Fejezetek az agy vérellátásának szabályozásából 1.

Fejezetek az agy vérellátásának szabályozásából 1. Dr. Bari Ferenc tanszékvezető egyetemi tanár 1

A tervezett tematika Bevezetés agyi érbetegségek (Bari F) Az agyi vérkeringés vizsgáló módszerei Az agyi értónus szabályozása- endotheliális mechanizmusok & az agyi érsimaizom élettana Az agyi vérkeringés idegi és humorális szabályozása Az agy metabolizmusa és vérellátása A vér-agy gát A dura mater vérellátásának szabályozása Az újszülött agy vérellátása Stroke A neurovaszkuláris csatolásról Az öregedés és a demencia agyi vaszkuláris vonatkozásai Vizsga 2

Céljaink: Áttekinteni az agyi vérkeringés szabályozó mechanizmusait Neurális, humorális, miogén Képet adni a jelenleg legfontosabbnak tartott kutatási irányokról Alapkutatások, alkalmazások Megismertetni a legfontosabb vizsgáló módszeretekkel, azok elméletével Pathofiziológiai vonatkozások: perinatális hipoxiás károsodások migrén, demencia 3

4

A stroke-ról A harmadik leggyakoribb halálok A rokkantság legfontosabb oka Stroke után a betegek 53%-a nem tud segítség nélkül élni 12%-ban intézeti elhelyzés kellene 1 év után is (Anglia: a biztosítók által finanszírozott ágyak 12%-án stroke-os beteg fekszik (az idősek otthonainak lakói 25%-ban stroke betegek) 5

Mi a stroke? fokális vagy globális neurológiai deficittel járó állapot, amely 24 óránál tovább áll fenn vagy halált okoz, és amelynek hátterében egyéb ok, mint az agyi érrendszerben kialakult elváltozás, nem bizonyítható 6

Az agyi érbetegségekkel összefüggő halálozások 7

8

9

BNO az egészségügyben használt, a betegségek nemzetközi osztályozására szolgáló kódrendszer rövidítése. A nemzetközi szakirodalom a kódrendszert ICD-nek rövidíti 10

11

Stroke előfordulása Magyarországon a stroke prevalenciája meredeken emelkedik az életkorral, a 45 54 éves férfiak 0,5 2%-a, illetve a nők 0,5 1,5%-a elszenvedett már életében stroke-ot. Az arányok a 65 74 éves korra elérik a 2,5 9, illetve a 1,5 5%-ot. 12

Nagyon jelentős a halálozás veszélye Az USA-ban évente 700 000 friss stroke esetet regisztrálnak Évente ~150 000 ember hal meg stroke következtében A stroke-on átesett betegek száma összesen: kb. 5 400 000 Magyarországon évente kb. 40-50 000 akut esetet regisztrálnak Stroke következtében évente 16 000 ember hal meg. 13

Az agyi érkatasztrófák kórok szerinti osztályozása A stroke lehet vérzéses Állományvérzéses kb. 10% Subarachnoidalis vérzéses kb.5% (Ez az ún. pókhálóhártya alatti vérzést jelenti.) Lehet azonban érelzáródásos stroke is Ischaemiás stroke kb. 85% Az orvosi beavatkozás lehetőségei az érelzáródásos stroke esetén a kedvezőbbek. 14

Érelzáródásos stroke felvétele 15

Állományvérzéses stroke felvétele 16

Pókhálóhártya alatti vérzéses stroke 17

Mi az érelzáródás? Az érelzáródás megakadályozza, hogy a vér az agyba áramoljék. 18

A lerakodások elszakadhatnak a helyükről, eljuthatnak az agyállományba, és megakadályozhatják a véráramnak az agyba jutását. 19

A stroke gyógyítása ma A legnagyobb szerepe nézetünk szerint a megelőzésnek van. A másodlagos prevenció is nagyon fontos: szükséges az életmódváltás, a rizikófaktorok egyéni és orvosi kezelése, gyógyszeres terápiával és ha szükséges, sebészeti beavatkozással is. (Pl. preventív érműtét) Nagy előrelépést jelent, hogy az akut stroke ellátásban ma már a sürgősségi szemlélet érvényesül. 20

Riasztó adatok: az 50-es, 60-as években a hazai stroke-halálozás megegyezett az európai átlaggal, addig ma Magyarország az áldozatok számát tekintve az élen áll. Ráadásul ezek az áldozatok átlag 10 évvel fiatalabbak, mint nyugat-európai sorstársaik; Az adatok szerint a betegek mindössze 37 százaléka kerül 6 órán belül, és 32 százalékuk 24 órán belül a stroke-betegek ellátására specializálódott osztályokra. Az ideális pedig legfeljebb három óra lenne. 21

Az 1950-es években a hazai stroke halálozás 140/100.000 lakos körüli értékkel az európai átlaghoz tartozott. a 80-as évek második feléig, nemzetközi viszonylatban is kiugró mértékű romlás következett be. Az ekkora elért 240/100.000 lakos értékkel Magyarország Európában a legutolsó helyre került, Jelenleg a halálozások aránya 180/100 000 fő, ami még mindig az európai országokban mért agyi éreredetű halálozás kétszerese. A nemek közötti megoszlás: a nők esetében a halálozási mutatók lényegesen kedvezőbbek, 120/100.000 fő, a 25-54 éves férfi korcsoportokban ez a mutató elfogadhatatlanul magas. Szélütés szempontjából az aktív kereső korú férfi lakosság ma Magyarországon rendelkezik a legrosszabb életkilátásokkal Európában. A roncsoló agyvérzés vagy az agytrombózis okozta agykárosodás 30 napon belül mintegy 12-20%-ban, egy éven belül pedig 25-30%-ban vezet halálhoz. A szélütés bekövetkeztétől számított várható élettartam valamennyi szélütéses beteget figyelembe véve 2-3 év. A stroke esetek mintegy 60-70%-a nem a megfelelő profilú osztályra kerül. Itt az akut halálozás mintegy 4%-kal magasabb, ami évi 1000-1500 elkerülhető halálozást jelent. Az agyi érbetegségek további következménye az összes eset mintegy 60%- ban megjelenő maradandó egészségkárosodás, ami nemcsak testi tünetekben (pl. mozgáskorlátozottság, beszédképtelenség, nyelésképtelenség) jelentkezik, de az esetek mintegy 20%-ában elbutulás és 40%-ban depresszió is kialakul. Ez az életminőség súlyos romlását idézi elő. Az időskori életminőség romlás legfontosabb tényezője az agyi péntek, érbetegségek 2011. okozta károsodás. 22

HELSINGBORGI DEKLARÁCIÓ A STROKE ELLÁTÁSRÓL (2006) A stroke ellátásának öt fő aspektusát vitatták meg: A stroke ellátás megszervezése Akut stroke ellátás Prevenció Stroke-ot követő rehabilitáció A kezelésben elért eredmények értékelése és a minőség ellenőrzése 23

Alapkövetelmények Primer prevenció Az egész társadalmat átfogó kezdeményezés, hogy megelőzzük, felismerjük, kezeljük a krónikus betegségek fő rizikófaktorait és meghatározó tüneteit. Stroke esetében a legfontosabb a hypertensio, a dohányzás, a fizikai aktivitás hiánya, a pitvarfibrilláció és a diabetes. Szekunder prevenció Minden olyan egészségügyi intézménynek, amely stroke betegek akut fázisban történő ellátásával foglalkozik, szervezett programmal kell rendelkeznie a szekunder prevenciós eljárások megkezdésére. Azon egészségügyi szolgáltatóknak, amelyek a stroke betegek hosszú távú követéséért felelősek (általában háziorvosok), azoknak szervezett prevenciós programmal kell rendelkezniük az újabb cardiovascularis események megelőzésére. Azon betegeknél, akik újabb stroke-ot szenvednek, ismét át kell vizsgálni a háttérben levő okokat, ez a másodlagos prevenció stratégiáját megváltoztathatja. 24

Életmód változtatások Társadalmi programokat kell indítani az egészséges életmódra való ösztönzés céljából, különösen a dohányzás abbahagyása, az egészséges étkezés, a túlsúlyosság és elhízás és az ezt kísérő magas vérnyomás, magas koleszterinszint és csökkent glükóztolerancia megelőzése és a rendszeres fizikai aktivitás érdekében. Ennek megfelelő rendelkezéseket kell hozni minden országban. Ajánlott, hogy az egészségügyi szolgáltatók személyzete evidenciákon alapuló módszereket alkalmazzon az egészséges életmódnak a jelenleginél sokkal nagyobb mértékű elterjesztésére. Ez magában foglalja a rövid, strukturált tanácsadást és dohányosok esetén a nikotinhelyettesítő terápiákat. Ezeket a módszereket a primer és szekunder prevencióban is alkalmazni kell. 25

A megelőzés lehetőségei A magas vérnyomás kezelése Véralvadásgátlók szedése Magas koleszterintszint gyógyszeres csökkentése Preventív érműtétek (Általában 70%-nál nagyobb mértékű szűkületnél kerül szóba.)

A magas vérnyomás a legnagyobb rizikó

A magas vérnyomás kezelése Hazánk a világ élvonalában van a megfelelően beállított betegek arányát tekintve

Újszülöttkori agyérbetegségek évente a világon 5 millió gyermek hal meg újszülött korban, és ezen belül 1 millió a szülés közben elszenvedett oxigénhiányos állapot (asphyxia) miatt Neurológiai károsodások Agyi vérkeringés szabályozásaneuroprotekció 29

Az élet másik végén Az idős betegek agyi erei (a koponyán belüli erei) elmeszesednek, az erek alkalmazkodóképessége, áteresztőképessége csökken, kis gócok alakulnak ki az agyállományban. Ennek lehet következménye a feledékenység, a szédülés, a fülzúgás, a fejfájás. 30

31

A stroke-kal kapcsolatos tudományos közlemények alakulása a nemzetközi szakirodalomban 14000 "Stroke" közlemények száma 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 32

Mi az, amit kutatnak Update on the Genetics of Stroke and Cerebrovascular Disease (ischemic stroke no single locus-genetic markers for complex diseases: coronary artery disease, type-2 diabetes etc) Advances in Emerging Therapies (free radical traping agent-animal studies+, human trials-; proteolysis:desmoteplase number of patients? And follow up iv vs. intra art. Administration, stenting devices) Advances in Prevention and Health Services Delivery (primary and secondary prevention- anticoagulation therapy atrial fibrillation, aspirin, warfarin- TIA followed by stroke) Advances in Critical Care and Emergency Medicine (front line in the battle against stroke-time window tpa) Advances in Health Policy (Stroke prevention and treatment, stroke guidelines) 33

Advances in Interventional Neuroradiology (intracranial angioplasty and stenting, aneurisms, vasospasms etc) Advances in Stroke Regenerative Medicine (reprograming fibroblast to make stem cells, Epo, VEGF etc) Advances in Imaging (stoke diagnosis, management, CT, MRI, fmri) Advances in Vascular Cognitive Impairment Advances in Population Studies Advances in Neuronal Cell Death Advances in Emerging Nondrug Therapies for Acute Stroke 34

Néhány téma a számok tükrében: Ion csatornák és az agyi artériák: 259 cikk Edvinsson L, Uddman R. Neurobiology in primary headaches. Brain Res Brain Res Rev. 2005 Jun;48(3):438-56. Az agyi erek simaizma: 1258 cikk Wilkerson MK, Heppner TJ, Bonev AD, Nelson MT. Inositol Trisphosphate Receptor Calcium Release is Required for Cerebral Artery Smooth Muscle Cell Proliferation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Aug 19; Az agyi erek endotheliuma: 6301cikk Weksler BB, Subileau EA, Perriere N, Charneau P, Holloway K, Leveque M, Tricoire-Leignel H, Nicotra A, Bourdoulous S, Turowski P, Male DK, Roux F, Greenwood J, Romero IA, Couraud PO. Blood-brain barrier-specific properties of a human adult brain endothelial cell line. FASEB J. 2005 Sep 1; Agyi metabolizmus és agyi vérkeringés: 12518 cikk Nishikawa T. Metabolism and Functional Roles of Endogenous D-Serine in Mammalian Brains. Biol Pharm Bull. 2005;28(9):1561-1565. A vér agy gát: 19628 cikk Kuribayashi M, Wang J, Fujiwara O, Doi Y, Nabae K, Tamano S, Ogiso T, Asamoto M, Shirai T. Lack of effects of 1439 MHz electromagnetic near field exposure on the blood-brain barrier in immature and young rats. Bioelectromagnetics. 2005 Sep 2; Stroke: 95297 cikk Nys GM, van Zandvoort MJ, Algra A, Kappelle LJ, de Haan EH. Cognitive and functional outcome after intravenous recombinant tissue plasminogen activator treatment in patients with a first symptomatic brain infarct. J Neurol. 2005 Sep 12; 35

Pubmed-szerint (www.pubmed.com) az utóbbi héten megjelentek közül 1: George MG, Tong X, Kuklina EV, Labarthe DR. Trends in stroke hospitalizations and associated risk factors among children and young adults, 1995-2008. Ann Neurol. 2011 Sep 2. doi: 10.1002/ana.22539. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 2: Szczepanska-Szerej A, Kurzepa J, Wojczal J, Stelmasiak Z. Simvastatin Displays an Antioxidative Effect by Inhibiting an Increase in the Serum 8-Isoprostane Level in Patients With Acute Ischemic Stroke: Brief Report. Clin Neuropharmacol. 2011 Sep 2 3: Tse LA, Fang XH, Yu IT, Qiu H, Wang WZ. Residual beneficial effects after a 3-year integrated intervention on stroke in china: a 10-year prospective follow-up. J Hypertens. 2011 Sep 3. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 21897292. 4: Su CH, Young YH. Disorders Affecting the Fourth Ventricle: Etiology and Clinical Correlates. Otol Neurotol. 2011 Sep 3. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 21897323. 5: John LJ, Devi P, John J, Arifulla M, Guido S. Utilization patterns of central nervous system drugs: A cross-sectional study among the critically ill patients. J Neurosci Rural Pract. 2011 Jul;2(2):119-23. PubMed PMID: 21897671. 6: Adrienne C, Manigandan C. Inpatient occupational therapists hand-splinting practice for clients with stroke: A cross-sectional survey from Ireland. J Neurosci Rural Pract. 2011 Jul;2(2):141-9 7: Mazza A, L'erario R, Ravenni R, Montemurro D, Amistà P, Aggio S, Zanon F. Intermittent Broca's aphasia management in an emergency unit: from theory to practice. Neurol Sci. 2011 Sep 7. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 21898093. 8: Löhrer L, Vieth V, Nassenstein I, Hartensuer R, Niederstadt T, Raschke MJ, Vordemvenne T. Blunt cerebrovascular injuries in acute trauma care: a screening protocol. Eur Spine J. 2011 Sep 6. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 21898164. 9: Ali SB, Moosang M, King L, Knight-Madden J, Reid M. Stroke recurrence in children with sickle cell disease treated with hydroxyurea following first clinical stroke. Am J Hematol. 2011 Jul 19. doi: 10.1002/ajh.22142. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 21898530. 10: Choi KY, Chang K, Pickel JM, Badger JD 2nd, Roche KW. Expression of the metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) induces melanoma in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Sep 6. [Epub ahead of print 36

Saját dolgainkról: 1:Institoris A, Snipes JA, Katakam PV, Domoki F, Boda K, Bari F, Busija DW. Impaired vascular responses of insulinresistant rats after mild subarachnoid hemorrhage. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011 Jun;300(6):H2080-7. 2:Hugyecz M, Mracskó E, Hertelendy P, Farkas E, Domoki F, Bari F. Hydrogen supplemented air inhalation reduces changes of prooxidant enzyme and gap junction protein levels after transient global cerebral ischemia in the rat hippocampus. Brain Res. 2011 Aug 2;1404:31-8. 3:Domoki F, Oláh O, Zimmermann A, Németh I, Tóth-Szűki V, Hugyecz M, Temesvári P, Bari F. Hydrogen is neuroprotective and preserves cerebrovascular reactivity in asphyxiated newborn pigs. Pediatr Res. 2010 Jul 22. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 20657346. 4: Farkas E, Bari F, Obrenovitch TP. Multi-modal imaging of anoxic depolarization and hemodynamic changes induced by cardiac arrest in the rat cerebral cortex. Neuroimage. 2010 Jun;51(2):734-42. 5: Mracskó E, Hugyecz M, Institóris A, Farkas E, Bari F. Changes in pro-oxidant and antioxidant enzyme levels during cerebral hypoperfusion in rats. Brain Res. 2010 Mar 19;1321:13-9. Epub 2009 Dec 5. PubMed PMID: 19968971. 6: Domoki F, Kis B, Gáspár T, Snipes JA, Bari F, Busija DW. Rosuvastatin induces delayed preconditioning against L- glutamate excitotoxicity in cultured cortical neurons. Neurochem Int. 2010 Feb;56(3):404-9. Epub 2009 Nov 17. PubMed PMID: 19931334; PubMed Central PMCID: PMC2824032. 7: Farkas E, Obrenovitch TP, Institóris A, Bari F. Effects of early aging and cerebral hypoperfusion on spreading depression in rats. Neurobiol Aging. 2009 Oct 31. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 19883954. 8: Lenti L, Domoki F, Gáspár T, Snipes JA, Bari F, Busija DW. N-methyl-D-aspartate induces cortical hyperemia through cortical spreading depression-dependent and -independent mechanisms in rats. Microcirculation. 2009 Oct;16(7):629-39. P. 37

1. Az agy vérellátásának jellemzői Nyugalmi vérellátás - 50 ml/min/100g (a perctérfogat 15%-a)-1400 g- 700 ml/perc VO 2-3.5 ml/min/100g kb. 3-4 szeresére változhat a szürke állományban 6X nagyobb, mint a fehér állományban vérellátás = oxigén és glükóz ellátás (nem kell inzulin) péntek, az agy 2011. igen érzékeny az ischaemiára 38

Az agynak nagy a metabolikus aktivitása test teljes O 2 felhasználásának 20% -át fogyasztja a KIR nagyon keveset tud tárolni- a vérből kell biztosítani a KIR-ben nincs vagy alig van anaerob metabolizmus- glikogén raktár alig a neuronok anyagcseréje nagy és gyorspumpák és ionáramok fenntartása hatalmas az ATP igény kicsi a max és min vérellátás közötti hányados 3x annyi oxigént kap, mint amennyit felhasznál (35% extrakció)- 7x annyi glükózt-először hipoxia alakul ki a vérellátás zavara 4-8 sec- öntudatvesztés 5-10 perc után irreverzibilis károsodások 39

kompartmentek 88% agyszövet 8% liquor 4-5% vér együttesen a koponyaűrt kitöltik Monroe-Kelly elv bármely kompartment változása hatással van a többire az intrakraniális nyomás jelentősége Az effektív perfúziós nyomás- P eff = MAP-ICP minimálisan 50 Hg mm-nek kell lenni lehetőleg ennél magasabb 70-80 Hgmm a kívánatos a vénás áramlás gátolt- fokozódik az ICP ördögi kör 40

Módszerek Mikroszkópia (érátmérő) Inert gázok (kimosódás) Radioaktív jelölés (felhalmozódás) CT (érzékeny fénykép) MRI (folyadék terek) SPECT (izotóp) PET Doppler eljárások Louis Sokoloff 41

Általános áttekintés Ischaemia/Reperfúzió Gyorsan kialakuló hatások < 4 6 h (agyi érreaktivitás) Később jelentkező változások > 24 h (fehérjeszintézis, morfológia) 42

PARENCHYMA Vazoaktív metabolitok neurotranszmitterek SIMAIZOM ENDOTHELIUM LUMEN 43

Állatkísérletes modellek Újszülött malac (hipoxia, iszkémia, hiperkapnia, PTX) Felnőtt patkány (carotis okklúzió, hipotenzió) Módszerek Intravitális mikroszkópia Laser Doppleres véráramlás mérés Immunhisztokémia 44

117 µm 195 µm alap Iloprost 1 µg/ml 69 µm Globális ischemia Iloprost 1 µg/ml 1 hr post-ischemia 45

A stroke kutatás irányai 1. megelőzés 2. Akut fázis 3. Késői ellátásrehabilitáció objektumai Humán vizsgálatok Modellek -állatkísérletek 46

Dynamic Changes Following Stroke/Trauma 2 Hours Days Weeks / Months 8 hrs 7 14 Weeks/Mont hs I N J U R Y Ca, Na + Glut, ROS Necrosis Apoptosis Inflammation Repair Remodeling Plasticity Functional Recovery 47 Barone &Feuerstein JCBF, 1999

SOME of the SECONDARY EVENTS IN TRAUMATIC BRAIN INJURY BBB disruption inflammation diffuse axonal injury apoptosis edema formation cytokines Brain trauma necrosis ischemia energy failure Eicosanoids endocannabinoids Acetyl Choline Green pathophysiological processes; Yellow various mediators ROS polyamines Calcium Shohami, 2000 48

Nagy populáció, gondos statisztikai elemzés: ismert, befolyásolható rizikófaktorok hipertenzió (6x kockázat), antihipertenzív terápia 40% kal dohányzás (2x) egy éven belül 40%, 5 év után normális diabetesz független kockázati tényező (2-6X), hipertenzió és glükóz szint-mikrovaszkuláris elváltozások (inzulin tolerancia) Aszimptotikus karotisz szűkület (férfi 10%, nő 7%) Pitvar fibrilláció (Warfarin 68%, aszpirin 23%) elhízás Hiperlipidémia (2-3x), statinok 20-30% Életkor Nem (ffi: 93 vs nő 79/100 000) Genetikai prediszpozíció + szinergista hatások 49

Feladatok az akut fázisban 1. Neuroprotekció 2. Antikoaguláns terápia 3. Trombolizis I. Védelem az ischemiás károsodás ellen II. Védelem a reperfúziós károsodások ellen 50

Modern imaging methods (PET, nmri) 51

52

53

54

A precepció élettana 55

Mechanism of BOLD Functional MRI Brain activity Oxygen consumption Cerebral blood flow Oxyhemoglobin Deoxyhemoglobin Magnetic susceptibility T2* MRI signal intesity 56

How do we get the energy? Cerebral blood flow increases Cerebral blood volume increases Cerebral blood oxygenation increases Baseline Activated =oxyhb =deoxyhb This leads to an increase in MRI signal: Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) effect 57

Tolerancia-prekondicionálás Bármely sejt Letális inzultus Szubletális inzultus Letális inzultus 58

Pl. CSD Az ischemiás tolerancia kialakulása Nem toleráns Érzékelők Depolarizáció? NMDA receptor? Jeltovábbítás Calcium ion? NO szintézis? Protein kinázok? Cytokinek? Toleráns Effektorok Trofikus faktorok? Stress proteinek? Glutamát transzporterek? 59

A kérgi depolarizáció részleges védelmet nyújt az ischemiás károsodás ellen pmcao CSD pmcao (Otori et al., 2003) 60

Farmakológiai prekondicionálás Mi legyen a megcélzott sejtalkotó? 1. A plazma membrán ioncsatornái (K + ) 2. A mitokondrium elemei (mitok ATP ) Endogén védelem: Hő-sokk fehérjék (HSP) Endogén antioxidánsok (pl. SOD) Glutamát transzporterek 61

PATHOLOGIA A sejtek szintjén Agyi O 2 Szubsztrát (glükóz) Szinaptikus inaktiváció (reverzibilis) További perfúzió Energia zavar Membrán pumpák, transzporterek zavara 62

Perspektívák Nincs mindenre alkalmazható, általános eljárás, Valószínű a kombinált terápia sikere Új szempontrendszerek-kockázati csoportok (pl. szívműtétek, koraszülés stb) Megelőzés- a rizikó faktorok mérséklése 63

Folyt. köv 64