A GLAUCOMA KORSZERU DIAGNOSZTIKÁJA ÉS KEZELÉSE

A GLAUCOMA KORSZERU DIAGNOSZTIKÁJA ÉS KEZELÉSE Doktori értekezés Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Budapest Klinikai Orvostudományok, Szemészet program Dr. Kóthy Péter Semmelweis Egyetem I. sz. Szemészeti Klinika Budapest, 2003. Témavezeto: Dr. Holló Gábor, az orvostudomány kandidátusa Programvezeto: Prof. Dr. Süveges Ildikó, az orvostudomány doktora Opponensek: Dr. Bartha Jeno, Ph.D. Prof. Dr. Rácz Péter, az orvostudomány doktora Bíráló Bizottság: Prof. Dr. Imre György (elnök), az orvostudomány doktora, Dr. Farkas Ágnes (titkár), az orvostudomány kandidátusa, Dr. Sziklai Pál, az orvostudomány kandidátusa

Tartalom Oldal BEVEZETÉS.. 4 1. AZ ÉRTEKEZÉSBEN HASZNÁLT RÖVIDÍTÉSEK...8 2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 9? 2.1. A szemfenéki keringésvizsgálatokra vonatkozó irodalmi adatok...9? 2.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálatok irodalmi adatai....10? 2.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatokra vonatkozó irodalmi adatok...11? 2.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálatra vonatkozó irodalmi adatok.....13? 2.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok irodalmi adatai..15 3. CÉLKITUZÉSEK...18? 3.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok célkituzései 18? 3.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálat célkituzései.19? 3.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok célkituzései 19? 3.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat célkituzései.20? 3.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok célkituzései...20 4. MÓDSZEREK ÉS VIZSGÁLTAK 22? 4.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok módszerei és résztvevoi.22? 4.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálat módszerei 30? 4.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok módszerei és résztvevoi.32? 4.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat módszerei és résztvevoi..36 2

? 4.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok módszerei és résztvevoi 41 5. EREDMÉNYEK.45? 5.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok eredményei.45? 5.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálat eredményei.50? 5.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok eredményei 52? 5.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat eredményei.57? 5.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok eredményei...60 6. MEGBESZÉLÉS 71? 6.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok....71? 6.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolata....75? 6.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatok 76? 6.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat.78? 6.5. A nem szelektív béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok...81 7. AZ ÉRTEKEZÉS EREDMÉNYEINEK ÖSSZEFOGLALÁSA...86 ÖSSZEFOGLALÁS...88 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 90 AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN PUBLIKÁLT SAJÁT KÖZLEMÉNYEK...91 IRODALOM 3

BEVEZETÉS A glaucoma az irreverzibilis, súlyos látásromlás egyik leggyakoribb oka. Az 1990-es évek elejérol származó számítások alapján az ezredfordulón a világon a primer glaucomákban szenvedok száma mintegy 66,8 millió volt, közülük minden tizedik beteg mindkét szemén elvesztette a látását, és további 6 millió ember szenvedett a másodlagos glaucoma valamelyik formájában (191). Jelenlegi tudásunk szerint a nyitott zugú glaucoma progresszív opticus neuropathia, ami a retinális ganglionsejtek progresszív pusztulása és a látóidegfo extracelluláris szerkezetének pathológiás megváltozása révén a látásfunkciók jellegzetes, irreverzibilis károsodásához vezet (4, 75, 92, 184). Glaucomában a betegség progressziója lassú, a súlyos látásromlás csak évek alatt alakul ki. Mai tudásunk szerint a glaucoma nem gyógyítható, de korai diagnózis és megfelelo kezelés mellett az esetek többségében a beteg számára funkcionálisan jelentos látásromlás megelozheto (16, 50, 91, 95, 96, 120, 221). A glaucomás beteg egész élete során folyamatos, részletes szemészeti ellenorzésre, gondozásra szorul. A korszeru diagnosztika és gondozás a hagyományos vizsgálati technikák (applanációs szemnyomásmérés, diurnális szemnyomásgörbe felvétele, a compliance vizsgálata, rajzos és fénykép-dokumentáció) mellett ma már magában kell, hogy foglalja a látásfunkciók részletes elemzését (számítógépes küszöbperimetria), lehetoség szerint az otthoni szemnyomás-ellenorzést (ön-tonometria), a papilla morfometriai vizsgálatát (scanning lézer tomográfia), vagy a retinális idegrostréteg morfológiájának, vastagságának monitorizálását (scanning lézer polarimetria). A morfológiai és funkcionális vizsgálatok nem öncélúak. Rendszeres elvégzésük és értékelésük azért szükséges, hogy az adott beteg számára leginkább megfelelo kezelést kezdhessük meg, valamint a kezelés eredményét megítélhessük, és ha szükséges, a kezelésen idoben módosíthassunk (50, 91). A glaucoma kezelésére vonatkozó prospektív, és retrospektív klinikai gyógyszervizsgálatok a gyógyszerek klinikai alkalmazásában nyújtanak segítséget. A jelen dolgozat a glaucoma kóroktanában, diagnosztikájában és kezelésében elért eredményeinket tartalmazza. Az értekezés témáját képezo vizsgálatokat meghatározó részben magam végeztem, ám azok az egész munkacsoport eredményének tekintendok, ennek megfeleloen ismertetésükhöz többes szám elso személyt használok. 4

Elsoként ismertetett vizsgálatsorozatunkban a szemfenéki keringéssel foglalkoztunk. A látóidegfo és közvetlen környezetének vérkeringés zavara a glaucomás idegrostkárosodás kialakulásának és progressziójának fontos kóroki tényezoje (47, 63, 64, 205). Az okuláris vazospasztikus szindróma (54) és a vaszkuláris glaucoma (89, 92) egyaránt csökkenti a papilla vérkeringését (53, 55). A scanning lézer Doppler flowmetria elvén muködo Heidelberg Retina Flowmeterrel a retinális keringés cutan hideg-provokációra adott válaszát vizsgáltuk vazospasztikus hajlamú egészséges és capsularis glaucomás személyeken. A szemfenéki keringésvizsgálatok folytatásaként a Retinal Vessel Analyser (RVA) készülékkel dolgoztunk. A Retinal Vessel Analyser nem-invazív, klinikai vizsgáló berendezés (190). Segítségével a legnagyobb retinális erek átméroje mérheto az ido függvényében. A retinális arteriolák átmérojét számos szöveti hormon, anyagcseretermék befolyásolja (25). Az átméro lokális változása az ér ellátási területén véráramlás-változást eredményezhet. Ennek kapcsán megvizsgáltuk öt különbözo hatásmechanizmusú, a glaucoma kezelésében jelenleg széles köruen elterjedten használt szemcsepp retinális arteriolákra kifejtett hatását. Vizsgálatunk hátterét az általunk tanulmányozott szemcseppek in vitro vazorelaxációs képességére vonatkozó adatok adták (22, 23). A szemcseppek retinális arteriolára kifejtett esetleges hatását mind egészséges önkénteseken, mind krónikusan kezelt glaucomás betegeken tanulmányoztuk az RVA segítségével. A glaucoma pathomechanizmusával foglalkozó állatkísérletes vizsgálatunkban a szemnyomás-ingadozás kérdését tanulmányoztuk. Kísérletes vizsgálatok alapján (104) úgy tunik, hogy a glaucoma lézerkezeléséhez kapcsolódó átmeneti szemnyomás-kiugrás hátterében endogén endothelin-1 felszabadulás áll. Ezt bizonyítandó vagy megcáfolandó, magunk állatkísérletes modellben vizsgáltuk a lézer trabeculoplastica során az uveális szövetekbol a csarnokvízbe kerülo endothelin-1 molekulának a szelektív endothelin-a receptor antagonista BQ-485 molekula jelenlétében a szemnyomásra gyakorolt hatását. A hordozható Ocuton tonométerekkel foglalkozó vizsgálatsorozatunkban e nemrég kifejlesztett muszerek klinikai felhasználhatóságát vizsgáltuk. A kórosan emelkedett szemnyomás a glaucoma kialakulásának egyik fontos kockázati tényezoje, a szemnyomás pontos mérése ezért mind a glaucoma diagnosztikájában, mind a kezelés hatékonyságának megítélésében nagy jelentoségu. Az intraocularis nyomás diurnális 5

ingadozást mutat, ez egészséges szemen 3-6 Hgmm közötti (91). Tekintettel a szemnyomás napszaki ingadozására, célszeru olyan görbét felvenni, amely mind a kora reggeli, mind az éjszakai értékeket tartalmazza. Korábban ilyen szemnyomásgörbét csak kórházi bennfekvés mellett lehetett meghatározni. Azért, hogy a szemnyomást szükség esetén bármilyen idopontban és a beteg otthonában is mérni lehessen, újabban olyan applanációs tonométereket fejlesztettek ki, amelyeket a beteg otthon, önállóan is használhat (227, 244). Magunk két azonos mérési elven muködo, kézi applanációs tonométer, az orvos által használható Ocuton A és a beteg által önállóan használható Ocuton S tonométerek klinikai alkalmazhatóságát tanulmányoztuk. A továbbiakban a mai csúcstechnikát képviselo vizsgálómódszerek szerepét értékeltük egy keresztmetszeti, szurovizsgálatot imitáló vizsgálatban. A látóidegfo morfológiai és morfometriai vizsgálata a korai stádiumú glaucoma diagnosztizálásának fontos része. A megfelelo szenzitivitás és specificitás a megbízható szurovizsgálat alapfeltétele. A scanning lézer tomográfia elvén dolgozó Heidelberg Retina Tomográf II (HRT II) a látóidegfo pontos térbeli, háromdimenziós elemzését teszi lehetové. Segítségével az excavatio és a neuroretinális peremterület mérete, területe, térfogata és ezek egymáshoz viszonyított aránya pontos, számszeru adatokkal leírható. A módszer segítségével már igen korai glaucomás papillakárosodás is detektálható, ismételt vizsgálatokkal pedig a glaucomás károsodás progressziója jelenítheto meg (11, 90). A HRT II vizsgálat egyszerusége és gyorsasága miatt felmerülhet, hogy a HRT II-t glaucoma szurése során alkalmazzák, noha a készüléket eredetileg nem erre a célra fejlesztették ki. Tanulmányunkban szurovizsgálati körülményeket imitálva vetettük össze a módszer diagnosztikai értékét a szintén csúcstechnikát képviselo GDx idegrostréteg analizátor készülékkel végzett scanning lézer polarimetria és a korszeru automata küszöbperimetria gyakorlati felhasználhatóságával. Emellett a különbözo módszerekkel kapott klasszifikációkat a részletes klinikai vizsgálaton alapuló klasszifikációval is összevetettük. A klinikai gyógyszervizsgálatainkat feldolgozó fejezetek két, különálló tanulmány tapasztalatait tárgyalják. Prospektív vizsgálatunkban két hasonló hatásmechanizmusú és erosségu béta receptor-blokkoló szemcseppel nyert tapasztalatokat összehasonlítva értékeltük a szemnyomáscsökkento hatást és az okuláris toleranciát. A vizsgált molekulák közül a timolol-maleát volt az elso béta receptor-blokkoló szemcsepp a klinikumban, ezt 1978-óta széles körben használják (56). A másik vizsgált gyógyszer, a levobunolol-hidroklorid szemnyomácsökkento hatása hasonló a timololéhoz. A 6

levobunolol szemcsepp kiszerelése azonban mukönnyet is tartalmaz (96). A levobunolol-hidroklorid és mukönny alkotta csepp állatkísérletes szövettani vizsgálatok alapján a cornea epitheljét kevésbé károsítja, mint a mukönny nélküli, ugyancsak bétablokkoló készítmények (152). A fentiek alapján elméletileg a klinikai gyakorlatban is számíthatunk a két, hasonló hatásmechanizmusú gyógyszer egymástól eltéro toleranciájára. Retrospektív vizsgálatunkban a néhány éve megjelent prosztaglandin-f2a-izopropilészter (latanoprost) szemcseppel nyert tapasztalatainkat foglaltuk össze. A latanoprost az uveoscleralis csarnokvíz elvezetés fokozása révén csökkenti az intraocularis nyomást (91, 148); hatására a sugártest extracelluláris állományának szerkezete átépül, fellazul. Magunk száz, véletlenszeruen kiválasztott, latanoprostot monoterápiaként, vagy kombináció részeként cseppento betegünk 179 szemének követéses adatait dolgoztuk fel. A dolgozatban mindig törekedtem a megfelelo magyar kifejezés használatára, de néhány módszer és paraméter leírásakor az egyértelmu megfogalmazás érdekében ettol el kellett tekintenem, és idegen nyelvu kifejezéseket is használnom kellett. A disszertációban alkalmazott rövidítéseket külön jegyzékben (8. oldal) foglaltam össze. 7

1. AZ ÉRTEKEZÉSBEN HASZNÁLT RÖVIDÍTÉSEK ANOVA = variancia analízis ALT = argon lézer trabeculoplastica BSS = fiziológiás sóoldat intraocularis használatra (balanced salt solution) BUT = break up time (könnyfilm-felszakadási ido) C/D = cup/disc arány CG = capsularis glaucoma CCT = centrális szaruhártyavastagság (central corneal thickness) CME = cystoid macula oedema CV = variációs koefficiens D = dioptria ELISA = enzym-linked immunsorbent assay ET = endothelin GAT = Goldmann applanációs tonometria GDx = Glaucoma Diagnostic Expert (idegrostréteg-analizátor készülék típusa) GS = global standard deviation HRT = Heidelberg Retina Tomográf HRF = Heidelberg Retina Flowmeter IOP = intraocularis nyomás (intraocular pressure) LCD = folyadékkristályos kijelzo (liquid quartz display) MD = mean deviation OHT = ocularis hypertensio PG = prosztaglandin POAG = primer nyitott zugú glaucoma (primary open angle glaucoma) PSD = pattern standard deviation RVA = Retinal Vessel Analyser SLP = scanning lézer polarimetria SLF = scanning lézer flowmetria SLDF = scanning lézer Doppler flowmetria TOP = tendencia orientált perimetria (tendency oriented perimetry) W/W = fehér hátteren fehér jelet vetíto automata küszöb-perimetriás program (white on white perimetry) 8

2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 2.1. A szemfenéki keringésvizsgálatokra vonatkozó irodalmi adatok A nyitott zugú glaucoma alapvetoen szabályozási betegség. A kóros szabályozás egyik legfontosabb része a látóidegfo keringésének diszregulációja (34, 89), ami nem ritkán a szisztémás vérkeringés szabályozási zavaraival jár együtt (54, 66, 68, 70, 74, 83, 185). A regulációs zavarok pontos oka és mechanizmusa ma még nem ismert. A humán látóidegfo vérellátását egyedülálló, szegmentális végarteriolás rendszer biztosítja (89, 182). Ennek körülírt, szektorszeru diszfunkciója az érintett terület hypoxiás károsodását okozza (89, 189). Az ellátott lamina cribrosa terület retinális idegrostokat tartalmaz. Az axon szegmentális károsodása az érintett idegrost és a hozzá tartozó retinális ganglionsejt pusztulását eredményezi (91). A diszfunkciót súlyosbítja a kórosan emelkedett intraocularis nyomás, valamint a szemnyomás nagy diurnális ingadozása (55). Az intraocularis nyomás nagy fluktuációja azzal jár, hogy a nyomáscsökkenés idején az elozoleg hypoxiás papilla-területekre vér áramlik be, ami toxikus szabadgyökök felszabadulását, és ennek megfeleloen további károsodást eredményez (209). A glaucomás vérkeringési zavar pathomechanizmusa szempontjából fontos strukturák, a látóidegfo rétegei valamint a peripapilláris choroidea közel vannak egymáshoz, mégis eltéroen reguláltak, illetve autoreguláltak (245). A szemen átfolyó vér 85 %-a choroideán áramlik át, és csupán 4 %-a adja a retinális vérkeringést (54, 89, 91, 107). Ez a variabilitás arra utal, hogy az egyes érterületek élettani és kórélettani szerepe nem tanulmányozható sem kizárólag in vitro izolált ereken, sem kizárólag a rétegek összességének in vivo vizsgálatával. Az egyes rétegek in vivo, nem-invazív, de elkülönített mikrokeringés-elemzésére lenne szükség mind a betegség pathogenezisének vizsgálatához, mind a különbözo gyógyszerek intraocularis vaszkuláris hatásainak értékeléséhez. A rétegenként elkülönített, nem-invazív in vivo klinikai vizsgálat azonban méréstechnikai okok miatt nem könnyu (89, 178). A capsularis, másnéven a pseudoexfoliatív glaucomához kapcsolódó keringési zavarokról viszonylag kevés az ismeret, noha a glaucoma okának tartott pseudoexfoliatív anyag szisztémás termelése és jelenléte már bizonyítottnak tekintheto (197, 203, 223). A pseudoexfoliatív anyag felépítését tekintve fibrillo-granuláris protein (13, 197, 222, 246). A capsularis glaucoma és a keringésszabályozás funkcionális 9

kapcsolatát csak a legutóbbi idoben vizsgálták meg: ezekben a munkákban mind az extraokuláris érterületeken, (97, 103) mind az okuláris keringés tekintetében (79, 141) diszregulációt mutattak ki. A retinális kapilláris keringés izolált vizsgálatára fejlesztették ki az 1990-es évek közepén a scanning lézer Doppler flowmetriát, ám e módszer technikai bizonytalanságai miatt még jelenleg is fejlesztés alatt áll (89, 189). Ennek megfeleloen a retinális mikrokeringés izolált klinikai vizsgálata ma sem tekintheto technikailag megoldottnak (107). Néhány szemnyomáscsökkento hatású glaucoma ellenes gyógyszert (befunolol, betaxolol, brinzolamid) in vitro vazorelaxációs hatásúnak találtak (10, 22, 110, 251). Bár ezen hatóanyagok vazorelaxációhoz vezeto hatásmechanizmusa eltéro, a végeredmény, azaz a kontrakcióba hozott ér relaxációja valamennyi molekula esetében meglehetosen hasonló. A vazorelaxációt okozó gyógyszerhatást azonban in vivo, emberi szemen lényegesen nehezebb tanulmányozni, mint izolált érszakaszokon. Az 1999-ben kifejlesztett Retinal Vessel Analyser (RVA) e tekintetben jelentett újdonságot; a retinális arteriák és venák nem-invazív in vivo vizsgálata vált lehetségessé ezzel a berendezéssel (18, 19, 134, 190). 2.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálatok irodalmi adatai Az endothelinek (ET) családját 1988-ban fedezték fel (199). E fehérjékrol azóta kiderült, hogy az egyedfejlodéstol a vérnyomás szabályozásán át a legkülönbözobb szervek muködéséig nagy jelentoségu biológiai szabályozók (71). Három fo típusukat (ET-1, ET-2 és ET-3) és ezek receptorait ismerjük (156, 199). A szemben elsosorban az ET-1 és az ET-3 található meg. Koncentrációjuk magas az uveában. Receptoraik (az ET-1 kiváltotta kontrakcióért felelos ET A receptorok és a relaxáló hatást eredményezo ET B 1 receptorok) szintén foként az uveális szövetekben találhatók meg (250). A szemgolyó nedvkeringését szabályozó molekulák közül az endothelin-1 (ET-1) szerepérol tudunk a legtöbbet (250). Ezt a 21 aminosavból álló proteint foként az endothel sejtek szintetizálják (199). Az endothelinek okuláris szerepét a vérkeringés szabályozása szempontjából vizsgálták: normális nyomású glaucomában az ET-1 plazma koncentrációja emelkedett (102, 126, 224). A fokozott ET-1 koncentráció, 10

valószínuleg ET A -receptor mediálta vazokonstrikció révén, a látóidegfot ellátó erekben spazmust, következményes hipoperfúziót és axonpusztulást eredményez (84, 180). Az endothelinek csarnokvíz elvezetést befolyásoló hatásáról jelenleg még kevés ismerettel rendelkezünk. In vitro kísérleti adatok alapján ma bizonyítottnak tekintheto, hogy a trabecularis rendszer sejtjei is tartalmaznak ET A receptorokat (242, 250). A trabecularis hálózatban a kontrakció a pórusméret csökkenése miatt a csarnokvíz elvezetésének csökkenését váltja ki (a szemnyomás növekszik), a relaxáció pórusnövekedést, fokozódó elfolyást, és ennek következtében az intraocularis nyomás csökkenését vonja maga után (241). Ehhez az in vitro adatokon alapuló hipotézishez jól illeszkednek azok a szemnyomásra vonatkozó in vivo adatok, amiket exogén ET-1 intravitreális befecskendezése kapcsán regisztráltak nyúlban: a befecskendezés utáni elso órákban az intraocularis nyomás nott, ezután viszont több napon át csökkent maradt, és e hatások specifikus endothelin antagonistákkal kivédhetoek voltak (77, 78). A klinikumban argon lézer trabeculoplastica (ALT) után a kezelt szemen az elso négy óra folyamán a szemnyomás gyakran jelentosen megemelkedik (35, 91, 196), majd a további idoszakban a kiindulási értékhez képest csökken (91). Állatkísérletes vizsgálatban közvetlenül argon lézer trabeculoplastica után a csarnokvíz ET-1 koncentrációja nagy mértéku megemelkedését észlelték (100, 101). Az emelkedés a lézerkezelés hatására az uveális szövetekbol felszabaduló endogén endothelin-1 hatásával magyarázható (101). A közvetlenül kezelés után (60 percen belül) fellépo szemnyomás-emelkedés megjelenését a csarnokvíz endothelin-1 koncentrációjának növekedése kíséri, így az endothelin-szint és az intraocularis nyomás alakulása között szoros asszociáció mutatható ki (104), az oki kapcsolatot azonban saját vizsgálatunk (99) elott még nem tanulmányozták. 2.3. A hordozható Ocuton tonométerekkel végzett klinikai vizsgálatokra vonatkozó irodalmi adatok A kórosan emelkedett szemnyomás a glaucoma kialakulásának egyik legfontosabb kockázati tényezoje (91, 92). Emellett a szemnyomás kórosan nagy mértéku ingadozása szintén szerepet játszik a glaucomás látóidegfo károsodás kialakulásában és progressziójában (5, 40, 249). A legmagasabb intraocularis nyomás általában kora reggel vagy déltájban mérheto egészséges szemeken, de glaucomában esti vagy éjszakai maximumot, illetve reggeli és esti csúcsú, bifázisos szemnyomásgörbét is ismerünk (40, 11

243). A cirkadián ritmus egyénenként különbözo, de tipizálható (26, 40, 243). Hat Hgmm-nél nagyobb diurnális ingadozás kórosnak tekintheto (219, 244). A kivizsgálás és a szemnyomáscsökkento kezelés értékelése során éppen ezért célszeru olyan görbét felvenni, amely mind a kora reggeli, mind az esti és éjszakai értékeket tartalmazza (31). Korábban, az applanációs tonométer réslámpához kötött jellege miatt, a rendelési idon kívüli, az éjszakai értékeket is magában foglaló szemnyomásgörbét csak kórházi bennfekvés alkalmával lehetett meghatározni. A mérés ismételhetosége ezért korlátozott volt, és az eredmény nem volt feltétlenül azonos a beteg mindennapi élete során mutatkozó értékekkel (227). Azért, hogy a szemnyomást szükség esetén bármilyen idopontban mérni lehessen, újabban olyan applanációs tonométereket fejlesztettek ki, amelyeket a beteg otthon, önállóan is használhat, és amelyekkel a vizsgálatot bármilyen idopontban elvégezheti (227, 244, 253, 254). Ilyen készülék az Ocuton S tonométer, aminek kifejlesztése 1998-ban fejezodött be. Az Ocuton S ön-tononétert a beteg szakember segítsége nélkül, önállóan használja. A készülék a mért szemnyomásértéket LCD-kijelzon adja meg Hgmm-ben (46). Noha hasonló, ön-tonometriára alkalmas készülékeket már korábban is igyekeztek kifejleszteni (44), az igazán szélesköru elterjedés és alkalmazás csak a korszeru számítógépes technika beépítését követoen, a legutóbbi években kezdodött meg (137, 139, 226, 227). Mindezek alapján gyakorlati szempontból elengedhetetlen az Ocuton tonométerek klinikai összehasonlítása a hagyományos, arany standardnak számító Goldmann applanációs tonométerrel (69). Irodalmi adatok alapján az Ocuton S által mért értékek kis mértékben meghaladják a Goldmann tonométer által mért értékeket (21, 137, 172, 226). Az Ocuton S tonométerrel felvett napszaki szemnyomásgörbét a nemzetközi irodalomban munkacsoportunk vetette össze elsoként a Goldmann tonométerrel felvett görbével (139). Az applanációs tonometria által mért értékeket a szaruhártya vastagsága befolyásolja és ezt a tonometria értékelésekor figyelembe kell venni (43, 51). Vastagabb (nagyobb rigiditású) cornea esetén a Goldmann tonométer a valóságnál magasabb szemnyomásértéket mutat (88). A szaruhártya vastagsága is napszaki ingadozást mutat; a corneavastagság megnövekedését figyelték meg az alvási periódus alatt (150, 151). Ez a reverzibilis növekedés feltehetoleg a szaruhártya zárt szemhéjak miatti relatív oxigénhiányos állapotával magyarázható (43, 80). Tekintettel arra, hogy az öntonometria elsosorban az éjszakai és hajnali mérés tekintetében jelent új lehetoséget, a 12

szaruhártyavastagság változása és az Ocuton tonométerekkel mért szemnyomásértékek összefüggését feltétlenül meg kell ismerni. Ezt azonban saját vizsgálatunk (139) elott nem tanulmányozták. 2.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálatra vonatkozó irodalmi adatok A látóidegfo pontos morfológiai és morfometriai vizsgálata a korai stádiumú glaucoma diagnosztizálásának és a progresszív glaucomás károsodás kimutatásának fontos feltétele. A glaucoma-progresszióra utaló morfológiai látóidegfo-változások idoben elobb jelentkeznek, mint a látótérkárosodás formájában jelentkezo funkcióvesztés (11, 108, 187, 193, 215, 229, 255). A glaucoma korai stádiumában, amikor még alig beszélhetünk funciókárosodásról, de már egyértelmu idegrostvesztés állapítható meg, a papillakép alapján történo szurovizsgálatnak gyakorlati értelme lehet (108, 118, 137). A klinikumban használt hagyományos módszerek mellett az elmúlt években a nagyobb központokban elterjedt a scanning lézer tomográfia (SLT) módszere (11, 90, 157). A scanning lézer tomográfia elvén muködo Heidelberg Retina Tomográf (HRT) lehetové teszi a látóidegfo igen pontos, mintegy 20 µm-es felbontású, jól reprodukálható háromdimenziós feltérképezését (27, 165, 198, 210). A SLT elve a konfokális leképezés. A készülék által a szembe vetített lézerfény a retina síkjának megfeleloen, valamint erre meroleges síkban térképezi fel a papillát és a peripapilláris területet (90). A Heidelberg Retina Tomográffal végzett vizsgálathoz a papilla határát szemfenéki fénykép segítségével kell kijelölni (90, 173). Ez a módszer meglehetosen idoigényes, ami nem kedvezo szurovizsgálati körülmények között (157). A scanning lézer tomográfiával leírt papilla-eltérések és az automata küszöbperimetriával talált látótérkárosodás között közvetlen összefüggés mutatható ki (37). Követéses vizsgálat során a látóidegfon kimutatható morfológiai változás megelozi az automata látótérvizsgálatot jellemzo paraméterek romlását (32, 127, 157, 158, 216). Természetesen mindig szem elott kell tartani, hogy egyetlen fejlett vizsgálati technika sem helyettesíti a részletes klinikai vizsgálatot, és önmagában a véleményalkotáshoz egyetlen módszer sem elégséges (132, 140). A HRT készülék új, az eredeti berendezésnél lényegesen egyszerubben kezelheto, felhasználóbarát változata a HRT II (210, 230). Az egyszeru és gyors képalkotás elméletileg alkalmassá teszi a berendezést tömeges glaucoma szurovizsgálatok végzésére is. 13

Ugyancsak érzékeny, nem-invazív morfológiai vizsgálatra képes a scanning lézer polarimetria (SLP) (106, 239). A módszer a retinális idegrostréteg vastagságának mérését teszi lehetové. A SLP elsosorban glaucomában és más, a retinális idegrostrétegben axonvesztéssel járó megbetegedésben használható fel a diagnózis felállítására (36, 239). A mérés alapelve a retinális idegrostréteg polarizáló hatásának mérése. A pupillán át a peripapilláris retinára bocsátott polarizált lézerfény síkját a retinális idegrostréteg axonjai polarizáló tulajdonságuk révén megváltoztatják (106). A megváltozott polarizációjú fénysugarak a változatlan polarizációjú lézersugarakhoz képest késéssel jutnak vissza a detektorba. Szövettani vizsgálatok alapján ismert, hogy a késés mértéke lineárisan arányos az idegrostréteg vastagságával (41, 169). A glaucoma diagnosztizálása során a scanning lézer polarimetria szenzitivitását 73 % és 94 %, specificitását 69 % és 83 % közöttinek találták (145, 158). A polarimetriás eredmény jól korrelál a scanning lézer tomográfiával nyert eredménnyel (252), a polarimetria azonban a tomográfiánál kevésbé érzékeny a papilla határának pontos kijelölésére (140). Az eredmények értékelésénél azonban figyelembe kell vennünk azt a tényt, hogy bármilyen, a cornea fiziológiás stroma-szerkezetét megváltoztató állapot befolyásolhatja a scanning lézer polarimetriával mért idegrostréteg vastagság értékét (98, 105). A glaucomás látótérkiesések pontos feltérképezésére és idobeli változásuk követésére szolgál az automata küszöbperimetria (38, 155, 164). A modern periméterek megfelelo programjaival szurovizsgálatok is végezhetok (94). Az automata küszöbperimetria vizsgáló-feldolgozó muszaki hátere és orvosi értékelése tekintetében a nemzetközi standardok mára már kialakultak (50). A retina érzékenységére vonatkozó nyers adatokat az automata periméterek megfelelo számítógépes program felhasználásával dolgozzák fel, és korcsoporti normálértékekhez viszonyítják (155, 166, 202). A küszöbperimetriával kimutatott látótérkárosodás lokalizációjából és mértékébol szintén következtethetünk az idegrost-károsodás mértékére és anatómiai helyére (6, 181, 247). A vizsgálat eredménye standard globális indexekkel jellemezheto (38, 122, 125, 155, 164, 217). Az automata küszöbperimetria eredménye tárolható, kinyomtatható, követéses vizsgálat során összehasonlításra és különbség-regisztrátum készítésére használható fel (94). A küszöbperimetriával kimutatható, glaucomára jellemzo korai érzékenység-csökkenés a scanning lézer polarimetriával kimutatható rostvesztésnek felel meg (106, 238). A Heidelberg Retina Tomográffal talált papillakárosodás és a látótérkárosodás mértéke között szoros korrelációt mutattak ki (12). 14

2.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálat irodalmi adatai A világszerte népbetegségnek tekintheto primer nyitott zugú glaucoma kezelésében elso választandó szerként szereplo nem szelektív béta receptor-blokkolók családjába tartozik a timolol-maleát és a levobunolol-hidroklorid. Hatásukat a sugártest nem pigmentált epithel sejtjein fejtik ki azáltal, hogy a béta 2 adrenerg receptorokat bénítva csökkentik a szerotonin-szintézist és ennek eredményeként a csarnokvíz szekrécióját (59, 123, 174, 176). A timolol-maleát szemcseppként 1978-óta használatos, balra forgató (l) izomérjét alkalmazzák. A lipofil timolol szemnyomáscsökkento hatása mintegy 26 %-os (58, 160), azonban ez a hatás a kezelés elso hetei után esetenként csökken (20), ami corpus ciliare béta receptorainak gyógyszer okozta megszaporodásával (up-regulation) magyarázható (176). Egyes esetekben a hatáscsökkenés több hónapos kezelés után jelentkezik (218). Bizonyos adatok szerint a timolol-maleát a retina ereiben vazokonstrikciót okozhat és csökkentheti a papilla perfúzióját is (24, 160). A levobunolol- hidroklorid legtöbb tulajdonságában és mellékhatásaiban a timololmaleáthoz hasonló (56, 57, 138, 160, 257). Kétéves folyamatos követés során az intraocularis nyomást 24-28 %-kal csökkenti (211, 225). A lipofil levobunolol corneális felszívódása során hidrofil dihidro-levobunolollá alakul (91). A dihidro levobunolol szemnyomáscsökkento hatása megegyezik az alapvegyületével (67), ám polárossága miatt a molekula a retina és a papilla szintjéig nem jut el, így egyes adatok szerint kisebb mértéku vazokonstrikciót idézhet elo, mint az egyéb nem szelektív béta receptor blokkolók (142). A timolol-maleát és a levobunolol-hidroklorid kezelés során a béta receptor blokkolókra jellemzo szisztémás (kardio-respiratorikus) mellékhatásokra (175, 179, 232) számíthatunk. Helyi mellékhatásként, krónikus használat esetén a cornea epithel sejtjei és a kötohártya mucin-termelo sejtjei károsodhatnak (61). Ez a könnytermelés csökkenésében, és emiatt a száraz szem tünetegyüttes kialakulásában nyilvánulhat meg (14). Állatkísérletes adatok szerint a timolol-maleáttal krónikusan kezelt szemeken a cornea hámjában kiszáradáshoz hasonló szövettani elváltozások jelentek meg, míg a mukönnyet (91, 96) is tartalmazó levobunolol-hidroklorid kezelés mellett a szaruhártya felszínén kráter-képzodmények és gyuru alakú strukturák szaporodtak meg (61). A 15

szaruhártya elváltozások egy része a béta blokkolók helyi membrán-stabilizáló hatásával magyarázható (146). Az 1990-es évek második felében jelent meg a glaucoma kezelésében az elso prosztaglandin-analóg gyógyszer, a prosztaglandin-f2a-izopropil-észter hatóanyagú (latanoprost) szemcsepp (2, 7, 17, 91, 213). Hatásmechanizmusa az uveoscleralis csarnokvíz-elvezetés fokozása (154). A latanoprost kezelés során a sugártest extracelluláris állományának szerkezete fellazul, ellenállása csökken, a csarnokvíz elvezetése fokozódik, az intraocularis nyomás pedig csökken (65, 91, 148, 154). Az 0,005 %-os hatóanyag-koncentrációjú latanoprost szemcsepp napi egyszeri adagolásban alkalmazandó (143, 170, 194). Nemzetközi tanulmányokban naponta egyszer cseppentve nagyobb mértéku szemnyomás-csökkenést tapasztaltak 0,005 %-os koncentrációjú latanoprost kezelés mellett, mint a 0,5 %-os timolol napi kétszeri cseppentése esetén (1, 29, 49, 167, 236). A latanoprost kombinációban adható bétablokkolókkal (3), adrenerg agonistákkal (240) és karboanhidráz-gátlókkal (200). A kolinerg agonisták és latanoprost kombinációja szintén additív szemnyomáscsökkento hatású (62, 228). Ez utóbbi arra utal, hogy bár majmon a sugártest maximális kontrakciója gátolhatja a latanoprost hatásának kialakulását (208), emberi szemen a szubmaximális kolinerg hatás nem teszi lehetelenné az uveoscleralis elvezetés gyógyszeres fokozását (129). A latanoprost szemcseppkezelés mellett fellépo helyi mellékhatások közül az idegentestérzés, a viszketés, a szempillák hypertrichosisa és a szúró érzés jelentkezik leggyakrabban (1, 29, 220, 236). Huzamos latanoprost kezelést követo jellegzetes mellékhatásként említendo meg a zöldesbarna ( hazel-colour ) iriseken fellépo pigmentáció fokozódás (1, 29, 33, 236, 248). A színváltozást az iris-stroma melanocytáiban lévo pigment-granulumok felszaporodása okozza (72, 248). Az iris barnább színe a kezelés abbahagyása után is fennmarad (Wistrand és mtsai 1997). A szelektív prosztaglandin-fp receptor agonista gyógyszernek nincs klinikailag szignifikáns befolyása a vér-csarnokvíz gátra (111, 240). A vér-retina gát állapotát latanoprost kezelés mellett pseudophakiás, de ép hátsó tokkal bíró betegekben, valamint majmokban tanulmányozták. Nem találtak egyértelmuen arra utaló jelet, hogy a kezelés mellet fokozódna a vér-retina gát permeábilitása (112). A fentieket figyelembe véve azonban olyan szemek esetében, amelyek a cystoid macula oedema (CME) kockázati tényezoivel bírnak, lehetoség szerint kerülendo a prosztaglandin F2a analóg vegyület adása (233, 234). Az észlelt CME esetek 99 %-ában egy, vagy több kockázati tényezo 16

(aphakia, sérült hátsó lencsetok cataracta mutétje után, uveitis, diabeteses retinopathia) állt fenn már a latanoprost kezelés elkezdésének idopontjában is (8, 206). Hangsúlyozni kell, hogy ezidáig nem találtak bizonyítható közvetlen összefüggést a prosztaglandinanalóg szemcsepp alkalmazása és a CME kialakulása között (168). A 0,005 %-os hatóanyag koncentrációjú latanoprost szemcsepp szisztémás toleranciája jó, kardiorespiratorikus hatásai klinikailag elhanyagolható mértékuek, és különösen azok a nem szelektív béta blokkoló szemcseppekkel összehasonlítva (1, 29, 85, 86, 236, 256). A latanoprost kezelésrol hazánkban is széles gyakorlati tapasztalattal rendelkezünk (60, 195). A mindennapi gyakorlat azonban sok tekintetben eltér attól a helyzettol, amellyel a prospektív vizsgálatok homogén betegcsoportjaiban szembesülünk, ezért végeztük el saját, a disszertáció megfelelo fejezetét alkotó vizsgálatunkat. 17

3. CÉLKITUZÉSEK 3.1. A szemfenéki keringésvizsgálatok célkituzései Napjaink csúcstechnikájának megfelelo, nem-invazív módszerekkel végeztük vizsgálatainkat. A scanning lézer Doppler flowmetria elvén muködo Heidelberg Retina Flowmeter a szemfenéki kapilláriskeringésrol szolgáltat információt a hajszálerekben áramló vörösvértestekrol visszaverodo lézersugár hullámhossz-változását elemezve. A Retinal Vessel Analyserrel a szemfenéki arteriolák és venulák átméro-változásai mutathatók ki az ido függvényében. A mérési elv a digitális képelemzésen alapul. Megvizsgáltuk, hogy:? miként változik meg standard hideg-provokáció hatására a vazospasztikus capsularis glaucomás és kontroll személyek retinális keringése. Ennek kapcsán választ kerestünk arra a kérdésre, hogy: - a bor hideg provokációjának hatására megváltozik-e a retina, illetve a látóidegfo vérkeringése, - az esetleges keringésváltozás eltéro-e az egészséges vazospasztikus és capsularis glaucomás vazospasztikus résztvevok csoportjában?? Retinal Vessel Analyser (RVA) készülékkel a glaucoma kezelésében használt, szemnyomáscsökkento gyógyszerek retinális arteriolákra gyakorolt in vivo hatását vizsgáltuk egészséges személyeken és primer nyitott zugú glaucomás betegeken. Kíváncsiak voltunk arra, hogy: - egészséges fiatal résztvevokön egyetlen csepp gyógyszer becseppentése után megváltozik-e a retinális arteriolák átméroje, - szemcseppet monoterápiaként kapó primer nyitott zugú glaucomás betegeken a rendszeresen használt gyógyszer egy cseppje után kimutatható-e a retinális arteriolák átméro-változása? 18

3.2. Az endothelin-a receptor antagonista BQ-485 és az argon lézer trabeculoplastica utáni szemnyomás-emelkedés kapcsolatával foglalkozó állatkísérletes vizsgálat célkituzései Kísérletes adatok alapján az argon lézer trabeculoplastica (ALT) utáni azonnali szemnyomás-kiugrás a lézerkezelt uveából származó endogén endothelin-1 felszabadulásával jár együtt. A glaucomás szem szempontjából rendkívül veszélyes, ALT utáni, átmeneti akut szemnyomás-ingadozás hátterében álló kórélettani változások tisztázására in-vivo nyúlkísérletünkben megvizsgáltuk, hogy: - magyarázható-e az ALT indukálta átmeneti szemnyomás-növekedés a trabecularis endothelin-a (ET A ) receptorok ET-1 indukálta aktiválódásával, illetve az ezáltal kiváltott kontrakcióval és csarnokvíz elfolyás-csökkenéssel? 3.3. Az Ocuton tonométerekkel végzett klinikai vizsgálatok célkituzései Az utóbbi években kifejlesztett, hazánkban újdonságnak tekintheto hordozható kézi Ocuton tonométerek klinikai felhasználhatóságát vizsgáltuk. Emellett az öntonometriára alkalmas Ocuton S készülékkel felvett 24-órás napszaki szemnyomásgörbét hasonlítottuk össze a hagyományos, Goldmann applanációs tonométerrel ugyanazon alanyokon felvett görbével. Ennek kapcsán vizsgáltuk:? A hordozható Ocuton A tonométernek a mindennapi klinikai gyakorlatban használt Goldmann applanációs tonométerhez viszonyított - mérési pontosságát, - és a kétféle módszerrel nyert mérési eredmény eltérésének tartományfüggoségét.? Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometria és az orvos végezte szemnyomásmérések (Ocuton A és Goldmann tonométer) eredményeinek - egyezését, - az eltéro módszerekkel nyert mérési eredmények eltérésének tartományfüggoségét.? Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometriával kapott szemnyomásérték és a mérés kivtelezésében mutatkozó gyakorlottság közti összefüggést. Ennek kapcsán 19

arra kerestük a választ, hogy elegendo-e egyszeri, rövid gyakorlás (betanítás) a szemnyomás önellenorzés megbízható elvégzéséhez glaucomás betegek esetében?? Az Ocuton S ön-tonométerrel és a hagyományos Goldmann applanációs tonométerrel felvett 24-órás napszaki szemnyomásgörbék egyezését. Választ kerestünk arra, hogy - van-e eltérés a két módszerrel felvett szemnyomásgörbe teljes 24-órás, valamint az egyes mérési idopontokhoz tartozó értékeiben, - van-e eltérés a diurnális nyomásgörbe alakulásában, - van-e összefüggés a szaruhártyavastagság napszaki ingadozása és az Ocuton S valamint a Goldmann tonométerrel kapott szemnyomásérték között? 3.4. A scanning lézer tomográfiás vizsgálat célkituzései A scanning lézer tomográfia a látóidegfo nem-invazív képalkotó vizsgáló módszere. A Heidelberg Retina Tomográf továbbfejlesztett változata (HRT II) scannig lézer tomográfiás elven muködik. E berendezéssel kapcsolatban megvizsgáltuk:? A HRT II mindennapi betegellátásban való felhasználhatóságát, a keresztmetszeti diagnosztikai és a szurési feladatok ellátására való alkalmasságát. Arra kerestük a választ, hogy a scanning lézer tomográfia eredményeit két, szintén modern diagnosztikus módszer, az automata küszöbperimetria és a scanning lézer polarimetria eredményeivel összevetve milyen diagnosztikus szenzitivitást és specificitást érhetünk el. 3.5. A nem szelektv béta receptor-blokkoló és a prosztaglandin-analóg szemcseppekkel foglalkozó vizsgálatok célkituzései Az utóbbi évekig a glaucoma kezelésében az elso választandó gyógyszercsoport a béta receptor-blokkolók csoportja volt. Ezekre vonatkozóan nyílt vizsgálatban tanulmányoztuk:? Két hasonló hatásmechanizmusú, azonos erosségu, nem szelektív béta adrenerg receptor-blokkoló glaucoma ellenes szemcsepp szemnyomáscsökkento hatását és toleranciáját. 20