Holló G, Lakatos P, Farkas K (1997): Az endothelinek és a glaukóma II. A vér endothelin-1 szintje és a perifériás vasospasmus. Szemészet 134: 203-207. 103. Holló G, Lakatos P, Farkas K (1998): Cold pressor test and plasma endothelin-1 concentration in primary open-angle and capsular glaucoma. J Glaucoma 7: 105-110. 104. Holló G, Lakatos P, Vargha P (2000): Immediate increase in aqueous humour endothelin 1 concentration and intra-ocular pressure after argon laser trabeculoplasty in the rabbit. Ophthalmologica 214: 292-295. 105. Holló G, Nagy Z Z, Vargha P, Süveges I (2002): Influence of post-lasik corneal healing on scanning laser polarimetric measurement of the retinal nerve fibre layer thickness. Br J Ophthalmol 86: 627-631. 106. Holló G, Nagymihály A, Vargha P (1997): A retinális idegrostréteg vizsgálata scanning laser polarimetriával. Szemészet 134: 17-22. 107. Holló G, van der Berg T, Greve E (1997): Scanning laser Doppler flowmetry in glaucoma. International Ophthalmol 20: 63-70. 108. Holló G, Szabó A, Vargha P (2001): Scanning laser polarimetry versus automated threshold perimetry and frequency doubling perimetry: Changes during a twelve months follow up in preperimetric glaucoma. Acta Ophthalmol Scand 79: 403-407. XII

109. Holló G, Whitson J, Faulkner R, Wieland H, McCarty G, DeSantis L, Przydryga J, Dahlin D (2001): Betaxolol distributes to the retina, optic nerve head and choroid of the human eye following chronic topical administration of Betoptic S (abstract). Ophthalmic Res 33(S1): 153. 110. Hoste A (1999): In vitro studies of the effects of ß-adrenergic drugs on retinal and posterior ciliary microarteries. Surv Ophthalmol 43(S1): S183-190. 111. Hotehama Y, Mishima H (1993): Clinical efficacy of PhXA34 and PhXA41, two novel prostaglandin F2a-isopropyl ester analogues for glaucoma treatment. Jpn J Ophthalmol 37: 259-269. 112. Hoyng P, Rulo A, Greve E, Astin M, Gjötterberg M (1997): Fluorescein angiographic evaluation of the effect of latanoprost treatment on blood-retinal barrier integrity: A review of studies conducted on pseudophakic glaucoma patients and on phakic and aphakic monkeys. Surv Ophthalmol 41(Suppl 2): S83-88. 113. Iester M, Courtright P, Mikelberg S (1998): Retinal nerve fiber layer height in high-tension glaucoma and healthy eyes. J Glaucoma 7: 1-7. 114. Iester M, Mikelberg S, Courtright P, Burk R, Caprioli J, Jonas J, Weinreb R, Zangwill L (2001): Interobserver variability of optic disc variables measured by confocal scanning laser tomography. Am J Ophthalmol 132: 57-62. 115. Iester M, Mikelberg S, Courtright P, Drance M (1997): Correlation between the visual field indices and Heidelberg Retina Tomograph parameters. J Glaucoma 6: 78-82. 116. Iester M, Mikelberg S, Drance M (1997): The effect of optic disc size on diagnostic precision with the Heidelberg Retina Tomograph. Ophthalmology 104: 545-548. XIII

117. Iester M, Swindale V, Mikelberg S (1997): Sector-based analysis of optic nerve head shape parameters and visual field indices in healthy and glaucomatous eyes. J Glaucoma 6: 371-376. 118. Ikram K, Borger P, Assink J, Jonas J, Hofman A, de Jong P (2002): Comparing ophthalmoscopy, slide viewing, and semiautomated systems in optic disc morphometry. Ophthalmology 109: 486-493. 119. IMEDOS GmbH (1997): RVA operating manual. 120. Imre Gy (1996): A primer glaucoma diagnosztikája és therápiája. Szemészeti szakmai standardok. In: Újabb eredmények a szemészetben. Országos Szemészeti Intézet, Budapest, 5-17. 121. Jandrasits K, Luksch A, Söregi G, Dorner G, Polak K, Schmetterer L (2002): Effect of noradrenaline on retinal blood flow in healthy subjects. Ophthalmology 109: 291-295. 122. Johnson C (2002): Recent developments in automated perimetry in glaucoma diagnosis and management. Curr Opin Ophthalmol 13: 77-84. 123. Józsa M, Takáts I (1981): Timolol szemcsepp hatása nyulak szemnyomására és csarnokvíz termelésére. Szemészet 118: 85-87. 124. Kagemann L, Harris A, Chung H, Jonescu-Cuypers C, Zarfati D, Martin B (2001): Photodetector sensitivity level and Heidelberg Retina Flowmeter measurements in humans. Invest Ophthalmol Vis Sci 42: 354-357. 125. Kaiser H, Flammer J (1992): Visual field atlas. University Eye Clinic, Basel. 126. Kaiser H, Flammer J, Wenk M, Lüscher T (1995): Endothelin-1 plasma levels in normal-tension glaucoma: abnormal response to postural changes. Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol 233: 484-488. XIV

127. Kamal D, Viswanathan A, Garway-Heath D, Hitchings R, Poinoosawmy D, Bunce C (1999): Detection of optic disc change with the Heidelberg retina tomograph before confirmed visual field change in ocular hypertensives converting to early glaucoma. Br J Ophthalmol 83: 290-294. 128. Kaufman H, Varnell F, Thompson H (1999): Latanoprost increases the severity and recurrence of herpetic keratitis in the rabbit. Am J Ophthalmol 127: 531-536. 129. Kaufman P (1997): Prostaglandins and choliomimetics. Arch Ophthalmol 115: 911-913. 130. Kent A, Nussdorf J, Fellows D, Small D, David R (2000): Brimonidine concentrations in the posterior segment of patients during Alphagan treatment (abstract). J Glaucoma 9: 117. 131. Kerr J, Nelson P, O Brien C (1998): A comparison of ocular blood flow in untreated primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Am J Ophthalmol 126: 42-51. 132. Kesen M, Spaeth G, Henderer J, Pereira M, Smith A, Steinmann W (2002): The Heidelberg Retina Tomograph vs clinical impression in the diagnosis of glaucoma. Am J Ophthalmol 133: 613-616. 133. Konstas A, Maltezos A, Gandi S, Hudgins A, Stewart W (1999): Comparison of 24-hour intraocular pressure reduction with two dosing regimens of latanoprost and timolol maleate in patients with primary open-angle glaucoma. Am J Ophthalmol 128: 15-20. 134. Kóthy P, Holló G (2001): Does glaucoma medication influence the diameter of the retinal arteriole in the human eye? (A pilot study using the Retinal Vessel Analyser). Acta Physiol Hung 88 (3-4): 281-292. XV

135. Kóthy P, Holló G (2001): Gyakorlati tapasztalataink Xalatan szemcseppel. Szemészet 138: 161-165. 136. Kóthy P, Holló G (2002): Gyakorlati tapasztalatok Heidelberg Retina Tomográf II készülékkel. Szemészet 139: 167-173. 137. Kóthy P, Nagymihály A, Holló G (2003): Tonometry and self tonometry with the Ocuton tonometers. Medical Science Monitor, 9(1): PI 1-4. 138. Kóthy P, Vargha P, Holló G (2000): Kezelésváltás a nem szelektív béta receptor blokkoló szemcseppek között: Hogyan élik meg a betegek? Tömo utcai Füzetek 9. 87-92. 139. Kóthy P, Vargha P, Holló G (2001): Ocuton-S self tonometry vs. Goldmann tonometry; a diurnal comparison study. Acta Ophthalmol Scand 79: 294-297. 140. Kóthy P, Vargha P, Holló G (2003): Glaukomreihenuntersuchung mittels Heidelberg-Retina-Tomograph II. Klin Monatsbl Augenheilkd 220: 540-544. 141. Kóthy P, Vargha P, Holló G, Süveges I (1999): Cold pressor test and retinal capillary perfusion in vasospastic subjetcts with and without capsular glaucoma. Acta Physiol Hung 86 (3-4): 245-252. 142. Kuba G, Pillunat L, Baumbert S, Klemm M, Richard G (1997): Effect of levobunolol on optic nerve head blood flow (ARVO abstract). Invest Ophthalmol Vis Sci 38(Suppl): S778. 143. Larssen L, Mishima H, Takamatsu M, Orzalesi N, Rossetti L (2002): The effect of latanoprost on circadian intraocular pressure. Surv Ophthalmol 47(Suppl 1): S90-96. 144. Laser Diagnostic Technologies Inc (1996): Nerve Fiber Analyzer system manual. XVI

145. Lemij H (2001): The value of polarimetry in the evaluation of the optic nerve in glaucoma. Current Opinion in Ophthalmology 12: 138-142. 146. Levine L (1982): Clinical implications of reported timolol-induced side effects. Am J Optom Physiol Optics 59: 523-528. 147. Lietz-Partzsch A, Griesser S, Flammer J, Haefliger I (2001): Decreased Heidelberg Retina Flowmeter (HRF) parameter flow at the papilla shortly after smoking a cigarette. Klin Monatsbl Augenheilkd 218: 332-334. 148. Lindsey J, Kashiwagi K, Kashiwagi F, Weinreb R (1997): Prostaglandin action on ciliary smooth muscle extracellular matrix metabolism: implications for uveoscleral outflow. Surv Ophthalmol 41(Suppl 2): S53-59. 149. Liu J, Kripke D, Twa M, Gokhale P, Jones E, Park E-H, Meehan J, Weinreb R (2002): Twenty-four-hour pattern of intraocular pressure in young adults with moderate to severe myopia. Invest Ophthalmol Vis Sci 43: 2351-2355. 150. Liu J, Kripke D, Hoffmann R, Twa M, Loving R, Rex K, Gupta N, Weinreb R (1998): Nocturnal elevation of intraocular pressure in young adults. Invest Ophthalmol Vis Sci 39: 2707-2712. 151. Liu J, Kripke D, Twa M, Hoffmann R, Mansberger S, Rex K, Girkin C, Weinreb R (1999): Twenty-four-hour pattern of intraocular pressure in the ageing population. Invest Ophthalmol Vis Sci 40: 2912-2917. 152. Liu G, Trope G, Basu P (1989): Ultrastructural effects of topical betoptic, betagan and timoptic on the rabbit corneal endothelium. J Ocul Pharmacol 5: 329-342. 153. Luksch A, Garhöfer G, Polak K, Schmetterer L (2001): Effect of inhalation of different mixtures of O 2 and CO 2 on retinal blood flow (ARVO abstract). Invest Ophthalmol Vis Sci 42(S4): S83. XVII

154. Lütjen-Drecoll E, Tamm E (1989): The effects of ocular hypotensive doses of PGF2a-isopropylester on anterior segment morphology. In: Bito Z, Stjernschantz J (eds): The ocular effects of prostaglandins and other eicosanoids. Alan R Liss Inc, New York, USA, 437-446. 155. Lynn J, Fellmann R, Starita R (1996): Principles of perimetry. In: Ritch R, Shields M, Krupin T (eds): The glaucomas, 2 nd edition, Vol I., Mosby, St.Louis, 491-521. 156. MacCumber M, Jampel H, Snyder S (1991): Ocular effects of the endothelins. Arch Ophthalmol 109: 705-709. 157. Mardin Y, Horn K, Jonas B, Budde M (1999): Preperimetric glaucoma diagnosis by confocal scanning laser tomography of the optic disc. Br J Ophthalmol 83: 299-304. 158. Mardin Y, Jünemann A (2001): The diagnostic value of optic nerve imaging in early glaucoma. Current Opinion in Ophthalmology 12: 100-104. 159. Martin L (1999): Clinical experience with latanoprost: a retrospective study of 153 patients. Acta Ophthalmol Scand 77: 336-339. 160. Martin X (1996): Glaucoma therapy. Hogrefe & Huber Publishers, Seattle. 161. Martinez A, Gonzalez F, Capeans C, Perez R, Sanchez-Salorio M (1999): Dorzolamid effect on ocular blood-flow. Invest Ophthalmol Vis Sci 40: 1270-1275. 162. Melena J, Stanton D, Osborne N (2001): Comparative effects of antiglaucoma drugs on voltage-dependent calcium channels. Graefe s Clin Exp Ophthalmol 239: 522-530. XVIII

163. Miglior S, Casula M, Guareschi M, Marchetti I, Iester M, Orzalesi N (2001): Clinical ability of Heidelberg Retina Tomograph examination to detect glaucomatous visual fuóield changes. Ophthalmology 108: 1621-1627. 164. Mikelberg F, Drance S (1996): Glaucomatous visual field defects. In: Ritch R, Shields M, Krupin T (eds): The glaucomas 2 nd edition, Vol I. Mosby, St.Louis, 523-537. 165. Mikelberg F, Wijsman K, Schulzer M (1993): Reproducibility of topographic parameters obtained with the Heidelberg Retina Tomograph. J Glaucoma 2: 101-103. 166. Mills R, Barnebey H, Migliazzo C, Li Y (1994): Does saving time using FASTPAC or suprathreshold testing reduce quality of visual fields? Ophthalmology 101: 1596-1603. 167. Mishima H, Masuda K, Kitazawa Y, Azuma I, Araie M (1996): A comparison of latanoprost and timolol in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. A 12-week study. Arch Ophthalmol 114: 929-932. 168. Miyake K, Ibaraki N (2002): Prostaglandins and cystoid macular edema. Surv Ophthalmol 47(Suppl 1): S203-218. 169. Morgan J, Waldock A, Jeffery G, Cowey A (1998): Retinal nerve fibre layer polarimetry: histological and clinical comparison. Br J Ophthalmol 82: 684-690. 170. Nagasubramanian S, Sheth G, Hitchings R, Stjernschantz J (1993): Intraocular pressure-reducing effect of PhXA41 in ocular hypertension: comparison of dose regimens. Ophthalmology 100: 1305-1311. 171. Nagel E, Vilser W, Fuhrmann G, Lang G (1999): Einfluss des Topischen Carboanhydrasehemmers Dorzolamid (Trusopt) auf Retinale Astgefässdurchmesser (abstract). Regulation und Quantifizierung der Okularen Perfusion IX. Workshop 1999, Hamburg, Germany, Abstract book 20. XIX

172. Nagymihály A, Kóthy P, Vargha P, Holló G (2000): Ocuton kézi applanációs tonométerek, a mérés pontossága és a klinikai alkalmazhatóság vizsgálata. Szemészet 137: 205-208. 173. Nakamura H, Maeda T, Suzuki Y, Inoue Y (1999): Scanning laser tomography to evaluate optic discs of normal eyes. Jpn J Ophthalmol 43: 410-414. 174. Nathanson J (1981): Effects of a potent beta-adreno-receptor antagonist on intraocular pressure. British Journal of Pharmacology 73: 97-100. 175. Nelson W, Fraunfelder F, Sills J, Arrowsmith J, Kuritsky J (1986): Adverse respiratory and cardiovascular events attributed to timolol ophthalmic solution, 1978-1985. Am J Ophthalmol 102: 606-611. 176. Neufeld A (1979): Experimental studies on the mechanism of action of timolol. Surv Ophthalmol 23: 363-370. 177. Németh J, Knézy K, Harkányi Z, Kovács R, Sényi K, Marsovszky I, Tapasztó B (1998): Orbitaerek vizsgálata színkódolt Doppler ultrahangmódszerrel: a véráramlási sebességmérések reprodukálhatósága. Szemészet 135: 161-165. 178. Németh J, Michelson G, Harazny J (2001): Retinal microcirculation correlates with ocular wall thickness, axial eye lenght, and refraction in glaucoma patients. J Glaucoma 10: 390-395. 179. O Donoghue E (1995): ß-blockers and the elderly with glaucoma: are we adding insult to injury? Br J Ophthalmol 79: 794-796. 180. Oku H, Sugiyama T, Kojima H, Watanabe T, Azuma I (1999): Experimental optic cup enlargement caused by endothelin-1-induced chronic optic nerve head ischaemia. Surv Ophthalmol 44(Suppl 1): S74-84. XX

181. Okubo K, Mizokami K (1985): Fundus perimetry and Octopus perimetry for the evaluation of nerve fiber layer defects. Doc Ophthalmol Proc Series 42: 457-466. 182. Orgül S, Cioffi G (1996): Embryology, anatomy, and histology of the optic nerve vasculature. J Glaucoma 5: 285-294. 183. Orzalesi N, Rossetti L, Invernizzi T, Bottoli A, Autelitanzo A (2000): Effect of timolol, latanoprost, and dorzolamide on circadian IOP in glaucoma or ocular hypertension. Invest Ophthalmol Vis Sci 41: 2566-2573. 184. Osborne N, Wood J, Chidlow G, Bae J-H, Melena J, Nash MS (1999): Ganglion cell death in glaucoma: what do we really know? Br J Ophthalmol 83: 980-986. 185. Pache M, Kraeuchi K, Cajochen C, Wirz-Justice A, Dubler B, Flammer J, Kaiser H (2001): Cold feet and prolonged sleep-onset latency in vasospastic syndrom. The Lancet 358: 125-126. 186. Pache M, Meyer P, Prünte C, Orgül S, Nuttli I, Flammer J (2002): Sildenafil induced retinal vasodilatation in healthy subjects. Br J Ophthalmol 86: 156-158. 187. Pederson J, Anderson J (1980): The mode of progressive disc cupping in ocular hypertension and glaucoma. Arch Ophthalmol 98: 490-495. 188. Pillunat L, Böhm A, Köller A, Schmidt K, Klemm M, Richard G (1999): Effect of topical dorzolamide on optic nerve blood flow. Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol 237: 495-500. 189. Piltz-Seymour J, Grunwald J, Hariprasad S, DuPont J (2001): Optic nerve blood flow is diminished in eyes of primary open-angle glaucoma suspects. Am J Ophthalmol 132: 63-69. XXI

190. Polak K, Dorner G, Kiss B, Polska E, Findl O, Rainer G, Eichler H, Schmetterer L (2000): Evaluation of the Zeiss Retinal Vessel Analyser. Br J Ophthalmol 84: 1285-1290. 191. Polak K, Schmetterer L, Riva C (2002): Influence of flicker frequency on flicker-induced changes of retinal vessel diameter. Invest Ophthalmol Vis Sci 43: 2721-2726. 192. Quingley H (1996): Number of people with glaucoma worldwide. Br J Ophthalmol 80:389-393. 193. Quinley H, Addicks E, Green W, Maumenee A (1989): Optic nerve damage in glaucoma. III. Quantitative correlation of nerve fiber loss and visual field defect in glaucoma, ischemic optic neuropathy, papilledema and toxic neuropathy. Arch Ophthalmol 107: 453-464. 194. Rácz P, Ruzsonyi M, Nagy Z T, Bito L (1993): Maintained intraocular pressure reduction with once-a-day application of a new prostaglandin F2a analogue (PhXA41). An in-hospital, placebo-controlled study. Arch Ophthalmol 111: 657-661. 195. Rácz P, Ruzsonyi M, Nagy Z T, Gagyi Zs, Bito L (1996): Around-the-clock intraocular pressure reduction with once-daily application of latanoprost by itself or in combination with timolol. Arch Ophthalmol 114: 268-273. 196. Reiss G, Wilensky J, Higinbotham E (1991): Laser trabeculoplasty. Surv Ophthalmol 35: 407-428. 197. Ritch R, Schlötzer-Schrehardt U (2001): Exfoliation syndrome. Surv Ophthalmol 45: 265-315. 198. Rohrschneider K, Burk R, Kruse F, Völcker H (1994): Reproducibility of the optic nerve head topography with a new laser tomographic scanning device. Ophthalmology 101: 1044-1049. XXII

199. Rubányi G, Polokoff M (1994): Endothelins: molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology and pathophysiology. Pharmacol Rew 46: 325-414. 200. Rulo A, Greve E, Hoyng P (1997): Additive ocular hypotensive effect of latanoprost and acetazolamide. A short-term study in patients with elevated intraocular pressure. Ophthalmology 104: 1503-1507. 201. Schad R, Ehrich W, Höh H (1987): Schirmer I Test und altersabhängige Normgrenzen. Contactologia 9: 86-90. 202. Schaumberger M, Schaefer B, Lachenmayr B (1995): Glaucomatous visual fields. FASTPAC versus full thershold strategy of the Humphrey Field Analyzer. Invest Ophthalmol Vis Sci 36: 1390-1397. 203. Schlötzer-Schrehardt U, Koca M, Naumann G, Volkholz H (1992): Pseudoexfoliation syndrome: ocular manifestation of a systemic dysorder? Arch Ophthalmol 110: 1752-1756. 204. Schmitz H, Draeger J (1986): Inaktivierung von HTLV-III/LAV durch UV- Bestrahlung und chemische Desinfektion. Klin Monatsbl Augenheilkd 189: 154-157. 205. Schulzer M, Drance S, Carter C, Brooks D, Douglas G, Lau W (1990): Biostatistical evidence for two distinct chronic open angle glaucoma populations. Br J Ophthalmol 74: 196-200. 206. Schumer R, Camras C, Mandahl A (1999): Occurence of cystoid macular edema in eyes treated with latanoprost: Preliminary analysis. In: Krieglstein G (ed): Glaucoma update. Springer Verlag, Berlin, Germany, 183-189. 207. Seong G, Lee H, Hong Y (1999): Effects of 0.005 % latanoprost on optic nerve head and peripapillary retinal blood flow. Ophthalmologica 213: 355-359. XXIII

208. Serle J, Wang R, Mittag T, Shen F, Podos S (2001): Effect of pilocarpine 4 % in combination with latanoprost 0.005 % or 8-iso prostaglandin E2 0.1 on intraocular pressure in laser-induced glaucomatous monkey eyes. J Glaucoma 10: 215-219. 209. Shibuki H, Katai N, Yodoi J, Uchida K, Yoshimura N (2000): Lipid peroxidation and peroxinitrite in retinal ischemia-reperfusion injury. Invest Ophthalmol Vis Sci 41: 3607-3614. 210. Sihota R, Gulati V, Agarwal H, Saxena R, Sharma A, Pandley R (2002): Variables affecting test-retest variability of Heidelberg Retina Tomograph II stereometric parameters. J Glaucoma 11: 321-328. 211. Silverstone D, Zimmermann T, Choplin N, Mundorf T, Rose A, Stoecker J, Kelley E, Lue J (1991): Evaluation of once-daily levobunolol 0.25 % and timolol 0.25 % for increased intraocular pressure. Am J Ophthalmol 112: 56-60. 212. Sjöquist B, Stjernschantz J (2002): Ocular and systemic pharmacokinetics of latanoprost in humans. Surv Ophthalmol 47(Suppl 1): S6-S12. 213. Smith S, Pruitt C, Sine C, Hudgins A, Stewart W (1999): The use of latanoprost 0.005 % once daily to simplify medical therapy in patients with primary openangle glaucoma or ocular hypertension. Acta Ophthalmol Scand 77: 189-192. 214. Smith S, Pruitt C, Sine C, Hudgins A, Stewart W (1999): Latanoprost 0.005 % and anterior segment uveitis. Acta Ophthalmol Scand 77: 668-672. 215. Sommer A, Pollack J, Maumenee A (1979): Optic disc parameters and onset of glaucomatous field loss. I. Methods and progressive changes in disc morphology. Arch Ophthalmol 97: 1444-1448. 216. Sommer A, Katz J, Quingley H (1991): Clinically detectable nerve fiber atrophy precedes the onset of glaucomatous field loss. Arch Ophthalmol 109: 77-83. XXIV

217. Spry P, Johnson C (2002): Identification of progressive glaucomatous visual field loss. Surv Ophthalmol 47: 158-173. 218. Steinert R, Thomas J, Boger W III. (1981): Long-term drift and continued efficacy after multi-year timolol therapy. Arch Ophthalmol 99: 100-103. 219. Stewart W, Cascario M, Banta R (1991): The use of a new portable noncontact tonometer in home tonometry. Ann Ophthalmol 23: 377-382. 220. Strober B, Potash S, Grossman M (2001): Eyelash hypertrichosis in a patient treated with topical latanoprost. CUTIS 67: 109-110. 221. Süveges I (1999): A glaukóma pathomechanizmusa, konzervatív terápiája. Orv Hetil. 140: 2211-2214. 222. Sziklai P (1977): A csarnokzug ultrastrukturája glaucoma capsulare kórképében. Szemészet 114: 20-25. 223. Sziklai P (1984): A pseudoexfoliatív syndroma és glaucoma kapcsolata 10 éves követési ido alapján. Szemészet 121: 231-234. 224. Takagi C, King G, Takagi H, Lin Y-W, Clermont A, Bursell S (1996): Endothelin-1 action via endothelin receptors is a primary mechanism modulating retinal circulatory response to hyperoxya. Invest Ophthalmol Vis Sci 37: 2099-2109. 225. The Levobunolol Study Group (1985): Levobunolol. A beta-adrenoreceptor antagonist effective in the long-term treatment of glaucoma. Ophthalmology 92: 1271-1276. 226. Theisen R, Scherer V, Ruprecht K (2001): Self-measurement of intraocular pressure. Journal Francais d Ophthalmologie 24: 378-381. XXV

227. Theofylaktopoulos I, Diestelhorst M, Krieglstein GK (1999): Self tonometry with the Ocuton S versus Goldmann tonometry. Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol 237. 720-724. 228. Toris C, Alm A, Camras C (2002): Latanoprost and cholinergic agonists in combination. Surv Ophthalmol 47(Suppl 1): S141-147. 229. Tuulonen A, Airaksinen P (1991): Initial glaucomatous optic disk and retinal nerve fiber layer abnormalities and their progression. Am J Ophthalmol 111: 485-490. 230. Umeda T, Nagayama M, Tamura N, Ohtsuki H, Sugimoto T, Yamaguchi K (2002): Reproducibility of the Heidelberg Retina Tomograph 2. Invest Ophthalmol Vis Sci ARVO abstract No 994. 231. Vihanninjoki K, Burk R, Teesalu P, Tuulonen A, Airaksinen J (2002): Optic disc biomorphometry with the Heidelberg Retina Tomograph at different reference levels. Acta Ophthalmol Scand 80: 47-53. 232. Vinti H, Chichmanian R, Fournier J, Pesce A (1989): Systemic complications of beta-blocking eyedrops. Apropos of 6 cases. Rev Med Interne 10: 41-44. 233. Wand M, Gaudio A (2002): Cystoid macular edema associated with ocular hypotensive lipids. Am J Ophthalmol 133: 403-405. 234. Wand M, Gaudio A, Shields M (2001): Latanoprost and cystoid macular edema in high-risk aphakic or pseudophakic eyes. J Cat Refr Surg 27: 1397-1401. 235. Wand M, Gilbert M, Liesegang T (1999): Latanoprost and herpes simplex keratitis. Am J Ophthalmol 127: 602-604. 236. Watson P, Stjernschantz, the Latanoprost Study Group (1996): A six-month, randomized, double-masked study comparing latanoprost with timolol in open angle glaucoma and ocular hypertension. Ophthalmology 103: 126-137. XXVI

237. Weinreb R (1995): Diagnosis and monitoring glaucoma with confocal scanning laser ophthalmoscopy. J Glaucoma 4: 225-227. 238. Weinreb R, Shikaba S, Sample P, Shahrokni S, van Horn S, Garden V, Asawaphureekorn S, Zangwill L (1995): Association between quantitative nerve fiber layer measurement and visual field loss in glaucoma. Am J Ophthalmol 120: 732-738. 239. Weinreb R, Shikaba S, Zangwill L (1995): Scanning laser polarimetry to measure the nerve fiber layer of normal and glaucomatous eyes. Am J Ophthalmol 119: 627-636. 240. Widengard I, Maeepea O, Alm A (1998): Effects of latanoprost and dipivefrin, alone or combined, on intraocular pressure and blood-aqueous barrier permeability. Br J Ophthalmol 82: 404-406. 241. Wiederholt M (1998): Nitric oxide and endothelin in aqueous humor outflow regulation. In: Nitric oxide and endothelin in the pathogenesis of glaucoma. Eds: Haefliger I, Flammer J, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 168-177. 242. Wiederholt M, Thieme H, Stumpff F (2000): The regulation of trabecular meshwork and ciliary muscle contractility. Progress in Retinal and Eye Research 19: 271-295. 243. Wilensky J, Gieser D, Dietsche M, Mori M, Zeimer R (1993): Individual variability in the diurnal intraocular pressure curve. Ophthalmology 100: 940-944. 244. Wilensky J, Gieser D, Mori M, Langenberg P, Zeimer R (1987): Self-tonometry to manage patients with glaucoma and apparently controlled intraocular pressure. Arch Ophthalmol 105: 1072-1075. XXVII

245. Williamson T, Harris A (1994): Ocular blood flow measurements. Br J Ophthalmol 78: 939-945. 246. Winkler J, Lünsdorf H, Wirbelauer C, Reinhardt D, Laqua H (2001): Immunhistochemical and charge-specific localization of anionic constituents in pseudoexfoliation deposits on the central anterior lens capsule from individuals with pseudoexfoliation syndrome. Graefe s Clin Arch Exp Ophthalmol 239: 952-960. 247. Wirtschaftler J, Becker W, Howe J, Younge B (1982): Glaucoma visual field analysis by computed profile of nerve fiber function in optic disc sectors. Ophthalmology 89: 255-267. 248. Wistrand P, Stjernschantz J, Olsson K (1997): The incidence and time-course of latanoprost-induced iridial pigmentation as a function of eye color. Surv Ophthalmol 41(Suppl 2): S129-138. 249. Yablonski M, Asamoto A (1993): Hypothesis concerning the pathophysiology of optic nerve damage in open angle glaucoma.. J Glaucoma 2: 119-127. 250. Yorio T, Krishnamoorthy R, Prasanna G (2002): Endothelin: Is it a contributor to glaucoma pathophysiology? J Glaucoma 11: 259-270. 251. Yu D, Su E, Cringle S, Adler V, Yu P, DeSantis L (1999): Systemic and ocular vascular roles of the antiglaucoma agents ß-adrenergic antagonists and Ca ++ entry blockers. Surv Ophthalmol 43(S1): S214-222. 252. Zangwill L, Bowd C, Berry C, Williams J, Blumenthal E, Sanchez-Galeana C, Vasile C, Weinreb R (2001): Discriminating between normal and glaucomatous eyes using the Heidelberg Retina Tomograph, GDx Nerve Fiber Analyzer, and Optical Coherence Tomograph. Arch Ophthalmol 119: 985-993. 253. Zeimer R, Wilensky J (1982): An instrument for self-measurement of intraocular pressure. IEEE Trans Biomed Engng 29: 178-183. XXVIII

254. Zeimer R, Wilensky J, Gieser D, Mori M, Baker J (1986): Application of a selftonometer to home tonometry. Arch Ophthalmol 104: 49-53. 255. Zeyen T, Caprioli J (1993): Progression of discs and field damage in early glaucoma. Arch Ophthalmol 111: 62-65. 256. Zhang W, Li Wan Po A, Dua H, Azuara-Blanco A (2001): Meta-analysis of randomised controlled trials comparing latanoprost with timolol in the treatment of patients with open angle glaucoma or ocular hypertension. Br J Ophthalmol 85: 983-990. 257. Zimmerman T (1993): Topical ophthalmic beta blockers: a comparative review. J Ocul Pharmacol 9: 373-384. XXIX