Dr. Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, Reumatológiai Tanszék, Debrecen A gyógyszeres terápia általában is nagy változáson ment keresztül az elmúlt 10 15 évben. A kis molekulatömegű, szintetikus gyógyszerek ( kémiai ágensek ) általános hatásúak, több támadásponton hatnak. A 90-es évek elejétől először az onkológiában, majd hamarosan az immunológiában is megjelentek a célzott támadáspontú, fehérjetermészetű biológiai terápiás molekulák, röviden biologikumok. A biológiai terápia lényege tehát, hogy ellentétben a számos, sokszor teljes mértékben nem is tisztázott támadásponton, nemspecifikus módon ható, említett kémiai anyaggal (pl. kortikoszteroidok, methotrexat [MTX], leflunomid, cyclosporin stb.), a komplex gyulladásos hálózat egyetlen elemén (pl. egy adott citokin, kemokin szintjén) hatva szakítják meg a gyulladásos autoimmun folyamatot. A biologikumok közé elsősorban monoklonális antitestek (egyetlen antigénfehérje ellen állatban termeltetett, esetleg genetikailag módosított ellenanyagok) vagy fúziós fehérjék (immunológiailag kompetens gátlófehérjék, melyeket immunglobulinhoz kapcsolnak) tartoznak. Jelenleg az elsődleges, többféle molekula által megcélzott célpont a tumornecrosis faktor-α (TNF-α) citokin. Mivel ez a gyulladásos mediátor maga is széles körű (pleiotrop) hatással bír, a TNF-α gátlása, annak ellenére, hogy valóban egy célpont elleni beavatkozás, mégis számos patológiai folyamatra kedvező hatású (1, 2). A biológiai terápia egyik fő alkalmazási területe a hematoonkológia. Itt fejlesztették ki a B-sejteket gátló rituximabot, melyet a lymphomák kezelésére alkalmaznak, vagy az angiogenezisben (érújdonképződés), ezáltal a metasztázisképződésben szerepet játszó vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) gátlókat (pl. bevacizumab). Az onkológiában bevált készítmények egy része hamarosan átkerült a reumatológiai indikációkba is. Más gyógyszereket (pl. a már említett TNF-gátlók) eleve gyulladásos reumatológiai kórképek (arthritisek) kezelésére fejlesztettek ki. Utóbbiak közül a lakosság 0,3 1%-át érintő, prototípusnak tekinthető rheumatoid arthritisben (RA) vezették be először a biologikumokat, de az 1991 92-ben történt első alkalmazás óta eltelt csaknem két évtizedben az arthritisek többi formájában (spondylitis ankylopoetica [SPA], arthritis psoriatica [AP], juvenilis arthritis [JIA]), illetve a szisztémás reumatológiai kórképekben (lupusbetegség, scleroderma, myositisek, Sjögrenszindróma, vasculitisek) is megkezdődött a biológiai terápia alkalmazása. Minden készítmény esetében ismerni kell a hivatalos indikációkat. Az indikáción túli ( off-label ) gyógyszeralkalmazásra is törvényes lehetőség nyílt hazánkban, ezért, bár kissé bonyolult procedúrát követően, indokolt esetben az indikációk között hivatalosan nem szereplő reumatológiai kórképekben is alkalmazhatók a biologikumok (1, 2). A biológiai terápia arthritisekben történő alkalmazásában a Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium 2007-ben megújított és a közelmúltban publikált Módszertani levele irányadó (3). Emellett a 2009-ben aktualizált hivatalos rendelhetőségi Eü. pontok tartalmazzák a hivatalos indikációkat és alkalmazási útmutatást (1). Az arthritises betegek mintegy 15 20%-a refrakter a hagyományos bázisterápiára (pl. MTX, leflunomid vagy kombináció). Ezeknek a betegeknek ma már szerte a világon biológiai szereket adnak, és 2006. március 1-jétől ezen készítmények már hazánkban is rendelhetők a kijelölt biológiai terápiás centrumokban (3). Ezért nagyon fontos, hogy a biológiai terápiáról és annak indikációiról, lehetőségeiről a családorvosokat is folyamatosan informáljuk. Ebben az összefoglalóban áttekintjük a biológiai terápiával kapcsolatos általános elveket (hatékonyság, biztonságosság). Röviden bemutatjuk az elérhető készítményeket, majd részletesebben szólunk az indikációt képező betegségekről, illetve röviden megemlítjük az egyéb, off-label alkalmazási lehetőségeket is. Végül didaktikusan összefoglaljuk a háziorvosok szerepét a biológiai terápiát kapó beteg előszűrésében, kezelésében és gondozásában. A további részleteket illetően utalunk a protokollra és a közelmúltban magyar nyelven megjelent egyéb összefoglalókra (1-9). 2 2009/7
A BIOLÓGIAI TERÁPIA LÉNYEGES ELEMEI MELYIKET VÁLASSZAM? A biologikumok fejlesztése a betegségek molekuláris patogenezisén alapul. Ebből következik, hogy nem mindegyik szer alkalmas minden gyulladásos reumatológiai kórkép kezelésére, hanem a betegségre, sőt egyénre szabott terápia megválasztása szükséges. Ebből a szempontból talán a legfontosabb az adott betegség patogenezise. Így például azok a betegségek, amelyek kialakulásában döntően az ún. T-lymphocyták vesznek részt (pl. RA, SPA, AP, polyarticularis JIA, polymyositis), elsősorban TNF-α inhibitorokkal vagy T-sejt-gátlókkal (pl. abatacept) kezelhetők jól. Ezzel szemben az inkább B-sejtes betegségekben (pl. SLE, dermatomyositis, scleroderma, Sjögren-szindróma) az ezen sejteket gátló anti-cd20 antitest (rituximab) vagy az újonnan bevezetésre került interleukin-6 (IL-6) receptor gátló (tocilizumab) válhat be (az IL-6 döntően 1. táblázat Hazai biológiai terápiás centrumok Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest Budai Irgalmasrendi Kórház, Budapest Debreceni Egyetem OEC, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Reumatológiai és Klinikai Immunológiai Tanszékek, Debrecen Kenézy Gyula Kórház Reumatológiai Osztály, Debrecen Pécsi Tudományegyetem, Reumatológiai és Immunológiai Klinika, Pécs Szegedi Tudományegyetem Reumatológiai Tanszék, Szeged Állami Egészségügyi Központ, Budapest Flór Ferenc Kórház, Kerepestarcsa Csolnoky Ferenc Kórház Reumatológiai Osztály, Veszprém Szent Ferenc Kórház Reumatológiai Osztály, Miskolc Markhot Ferenc Kórház, Eger Jósa András Kórház Reumatológiai Osztály, Nyíregyháza MÁV Kórház és Rendelőintézet, Szolnok Petz Aladár Kórház Reumatológiai és Fizioterápiás Osztály, Győr Markusovszky Kórház Reumatológiai Osztály, Szombathely Szent András Kórház, Hévíz Pándy Kálmán Kórház Reumatológiai Osztály, Gyula Bács-Kiskun megyei Önkormányzat Hollós J. Kórház, Kecskemét Vaszary Kolos Kórház, Esztergom Szent György Kórház, Székesfehérvár a B-sejtek működését serkenti). Utóbbi kórképekben a TNF-α-gátlók kevésbé hatékonyak (pl. szisztémás JIA) vagy egyenesen kontraindikáltak (pl. SLE) (1, 2). A beteg szempontjából egyedi választást egyéb tényezők is megszabhatják. Így pl. a TNF-gátló kontraindikációja esetén (társuló demyelinisatiós kórkép vagy társuló SLE) eleve más támadáspontú szerekhez kell nyúlnunk. Miután egyes biologikumok (infliximab, rituximab) kötelező jelleggel MTX-tal együtt alkalmazandók, a MTX ellenjavallata esetén természetesen ezen biológiai szerek sem alkalmazhatók. Ugyancsak mérlegelendő, hogy az egyes biológiai szerek között különbség lehet a kockázatok (fertőzések, szekunder autoimmun jelenségek) vonatkozásában, ezért magasabb infekcióveszély esetén a kevésbé kockázatos szert érdemes választani. A BIOLÓGIAI KEZELÉS ÁLTALÁNOS SZABÁLYAI Hazánkban a biologikumok egyes indikációkban való alkalmazhatóságát elsődlegesen a közelmúltban megújított hivatalos Eü. pontok (1), valamint a szakmai módszertani levél (3) szabályozza. Biológiai terápia a meghatározott hazai centrumokban történhet (1. táblázat). A betegbeválasztásnak körültekintően, az említett hivatalos állásfoglalásokban meghatározott kritériumok alapján kell történnie. A részletek ismertetésére itt most nincs lehetőség. Röviden: ha a beteg klasszikus bázisterápia (pl. RA-ban heti 15 mg MTX vagy napi 20 mg leflunomid), majd bázisterápiás kombináció mellett is aktív (a betegségaktivitást jelző DAS28 index 5,1-nél nagyobb), akkor biológiai terápia adható. SPA esetében két megelőző nemszteroid gyulladásgátló (NSAID) szer hatástalansága és aktivitás (BASDAI index > 40) igazolandó. Az AP és JIA esetében a szabály hasonlít a RA esetében elfogadotthoz. Szisztémás kórképekben egyelőre egyetlen biologikumnak sincs hivatalos indikációja. Ezen kórképekben tehát egyedi igénylést kell benyújtani az OGYI-hoz, akik esetenként a kezelést engedélyezhetik (3). A kezelés megkezdése előtt általános klinikai és laborvizsgálat, a fertőzések kiszűrése (kötelező jelleggel tbc, hepatitis B és C szűrés), az esetleges szisztémás betegség kizárására autoantitest-meghatározás (ANA, antidsdns) szükséges. Ki kell zárni az ellenjavallatot képező állapotokat (pl. infekció, malignitás, demyelinisatio, SLE, súlyos szívelégtelenség stb.). A beteg állapotának, a kezelés menetének pontos követése és dokumentálása szükséges a betegségre jellemző mérőszámok, indexek al- 2009/7 3
kalmazásával. Ha a beteg az adott terápiára három, illetve hat hónap elteltével nem reagál, másik biologikumra lehet (kell) váltani (3). A BIZTONSÁGOSSÁG KÉRDÉSEI Mivel a beteget gyakran a családorvos (is) felvilágosítja, és a kezelés során követi, tisztában kell lennie a várható mellékhatásokkal, kockázatokkal (ezekről ugyanis a beteg először valószínűleg családorvosát értesíti) (1-3). Elsősorban a TNF-gátlók kapcsán gyűlt össze elegendő tapasztalat ahhoz, hogy legalábbis a rövid és középtávú kockázatokat és mellékhatásokat felmérhessük. Összességében úgy tűnik, a rituximabbal és abatacepttel kevesebb a probléma. A hosszú távú kockázatok (pl. szekunder tumorok, autoimmun jelenségek, szív-érrendszerre gyakorolt hatás) tekintetében még ma is jórészt sötétben tapogatózunk, mert ezek felméréséhez 20 30 évnyi tapasztalat kell. A TNF-α-ellenes kezelés legfőbb veszélye az infekció. Elsősorban a látens tuberkulózis (tbc) fellobbanása jellemző, de ritkán új fertőzés is kialakulhat. A folyamat lehet enyhe, ritkábban fatális kimenetelű miliaris forma, vagy extrapulmonalis tbc is megjelenhet. Más opportunista fertőzések is gyakrabban fordulnak elő az átlagpopulációhoz képest. A súlyos, életveszélyes fertőzések előfordulása ritka. Mindezek miatt a kezelés előtt különös gondot kell fordítani a látens tbc és a többi opportunista fertőzés kizárására. Látens tbc esetén az anti- TNF-terápia nem kontraindikált, hanem 6 9 hónapos preventív antituberkulotikus kezelés mellett elindítható. Úgy tűnik, a rituximab és az abatacept nem fokozza a tbc iránti fogékonyságot, ezért a szer bevezetése előtt nem szükséges tbc-szűrést végezni. Újabban a hepatitis B és C vírusszűrés is kötelező biológiai terápia előtt. TNF-α-ellenes kezelés során igen ritkán autoimmun jelenségek felléptét figyelték meg. Főleg ANA és dsdns-ellenes antitestek megjelenését mutatták ki. Ezek patogenetikai szerepe nem tisztázott, és a viszonylag gyakran észlelt szerológiai pozitivitásnak legtöbbször nincs klinikai relevanciája. Klinikailag manifeszt SLE nagyon ritkán alakul ki. Mindezek alapján a biológiai terápia megkezdése előtt szükséges az ANA- és anti-dsdns-szűrés, de a kezdeti ANA-pozitivitás nem jelenti a biológiai terápia abszolút ellenjavallatát, és ha ezen antitestek biológiai terápia során pozitívvá válnak, nem feltétlenül szükséges a kezelés felfüggesztése. Mivel néhány esetben biológiai terápia alatt demyelinisatiós betegség alakult ki, és az anti-tnf-kezeléssel való összefüggés nem zárható ki, ezért sclerosis multiplex vagy más demyelinisatiós kórkép fennállása esetén anti-tnf-kezelés nem alkalmazható. Közepes vagy súlyos fokú (NYHA III.-IV. stádium) szívelégtelenségben szenvedőknél a tünetek fokozódását, a mortalitás emelkedését észlelték, ezért biológiai terápia ezen állapotokban nem végezhető. Szórványos esetekben csontvelői elégtelenség (pancyto penia, aplasticus anaemia) előfordulását figyelték meg TNF-α-ellenes kezelés alatt, bár az összefüggés a kezeléssel egyelőre nem bizonyított. A jelenlegi álláspont szerint jelentős vérképeltérés esetén nem alkalmazható biológiai terápia. Számos kutatócsoport vizsgálja a TNF-α-ellenes kezelés és a malignus kórképek közötti összefüggést, de az eredmények egyelőre nem egyértelműek. A RA csakúgy mint a Sjögren-szindróma, a scleroderma és az SLE önmagában is magasabb rizikót jelent a malignus (elsősorban lymphoproliferativ) kórképek kialakulására. A TNF-α-ellenes kezelés ezt a rizikót kismértékben fokozhatja. Ma úgy tűnik, hogy a tartósan aktív gyulladásos alapbetegség nagyobb rizikót jelent szekunder tumorok kialakulására, mint a biológiai terápia. A hatékony kezelés, így a biológiai terápia hatására az autoimmun reumatológiai betegek túlélése jelentősen javult, és a hosszabb élettartammal megnőtt a krónikus komorbiditások, így a vascularis betegségek jelentősége is. A legtöbb gyulladásos kórkép fokozott atherosclerosissal, cardio- és cerebrovascularis morbiditással és mortalitással jár együtt, amely szempontjából a tartósan aktív, nem kontrollált gyulladás tűnik a legfontosabb rizikófaktornak. A legtöbb adat arra utal, hogy a biologikumok csökkenthetik az atherosclerosist és akár az infarktus kockázatát is. AZ EGYES BIOLOGIKUMOK SAJÁTOSSÁGAI TNF-α-GÁTLÓK A legtöbb arthritises kórképben elsősorban a TNFα-gátlók terjedtek el. Két lehetőség van a TNF-α gátlására: monoklonális antitest révén (infliximab: Remicade és adalimumab: Humira), illetve rekom bináns fúziós proteinnel, ahol a TNF receptorát összekapcsolják egy immunglobulinnal, ami aztán a szervezetbe adva, az antitestekhez hasonlóan, megköti a TNF-t (etanercept: 4 2009/7
Enbrel). Míg az infliximab 25% egérfehérjét tartalmazó ún. kiméra antitest, addig az adalimumab már teljesen humán fehérjéből áll, ezáltal a szer kevésbé immunogén. Az etanercept specifikusan kötődik két TNF-α molekulához, valamint a TNF-β-hoz (lymphotoxin) is, és így gátolja a TNF kötődését a felszíni receptorhoz, de nem pusztítja el a TNF-t termelő sejteket (4-6). Jelenleg ez a három TNF-gátló használatos arthritisekben: az infliximabot kéthavonta infúzió, az etanerceptet és adalimumabot egy-, illetve kéthetente subcutan adagoljuk. Mindhárom készítmény indikált RA, SPA, AP kórképekben, az etanercept és adalimumab JIA-ben is (4-6) (2. táblázat). 2. táblázat A biológiai terápiás szerek hazánkban regisztrált indikációi RA SPA AP JIA Infliximab (Remicade) + + + Etanercept (Enbrel) + + + + Adalimumab (Humira) + + + + Bevezetés előtt áll (még nem rendelhető) a szintén humán anti-tnf-α antitest, a golimumab, illetve a polietilénglikollal (PEG) konjugált, ezért jobb farmakokinetikájú TNF-gátló, a certolizumab pegol (1). RITUXIMAB A rituximab (MabThera) kiméra monoklonális antitest, mely a B-sejteken expresszálódó CD20 antigén elleni humanizált monoklonális antitest. Az infúzió beadása után 24 48 órával a CD20+ B-sejtek száma lecsökken, és csak 6 9 hónap múlva tér vissza a kiindulási szintre. A kezelési séma általában kétszer 1000 mg infúzió az 1. és 15. napon. A kezelés hathónapos időközökkel ismételhető. A rituximab egyetlen regisztrált indikációja jelenleg a RA második vonalbeli kezelése, vagyis legalább egy TNF-α-gátló hatástalansága esetén alkalmazható (7). TOCILIZUMAB A tocilizumab (RoActemra) humanizált IL-6 receptor elleni antitest, mely gátolja az IL-6 kötődését a sejtfelszíni IL-6 receptorhoz. Farmakokinetikai vizsgálata során az iv. alkalmazott tocilizumab infúzió csökkentette az akut fázis fehérjék (CRP, szérum amyloid A) termelődését. A tocilizumabot a közelmúltban a RA első vonalbeli kezelésére regisztrálták, és hamarosan széles körben elérhető lesz (1). ABATACEPT Ismeretes, hogy az antigén-felismeréshez egy második, ún. kostimulációs szignál is szükséges, amelyet számos molekulapár közvetít. Az abatacept (Orencia) CTLA4-immunglobulin fúziós fehérje, mely az antigénprezentáló sejtet blokkolja úgy, hogy az nem tudja stimulálni a T-sejtet. Az abatacept jelenleg a RA második vonalbeli kezelésére regisztrált, legalább egy TNF-gátló hatástalansága esetén. A szer, melyet havonta infúzió formájában adagolunk, jelenleg RA-ben még csak egyedi méltányossággal elérhető (1). BIOLÓGIAI TERÁPIA KÜLÖNBÖZŐ REUMATOLÓGIAI KÓRKÉPEKBEN RHEUMATOID ARTHRITIS RA-ben elsőként az infliximabot próbálták ki. Az antitestet először Maini és mtsai alkalmazták 1992-ben. A szer infúzióban, MTX-tal kombinációban adandó 3 10 mg/tskg dózisban. Nagy klinikai tanulmányokban (pl. ATTRACT, ASPIRE) a gyulladásos ízületi tünetek javulása mellett a radiológiai progresszió jelentősen lelassult, sőt a betegek funkcionális képessége is javult (4). Az etanercept hatékonyságát szintén klinikai vizsgálatokban (pl. TEMPO) mérték mind monoterápiában, mind MTX-tal kombinálva. Heti 2x25 mg subcutan adott injekció alkalmazásakor a klinikai javulás mellett csökkent a radiológiai progresszió is (5). Adalimumab-kezelést is számos nagy tanulmányban (ARMADA, PREMIER) végeztek. A szert subcutan alkalmazzuk kéthetente 40 mg-os dózisban. Ez az antitest is jelentős klinikai javulást hozott és csökkentette a radiológiai progressziót (6). Fontos, hogy bármelyik szert is alkalmazzuk, ezeket az eredményeket a korábbi bázisterápia (legtöbbször MTX) sikertelensége után lehetett elérni. Infliximab esetében mindig kötelező a MTX-tal való kombinálás, a másik kettő monoterápiában is adható, de végül is mindhárom anti-tnf szer esetében igaz, hogy MTX-tal történő kombinációja fokozza a hatást (1, 4-6). A nem TNF-α támadáspontú biologikumok közül a rituximab a RA második vonalbeli kezelésére regisztrált (7). Az abatacept és tocilizumab is csak RA kezelésére engedélyezett, de ezek csak néhány hónap múlva kerülnek széles körben alkalmazásra. Mindhárom szer esetében számos tanulmányban igazolták a kiváló klini- 2009/7 5
kai hatékonyságot és az ízületi struktúra károsodásának lelassulását (1). SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA SPA-ban 70%-ban csak a gerinc érintett (axialis forma), míg 30%-ban a perifériás ízületek is. Míg az utóbbi formában a RA klasszikus bázisterápiája (pl. MTX, sulfasalazin) gyakran hatékony, addig a gyakoribb axialis típusban ezen szerek mindegyike hatástalannak bizonyult, így axialis SPA-ban csak a biologikumoktól várható siker (1). Jelenleg a három TNF-gátló alkalmazható ezen kórképben, 2008. december 1-jétől a RA-hez hasonlóan a centrumok orvosai receptre írhatják. Összességében mindhárom szer esetében az akut fázis reakció, a fájdalom, a reggeli ízületi merevség, a gerinc mobilitása és az enthesitises tünetek mintegy 50%-os csökkenését mutatták ki nagy klinikai vizsgálatokban. A gerinc és a sacroiliacalis ízület akut gyulladásos tüneteinek csökkenését és a strukturális károsodás lelassulását MRI vizsgálattal is igazolták. Külön ki kell emelnünk, hogy általában a SPA-hoz társuló uveitis is jól reagál anti-tnf-kezelésre, különösen infliximabra és adalimumabra (1, 2). ARTHRITIS PSORIATICA Általánosságban elmondható, hogy az AP és a psoriasis biológiai terápiája nagyrészt azonos készítményeken nyugszik (1, 2). Bár az AP patomechanizmusában több eltérés is kimutatható a rheumatoid arthritisszel szemben (talán kifejezettebb gyulladás, kiterjedtebb és súlyosabb ízületi destrukciók), a TNF-α kulcsszerepe mind a bőr-, mind az ízületi folyamatban igazolható. Az infliximab, etanercept és adalimumab ízületekre és bőrre gyakorolt kedvező hatását több klinikai vizsgálatban igazolták (1, 2). Hazánkban mindhárom TNFgátló regisztrált az AP kezelésére, és 2008. december 1. óta a centrumokban szabadon rendelhetők. JUVENILIS IDIOPATHIÁS ARTHRITIS A JIA több formája ismeretes, melyek patogenezisükben és klinikai jellegzetességükben is eltérnek. A polyarticularis forma hasonlít leginkább a felnőttkori RA-hez, így általánosságban elmondható, hogy ez a kezelést is meghatározza. Az etanerceptet 2000 óta alkalmazzák a polyarticularis JIA kezelésére, amelyben igen hatékony. A közelmúltban az adalimumabot is engedélyezték a polyarticularis JIA kezelésére, az infliximab viszont továbbra sem adható (1, 2). Megjegyzendő, hogy a JIA szisztémás formájában (gyermekkori Still-kór) jelenleg egyik biologikum sem adható. A JIA ezen altípusa komoly terápiás kihívást jelent. A TNF-gátlók szisztémás JIA-ben nem hatnak, így elsősorban a B-sejt-gátlás és az IL-6-gátlás kecsegtethet reménnyel (1). SZISZTÉMÁS REUMATOLÓGIAI KÓRKÉPEK OFF-LABEL INDIKÁCIÓK Sajnos a szisztémás kötőszöveti megbetegedésekben egyik említett biologikum sem regisztrált, így az új offlabel törvény értelmében egyedi igényléssel juthatunk e szerekhez. Mivel tehát elvi lehetőség van biológiai terápiára, ezért röviden ezeket is áttekintjük (1, 8). SLE-ben a TNF-gátlók hatástalanok, sőt kontraindikáltak. Elsősorban B-sejt-gátlókkal próbálkozhatunk, bár a rituximab hatékonysága kérdéses, vannak pozitív és negatív eredményt hozó vizsgálatok is (könyv). Megjegyzendő viszont, hogy lupusban újabb, még fejlesztés alatt álló B-sejt-gátlók egész sora (epratuzumab, ofatumumab, belimumab) tűnik hatékonynak. Szisztémás sclerosisban (scleroderma) a fibrosisra nem ható anti-tnf szerekkel alig van tapasztalat. Egy közelmúltban lezárt kisebb tanulmányban tíz, szisztémás sclerosisban szenvedő beteg infliximab-kezelése során némi javulást észlelt a bőrtünetekben, de átütő siker nem volt. Polydermatomyositisben a lényeg, hogy a poly myositis inkább T-, a dermatomyositis B-sejt-mediált kórkép. Polymyositis esetében szórványos, nem meggyőző közlések vannak TNF-gátlók alkalmazásáról, míg dermatomyositisben a rituximab tűnik hatékonyabbnak. Sjögren-szindrómában lényegében mindegyik TNF inhibitor hatástalannak bizonyult kontrollált vizsgálatokban, viszont a B-sejtességből is következően a rituximab jól csökkentette a szem- és szájszárazságot és az ízületi tüneteket. A szisztémás vasculitisek közül Wegener-granu lomatosisban voltak kezdeti bíztató eredmények TNFgátlókkal, de ezt nagyobb, placebo-kontrollált vizsgálatok nem erősítették meg. Ezzel szemben egy nagyobb vizsgálatban a rituximab hatékonynak és biztonságosnak bizonyult. Ma úgy tűnik tehát, hogy a Wegenergranulomatosis kezelésére inkább a rituximab lehet alkalmas. Az anti-tnf szerek egyéb vasculitis típusokban hatékonynak bizonyultak. Néhány esetet közöltek óriássejtes arteritisszel, Churg Strauss-szindrómával, polyarteritis nodosával, mikroszkópos polyangiitisszel 6 2009/7
és Behçet-kórral kapcsolatban. Az infliximab Kawasaki-szindrómás gyermekek többségében klinikai javulást hozott. A felnőttkori Still-kórban is inkább esetközlések vannak. Mintegy 118 eset alapján végzett metaanalízis szerint az infliximab tűnik a leghatékonyabbnak. GYAKORLATI SZEMPONTOK: A HÁZIORVOS TEENDŐI A CSALÁDORVOS SZEREPE A BETEGSZŰRÉSBEN Az arthritises betegeket általában hazánkban is reumatológusok gondozzák, de a beutalás, a terápia monitorozása (laboratóriumi, sokszor képalkotó módszerekkel) gyakran a családorvosi praxisban történik. Ennek megfelelően az új vagy már ismert arthritises beteg esetében sokszor a családorvos vetheti fel a biológiai terápia szükségességét. A háziorvosnak a biológiai terápia indikációit betegségenként ismernie kell. Ezeket a fentiekben a RA, SPA, AP és JIA esetében feltüntettük. Az aktivitási indexek közül a DAS28-at speciális számológéppel, a BASDAI-t kérdőív alapján lehet kiszámolni (ezeket általában a reumatológiai centrumok elvégzik). A többi paraméter és a terápiás anamnézis ismeretében a családorvos az arthritises betegek közül igyekezzen kiemelni azokat, akiknél a biológiai terápia szóba jön, és további vizsgálatokra, verifikálásra a beteget küldje a centrumba. Egyéb fontos szempontok az előszűrés során: Teljesíti-e a kiválasztott beteg az indikációs feltételeket? Nincs-e kizárást jelentő kritérium (terhesség, szoptatás, tbc vagy más fertőzés, daganat, autoimmun kórkép)? Ha MTX-tal szükséges együtt szedni, ez megoldott-e? Jó-e a beteg compliance-e? (A subcutan szerek hazavihetők, nagyobb szabadságot adhatnak, de az ellenőrzés nehézkes, míg az infúziós kezelési forma jobb kontrollt biztosít.) Van-e hatékony fogamzásgátlás? Infúziós kezelés esetén a centrumba járás megoldható-e? A tbc-szűrést háziorvos is végezheti (a beteget tüdőgondozóba kell küldeni). Fel kell mérni a subcutan injekciózás lehetőségeit: a beteg vagy hozzátartozója képes-e erre, vagy az injekció beadását a családorvos, illetve asszisztens végzi; a beteg megfelelően tárolja-e (hűtve) az injekciókat? Minderre a beteget ki kell képezni. A háziorvos által is végezhető alapvizsgálatok: A beteg/szülő felvilágosítása Betegkiválasztás, a beteg centrumba küldése Laboratóriumi szűrés (vérkép, vizelet, máj- és vesefunkció, ANA, anti-dns) Hepatitis B és C szűrés Tbc-szűrés (lásd előbb, mellkasröntgen, bőrpróba és pulmonológiai vélemény kérése) Szívműködés (jelentős dekompenzáció kizárása) Autoimmun kórkép, sclerosis multiplex kizárása Testsúly (pl. az infliximabot testsúly szerint adagoljuk) A HÁZIORVOS EGYÜTTMŰKÖDÉSE A KEZELÉS ALATT Akár a centrumban (infúziós kezelés), akár a családorvosi praxisban (subcutan terápiák) történik a kezelés, a beteg időközi ellenőrzését szorosabban a családorvos végzi, időszakos reumatológiai ellenőrzés mellett. Ezen kívül mellékhatások esetén a beteg valószínűleg elsőként családorvosánál jelentkezik. Ezért a következő szempontokra kell figyelni (további részletek a módszertani ajánlásban) (3): Subcutan kezelés során fel kell mérni, hogy a beteg alkalmas-e a kezelésre; milyen a compliance-e; biztosított-e az injekciók, fecskendők biztonságos tárolása és hűtött szállítása; a beteg vagy hozzátartozója be tudja-e adni az injekciót. A kezelés pontos időpontjait követni kell. A biológiai terápia hatékonyságát meghatározott időközönként fel kell mérni, mert hatástalanság esetén a kezelés szakmai és gazdasági okokból nem folytatható. A hatékonyságot objektív mutatók alapján mérik, amit a módszertani ajánlás tartalmaz (3). A biztonsági ellenőrzések is történhetnek a háziorvosi praxisban. A beteg általános állapotának, fizikális státusának felmérése mellett rutin laboratóriumi vizsgálatok, félévente mellkasröntgen végzendők. A kezelés alatt figyelni kell a fertőzésekre, a kardiológiai, autoimmun és hematoonkológiai jelenségekre. Az együtt adott MTX melletti standard ellenőrzést folytatni kell. Vakcináció: biológiai terápia alatt élő kórokozót tartalmazó vakcinák nem adhatók. Gyermekeknél a varicellafertőzés súlyos, fatális lehet, ilyen esetben varicella zoster immunglobulin adható. A 2009/7 7
vakcinációval kapcsolatban két kérdés merülhet fel: az oltás hatékony-e biológiai terápia alatt, illetve a vakcináció rontja-e az alapbetegséget? Ha a biológiai terápiát a vakcináció után kezdjük, akkor az oltás után néhány hetes szünettel indítsuk el az immunszuppressziót (ezalatt a védettség kialakulhat), majd később revakcináció szükséges. Ami az oltások hatékonyságát illeti, a TNF-gátlók némileg csökkentik az oltásokra adott immunválaszt. Műtét: fokozódhatnak az infekciós komplikációk. Az ajánlás szerint a tervezett műtét előtt egy dózisciklusnyi idővel (etanercept esetén egy hét, adalimumab esetén két hét, infliximab esetén hat-nyolc hét) fel kell függeszteni a kezelést, és a seb begyógyulása után egy-két ciklusnyi idővel újra lehet indítani. Természetesen a sürgősségi műtétet biológiai terápia mellett is el kell végezni. Rituximab esetén ajánlott a műtétet addig halasztani, amíg a B-sejtszám normalizálódik. Az abatacept-kezelést a műtét előtt egy dózisciklusra (egy hónap) kell felfüggeszteni. Terhesség, szoptatás: a TNF-α antagonisták hatása terhességben nem ismert. Ritkán születési anomáliákat figyeltek meg, ezért a jelenlegi álláspont szerint biológiai terápia mellett kialakuló terhesség esetén a kezelést fel kell függeszteni, sőt érdemes a tervezett fogamzás előtt három hónap szünetet tartani. A TNF-gátlók szoptatás alatt nem alkalmazhatók. KÖVETÉS A TERÁPIA ABBAHAGYÁSA UTÁN A követés a biológiai terápia beszüntetése után is indokolt. Amennyiben a kezelést nem mellékhatás miatt állítottuk le, akkor is háromhavonta klinikai vizsgálat szükséges, és különös tekintettel kell lenni a sokszor hónapok-évek után jelentkező késői szövődmények (autoimmun betegség, malignitás, demyelinisatio) felléptére. Ha a terápiát mellékhatás miatt állítottuk le, a beteget követni kell annak biztonságos megszűntéig. ÖSSZEFOGLALÁS A gyulladásos reumatológiai kórképek jelenlegi terápiája a klasszikus gyulladásgátló, bázisterápiás, immunszuppresszív készítményekkel nem megoldott, ezért terjedtek el a biologikumok. A kezelést a hazai biológiai terápiás centrumok irányítják, de a beteg kiválasztását, kezelését és követését a reumatológus és a családorvos együtt kell hogy végezze. Ezért szükséges, hogy a családorvos is megismerje az adott kórképek sajátosságait, az elérhető gyógyszerek tulajdonságait, valamint a konkrét gyakorlati teendőket. IRODALOM: 1. Szekanecz Z: Biológiai terápia. In: Szekanecz Z (szerk): Reumatológiai gyógyszeres terápia. Medicina, Budapest, 2009 2. Tamási L, Szekanecz Z: A biológiai terápia lehetőségei az arthritisek és a szisztémás autoimmun betegségek kezelésében. Orv. Hetil. 148 (13 Suppl 1): 63-70, 2007 3. Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium. A biológiai terápiák gyulladásos reumatológiai betegségekben történő alkalmazása. Magyar Reumatol. 50: 68-93, 2009 4. Gesztes Á: Az infliximab helye a gyógyításban. Magyar Immunol. 6: 23-35, 2007 5. Gergely P, Poór Gy: Az etanerceptkezelés jelentősége a reumatológiában. Magyar Immunol. 6: 16-23, 2007 6. Szántó S: Adalimumabkezelés gyulladásos reumatológiai kórképekben. Magyar Immunol. 6: 4-9, 2007 7. Szekanecz Z: Rituximab rheumatoid arthritisben. Magyar Immunol. 6: 36-41, 2007 8. Lamprecht P: TNF-alpha inhibitors in systemic vasculitides and connective tissue diseases. Autoimmun Rev. 4: 28-34, 2005 9. Szegedi Gy: Immunmoduláció az autoimmun betegségek terápiájában. Új remények az autoimmun betegségben szenvedők számára. Orv. Hetil. 14: 635-643, 2005 8 2009/7