Phaeochromocytoma Dr. Rácz Károly Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika
Epidemiológia Prevalencia: hypertoniás betegek 0,01 0,3%-a autopszia: 1 pheo/2031 eset (Australia, 1991-1997) 1 pheo/2140 eset (Hong Kong, 1981-1998) Incidencia: 2.1/millio/év (1958-1993, Svédország) 2.06/millio/év (1980-1992, Spanyolország) Klinikailag fel nem ismert : összes eset 74-17%-a (1950 1998)
Phaeochromocytoma fő jellemzők Katecholamin túltermelés - potenciálisan halálos ha felismeretlen (szövődmények a diagnózis előtt jelentkezhetnek cerebrovascularis attack shock bal kamra elégtelenség tüdő oedema paralitikus ileus - fokozott morbiditás - tartós gyógyulás lehetséges ha időben felismerik és kezelik
Phaeochromocytoma fő tünetek Hypertonia - stabil: esetek 40%-a - paroxysmalis: esetek 50%-a - normotensio: esetek 10%-a Fejfájás Palpitácio Verejtékezés Sápadt bőr
Tünetek gyakorisága 100 pheochromocytomában szenvedő betegben Tünet % Tünet % Fejfájás 80 Szorongás 22 Izzadás 71 Epigastriális fájdalom 22 Palpitáció 64 Mellkasi fájdalom 19 Sápadtság 42 Dyspnoe 19 Hányinger 42 Kipirulás 18 Remegés 31 Paresthesia 11 Generalizált gyengeség 28 Látászavar 11 JE Thomas et al., JAMA 1966, 197:754-758.
Katecholaminok patofiziologiája
Diagnosztika - Biokémiai vizsgálatok katecholamin és/vagy katecholamin metabolit meghatározás - Lokalizúció radiologiai módszerek - Genetikai ok keresése - Malignitás előrejelzése
Biokémiai vizsgálatok
Biokémiai vizsgálatok - phaeochromocytoma Vér - Szabad (nem konjugált) adrenalin, noradrenalin, dopamin - Metanephrinek (metanephrin, normetanephrin) - Chromogranin A - Neuropeptid Y - Pancreastatin Vizelet - Metanephrinek (metanephin, normetanephrin) - Szabad (nem konjugált) katecholaminok (adrenalin, noradrenalin, dopamin) - VMA - HMMA, Iso-VMA - HVA (homovanillinsav) - DHPG (3,4-dihydroxyphenylglycol) - DOPAC (3,4 dihydroxyphenylacetic acid)
Landers et al., JAMA 2002, 287: 1427-1434.
Landers et al., JAMA 2002, 287: 1427-1434.
Biokémiai vizsgálatok Rutinszerűen ajánlott: - Plazma és vizelet metanephrinek (HPLC) - Vizelet katecholaminok (HPLC) Rutinszerűen nem ajánlott: - Chromogranin A - Provokációs tesztek
Clonidin teszt Vérnyomás Hgmm Plasma NE+E (pg/ml)
Lokalizációs módszerek
CT Localizáció MIBG-szcintigráfia MRI DOPA-PET
Lokalizáció praktikus megközelítés Phaeochromocytomák 90%-a a mellékvesevelőből indul ki A mellékvese phaeochromocytomák döntő többsége ultrahanggal kimutatható a CT (és/vagy MRI) vizsgálaton kívül radionuclid szcintigráfiás módszerek ( 123 I- MIBG, octreoscan vagy PET scan) állnak rendelkezésre (multiplex ill. metastatikus phaeochromocytomák esetén fontos)
Genetikai ok keresése
Örökletes phaeochromocytoma Sporadikus 70-75% Örökletes 25-30% szindrómás (familiaris vagy nem familiaris) megjelenés MEN2A, MEN2B von Hippel-Lindau Neurofibromatosis 1-es típus familiaris paraganglioma (PGL) szindrómák nem szindrómás (familiaris vagy nem familiaris) megjelenés von Hippel-Lindau paraganglioma szindrómák
Multiple endocrine neoplasia type 2A
A Multiplex endocrin neoplasia 2B B
Neurofibromatosis 1-es típus Neurofibromatosis 1-es típus gyakorisága: 1/4000 Phaeochromocytoma gyakorisága 1-es típusú neurofibromatosisban szenvedőkben: 1-5.7% Phaeochromocytoma gyakorisága hypertoniás 1-es típusú neurofibromatosisban szenvedőkben: 50%
von Hippel-Lindau syndrome Classification: type 1: any tumor, except pheo type 2: pheochromocytoma present - 2A renal cell carcinoma high risk - 2B renal cell carcinoma low risk - 2C pheochromocytoma only
Familiaris paraganglioma szindrómák (PGL) Syndr. Gene Phenotype PGL1 SDHD head/neck paraganglioma PGL2 pheochromocytoma SDHAF2 paraganglioma PGL3 SDHC paraganglioma PGL4 SDHB head/enck paraganglioma pheochromocytoma
Örökletes phaeochromocytomával járó tumor szindrómák Tumor szndróma Gén Felfedezés éve ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Neurofibromatosis 1 NF1 (1990) vonhippel-lindau VHL (1993) MEN2 Ret (1994) --------------------------------------------------------------------------------------------------------- PGL1 SDHD (2000) PGL3 SDHC (2001) PGL4 SDHB (2000) --------------------------------------------------------------------------------------------------------- Pheo, neuroblastoma, tüdőrák KIF1Bbeta (2008) Paraganglioma, erythrocytosis PHD2 (2008) PGL2 SDHAF2 (2010) Pheo, paraganglioma TMEM127 (2010) Pheo, paraganglioma SDHA (2011) Pheo, paraganglioma MAX (2011) ---------------------------------------------------------------------------------------------------------
Result of genetic examination of 70 sporadic Phaeo/PGL patients - Semmelweis University, II. Dept. of Internal Medicine (2000-2011) Case Age Manifestation Mutation 1 35 Phaeochromocytoma RET: Cys634Trp 2 45 Phaeochromocytoma, both sided RET: Cys611Tyr 3 44 Phaeochromocytoma RET: Cys634Arg 4 25 Phaeochromocytoma VHL: Arg167Gln 5 26 Phaeochromocytoma VHL: Arg167Gln 6 55 Phaeochromocytoma VHL: Tyr156Cys 7 47 Phaeochromocytoma VHL: Pro63Leu 8 18 Phaeochromocytoma/malig VHL: Arg79Gly 9 32 Paraganglioma (intraabdominalis+head/neck) SDHD: c.147-148 insa 10 30 Paraganglioma (intrabdominalis+head/neck+malignus) SDHB:Cys253Tyr 11 33 Paraganglioma intraabdominalis SDHB: Cys243Tyr 12 51 Paraganglioma (intraabdominalis+head/neck) TMEM127: Leu155Stop 13 22 Phaeochromocytoma TMEM127: Cys140Tyr 14 24 Paraganglioma intraabdominalis RET: Ser649Leu* 15 43 Phaeochromocytoma RET: Ser649Leu* *: patogenicity is questionable
European-American-Pheochromocytoma-Paraganglioma-Registry Study Group 2011 45 centres, incl. data of 2nd Dept. of Internal Medicine, Semmelweis University
New desease-causing genes: SDHA and TMEM127 European-American-Pheochromocytoma-Paraganglioma-Registry Study Group 2011
Genetikai alapú kockázatbecslés Típus Multifocalis Malignus --------------------------------------------------------------- MEN2 59% 3% VHL 56% 4% NF1 20% 12% PGL1 55% 0% PGL2?? PGL3 9% 0% PGL4 11% 32% Sporadikus 6% 4% Neumann HPH et al: J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2677-2683.
Örökletes phaeochromocytoma MEN2A, MEN2B von Hippel-Lindau Neurofibromatosis 1-es típus Familiaris paraganglioma szindrómák
Malignitás előrejelzése
Malignitás előrejelzése Klinikai: Metastasisok jelenléte Limitált értékű jelek: extraadrenális lokalizáció, nagy tumor méret, daganaton belül necrosis jelei, szérum chromogranin A Histopatologia: Malignitás klasszikus hisztológiai jeleinek jelentősége kicsi (mag hyperchromasia, pleomorphismus, vascularis invázió, etc.)
PASS score (Phaeochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score) (Thomson LD, J Surg Pathol 26: 551; 2002) Diffuse cellular growth 2 Central or confluent tumor necrosis 2 High cellularity 2 Cell monotony 2 Narrowed tumor cells 2 Mitosis >3/10HPF 2 Atypic mitosis 2 Invasion to fat tissue 2 Invasion to vessels 1 Invasion to tumro capsule 1 Nuclear pleomorphism 1 Nuclear hyperchromasia >4 high metastatic potential <4 low metastatic potential
Wu D et al.: Observer variation on the application of the pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score. J Surg Pathol 33: 599, 2009
Wu D et al.: Observer variation on the application of the pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score. J Surg Pathol 33: 599, 2009
Preoperativ és műtéti kezelés
Gyógyszeres kezelés - -receptor antagonista Preoperativ kezelés - -receptor antagonista + -receptor antagonista (adrenalin okozta tachycardia vagy arrythmia esetén) - kalcium-csatorna blokkolók - hypovolemia rendezése (fokozott sóbevitel) Klinikai gyakorlat: - -receptor antagonistával kell kezdeni - -receptor antagonista adása -receptor antagonista nélkül nem javasolt - nem szelektiv -receptor antagonista adésa -receptor antagonista nélkül krizist provokálhat
Phenoxybenzamin - nem kompetiv nem szelektív -receptor gátló - tradicionálisan preoperativ kezelésre alkalmas - fél-életidő: 24 óra - kezdő adag: 10 mg, majd 2 naponta dózis növelés a normális vérnyomás eléréséig (rendszerint 80-100 mg/nap) - 2 hetes kezelés szükséges a maximális hatás eléréséig - mellékhatások: hypotpnia, tachycardia, fejfájás, szomnolencia, gyengeség, orrdugulás
Szelektiv 1-receptor antagonisták Prazosin: - kevesebb klinikai tapasztalat Doxazosin: - hosszú fél-életidő (napi egy adag) - kezdő adag: 1 vagy 2 mg, majd dózis növelés a normális vérnyomás eléréséig (2-16 mg/nap) - műtét előtt legalább 2 hét kezelés - mellékhatások: hypotonia, gyengeség
Kiegészítő kezelés -receptor antagonista: - arrythmias és tachycardia keezlésére Kalcium csatorna blokkolók: - nicardipin alkalmazása a leggyakoribb - gátolja a katecholamin-indukált vasoconstrictiot - kevés mellékhatás Metyrosin: - kompetitive tyrosin hydroxylase gátló - gátolja a katecholamin szintézist - csökkenti a daganat katecholamin tartalmát - kezdő adag: 250 mg 6 óránként, majd a dózis növelése napi 2-3 grammig - a műtét előtt legalább 2 hét kezelés