!HU000006789T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 789 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 079 (22) A bejelentés napja: 0. 02. 23. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 070079 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 18747 A2 07. 11. 21. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 18747 B1 09. 08. 19. (1) Int. Cl.: C07D 413/14 (06.01) A61K 31/424 (06.01) A61P 9/12 (06.01) () Elsõbbségi adatok: 048928 04. 02. 2. JP 37 0. 01. 07. US (72) Feltalálók: Kuroita, Takanobu, Katano-shi Osaka 7016 (JP); Sakamoto, Hiroki, Amagasaki-shi Hyogo 601 (JP); Ojima, Mami, Amagasaki-shi Hyogo 602 (JP) (73) Jogosult: Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka 41-004 (JP) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Benzimidazolszármazékok és alkalmazásuk AII receptor antagonistaként HU 006 789 T2 A leírás terjedelme oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
Mûszaki terület A találmány új benzimidazolszármazékokra vonatkozik, amelyek gyógyszerhatóanyagként kiváló tulajdonságokkal rendelkeznek. Közelebbrõl a jelen találmány egy benzimidazolszármazék specifikus szerkezetû prodrogjaira vonatkozik, amelyek erõs és hosszan tartó angiotenzin II antagonista aktivitást és vérnyomáscsökkentõ hatást, és inzulinérzékenyítõ hatást mutatnak, és amelyek hatóanyagként keringési betegségek, például magas vérnyomás, szívbetegségek (szívhipertrófia, szívelégtelenség, szívinfarktus és hasonlók), vesegyulladás, stroke és hasonlók, és metabolikus betegségek, például cukorbetegség és hasonlók megelõzésére vagy kezelésére használhatók, valamint ezek alkalmazására vonatkozik. A technika állása Az angiotenzin II a sejtmembránon lévõ angiotenzin II receptoron keresztül érösszehúzódást okoz és növeli a vérnyomást. Ezért az angiotenzin II receptor antagonisták hatékony gyógyászati hatóanyagok lehetnek keringési betegségek, például magas vérnyomás és hasonlók esetén. Erõs angiotenzin II antagonista aktivitást kifejezõ elõnyös kémiai szerkezetként ismert egy szerkezet, amely savas csoportot, például tetrazolilcsoportot, karboxilcsoportot és hasonlót tartalmaz egy bifeniloldalláncon, és ilyen szerkezeti jellemzõkkel rendelkezõ gyógyszervegyületként klinikai alkalmazást nyertek a losartan, candesartan-cilexetil, olmesartan-medoxomil és hasonlók [Ruth R. Wexler et al., Journal of Medicinal Chemistry, 39. kötet, 62. oldal (1996), JP A 4 364171, JP A 78328 és hasonlók]. A JP A 271228 dokumentumban leírják, hogy egy olyan vegyület, amely a bifeniloldalláncon savas csoportként ¹oxo-4,-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoportot tartalmaz, hosszan tartó és erõs angiotenzin II antagonista aktivitást és vérnyomáscsökkentõ hatást mutat orális adagolás esetén. Ezenkívül, a WO03/04773 dokumentumban leírják, hogy a JP A 271228 dokumentumban ismertetett benzimidazolszármazékok közül egy specifikus vegyület (2¹etoxi-1-{[2 -(¹oxo-4,-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karbonsav: A vegyület) inzulinérzékenyítõ aktivitást is mutat az angiotenzin II antagonista aktivitás mellett. Egy gyógyszerhatóanyag eredményesebb gyakorlati alkalmazásának egyik eszközeként ismeretes valamely farmakológiai aktivitással rendelkezõ vegyület átalakítása prodroggá. Napjainkig a gyógyszertermékek fejlesztésében például a karbonsav prodrogjaként széles körben alkalmazást nyert az alkil-karbonil-oxi-metilészter, 1¹alkil-karbonil-oxi-etil-észter, alkil-oxi-karboniloxi-metil-észter, 1¹alkil-oxi-karbonil-oxi-etil-észter és (¹metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-észter olyan vegyület esetén, amely orálisan adagolva nem mutat kielégítõ aktivitást. Ezenkívül a farnezol-észter, amely az indometacin zsírban oldódó származéka, és az etil-észter ACE-inhibitorként ismerten nyújtott aktivitást biztosítanak, és hasonlók. 1 2 3 4 0 Az A vegyület észtereként a JP A 271228 dokumentumban specifikusan ismertették a metil-észtert (B vegyület), az 1¹(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észtert (C vegyület) és a az acetoxi-metil-észtert (D vegyület). A jelen találmány célkitûzése olyan új vegyület biztosítása, amely hatóanyagként kiváló keringési betegségek, például magas vérnyomás és hasonlók, és a metabolikus betegségek, például cukorbetegség és hasonlók profilaxisára vagy kezelésére. A találmány ismertetése Intenzív kutatómunkát végeztünk annak érdekében, hogy olyan új vegyületet találjunk, amely hatásosabb és kiváló a hatás idõtartamát tekintve orális adagolás esetén, ezáltal olyan gyógyszerhatóanyagot biztosítsunk, amely klinikailag alkalmasabb hatóanyagként keringési betegségek, például magas vérnyomás és hasonlók, és metabolikus betegségek, például cukorbetegség és hasonlók profilaxisára vagy kezelésére. Ennek eredményeként azt találtuk, hogy egy specifikus szerkezetû prodrog vegyület, amely az élõ szervezetben A vegyületté alakul át, biztonságosság szempontjából kiváló, és rendkívül elõnyös tulajdonságokkal rendelkezik gyógyszerhatóanyagként, amely meglepõen erõs és hosszan tartó vérnyomáscsökkentõ hatásban és a vérnyomás hosszú idõn keresztüli stabil szabályozásában és hasonlókban nyilvánul meg, és a jelen találmány ezen a felismerésen alapul. Fentiekkel összhangban a jelen találmány tárgyát képezi (1) képletû vegyület ahol R 1 jelentése, vagy képletû csoport, ahol R 2,R 3,R 4,R,R 6,R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, vagy annak sója; (2) a fent említett (1) szerinti vegyület, amely egy só; (3) a fent említett (1) szerinti vegyület, amelyben R 1 jelentése képletû csoport, ahol R 2 jelentése a fent megadott; 2
(4) egy vegyület az alábbi csoportból megválasztva: (¹metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2 - (¹oxo-4,-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]- metil}-1h-benzimidazol-7-karboxilát), 2¹oxo-1,3-dioxolán-4-il-(2¹etoxi-1-{[2 -(¹oxo-4,- dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1hbenzimidazol-7-karboxilát), 4¹metil-2-oxo-1,3-dioxolán-4-il-(2¹etoxi-1-{[2 -(¹oxo- 4,-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát) és ¹oxotetrahidro-2-furanil-(2¹etoxi-1-{[2 -(¹oxo-4,- dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1hbenzimidazol-7-karboxilát) vagy ezek sói; () (¹metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1- {[2 -(¹oxo-4,-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]- metil}-1h-benzimidazol-7-karboxilát)-káliumsó; (6) eljárás képletû vegyület, amelyben R 2 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, vagy annak sója elõállítására, amelynek során a 2¹etoxi-1-{[2 -(¹oxo- 4,-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karbonsav vagy annak valamely sója reakcióképes származékát egy képletû vegyülettel, ahol R 2 jelentése a fent megadott, vagy annak sójával reagáltatjuk; (7) gyógyszer, amely a fent említett (1) szerinti vegyületet tartalmaz; (8) a fent említett (7) szerinti gyógyszer, amely egy angiotenzin II antagonista; (9) a fent említett (7) szerinti gyógyszer, amely egy inzulinérzékenyítõ; () a fent említett (7) szerinti gyógyszer, amely keringési betegségek profilaxisára vagy kezelésére alkalmas szer; (11) gyógyszer, amely a fent említett (1) szerinti vegyületet tartalmaz egy kalciumantagonistával vagy egy diuretikummal kombinációban; (12) a fent említett (11) szerinti gyógyszer, amely keringési betegségek profilaxisára vagy kezelésére alkalmas szer; (13) eljárás angiotenzin II antagonizálására valamely emlõsben, amely magában foglalja a fent említett (1) szerinti vegyület hatékony mennyiségének beadását az említett emlõsnek; 1 2 3 4 0 (14) eljárás inzulinrezisztencia javítására valamely emlõsben, amely magában foglalja a fent említett (1) szerinti vegyület hatékony mennyiségének beadását az említett emlõsnek; (1) eljárás keringési betegségek megelõzésére vagy kezelésére valamely emlõsben, amely magában foglalja a fent említett (1) szerinti vegyület hatékony mennyiségének beadását az említett emlõsnek; (16) eljárás keringési betegségek megelõzésére vagy kezelésére valamely emlõsben, amely magában foglalja a fent említett (1) szerinti vegyület hatékony mennyiségének beadását egy kalciumantagonistával vagy egy diuretikummal kombinációban az említett emlõsnek; (17) a fent említett (1) szerinti vegyület alkalmazása angiotenzin II antagonista elõállítására; (18) a fent említett (1) szerinti vegyület alkalmazása inzulinérzékenyítõ elõállítására; (19) a fent említett (1) szerinti vegyület alkalmazása keringési betegségek profilaxisára vagy kezelésére alkalmas szer elõállítására; () a fent említett (1) szerinti vegyület alkalmazása egy kalciumantagonistával vagy diuretikummal kombinációban keringési betegségek profilaxisára vagy kezelésére alkalmas szer elõállítására; és hasonlók. A találmány ismertetése A fent említett képletben R 1 jelentése, vagy képletû csoport, ahol R 2,R 3,R 4,R,R 6,R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, és 1 6 szénatomos alkilcsoportként például metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, n¹pentil¹, izopentil¹, neopentil¹, n¹hexil¹, izohexil¹, 1,1-dimetil-butil¹, 2,2-dimetil-butil¹, 3,3-dimetil-butil¹, 2¹etil-propil-csoport és hasonlók említhetõk. R 1 jelentésére elõnyös egy képletû csoport, amelyben R 2 jelentése a fent megadott, és R 2 jelentésére elõnyös a metilcsoport. A fent említett képletben a képletû csoportnak (¹oxo-4,-dihidro-1,2,4-oxadiazol- 3-il-csoport) három (a, b és c ) tautomerje van, az 3
a b c a) eljárás 1 2 3 képleteknek megfelelõen, és az ¹oxo-4,-dihidro- 1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport magában foglalja a fent említett mindhárom, a, b és c tautomert. Találmány szerinti képletû vegyületként elõnyösen alkalmazható az (¹metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2 - (¹oxo-4,-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]- metil}-1h-benzimidazol-7-karboxilát), 2¹oxo-1,3-dioxolán-4-il-(2¹etoxi-1-{[2 -(¹oxo-4,- dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1hbenzimidazol-7-karboxilát), 4¹metil-2-oxo-1,3-dioxolán-4-il-(2¹etoxi-1-{[2 -(¹oxo- 4,-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát), ¹oxotetrahidro-2-furanil-(2¹etoxi-1-{[2 -(¹oxo-4,- dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1hbenzimidazol-7-karboxilát) és hasonlók. Ezek közül különösen elõnyösen alkalmazható az (¹metil-2-oxo- 1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2 -(¹oxo-4,-dihidro- 1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát). Az képletû vegyületek sója tetszõleges lehet, amennyiben az egy gyógyszerészetileg elfogadható só. Ilyen sóként megemlíthetõk az képletû vegyületek szervetlen bázissal (például alkálifémekkel, így például nátriummal, káliummal és hasonlóval; alkáliföldfémekkel, például kalciummal, magnéziummal és hasonlóval; stb.), szerves bázissal (például szerves aminokkal, így például trometaminnal [trisz(hidroximetil)-metil-amin], etanol-aminnal, trimetil-aminnal, trietil-aminnal, terc-butil-aminnal, piridinnel, pikolinnal, dietanol-aminnal, trietanol-aminnal, diciklohexil-aminnal, N,N -dibenzil-etilén-diaminnal és hasonlóval; bázikus aminosavakkal, például argininnel, lizinnel, ornitinnel és hasonlóval; stb.), ammóniával alkotott sói és hasonlók. Az képletû vegyület sóját tekintve elõnyösek az képletû vegyület alkálifémsói. Ezek közül a káliumsó különösen elõnyös. Az képletû vegyület jelölhetõ egy izotóppal (például 3 H, 14 C, 3 S, 12 I és hasonló izotóppal) és hasonlókkal. Az képletû vegyület vagy annak sója (a továbbiakban helyenként képletû vegyületként vagy találmány szerinti vegyületként említve) tekintetében különösen elõnyös az (¹metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil- (2¹etoxi-1-{[2 -(¹oxo-4,-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)- bifenil-4¹il]-metil}-1h-benzimidazol-7-karboxilát)-káliumsó. Elõállítási eljárások Az képletû vegyületet például az alábbiakban ismertetett eljárással vagy azzal analóg eljárással, és hasonlóval állíthatjuk elõ. Noha az alábbi eljárással elõállított vegyület hozama az alkalmazott reakciókörülményektõl függõen változhat, az ilyen eljárások termékébõl az vegyület könnyen, nagy tisztasággal állítható elõ szokásos szétválasztási vagy tisztítási módszerekkel (például átkristályosítással, oszlopkromatográfiásan és hasonló módon). Az vegyületet úgy állíthatjuk elõ, hogy a (II) képletû vegyület (A vegyület) vagy annak sója (továbbiakban egyes helyeken (II) vegyületnek nevezzük) reakcióképes származékát (például vegyes savanhidridjét, sav-halogenidjét és hasonlót) egy megfelelõ (IV) alkohollal (HO R 1 ) vagy annak sójával reagáltatjuk. (III) (IV) ahol X jelentése halogénatom (klór¹, bróm¹, jódatom stb.), Et jelentése etilcsoport, R 12 jelentése alkilcsoport (például 1 6 szénatomos alkilcsoport, így például metil¹, etil¹, propil¹, terc-butil-csoport és hasonló), alkoxicsoport (például 1 6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi¹, etoxi¹, izobutil-oxi-csoport és hasonló) vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1 6 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal, vagy hasonló csoporttal van szubsztituálva, és R 1 jelentése a fentiekben megadott. (II) Az a) eljárás értelmében a (II) vegyületet egy (III) acilezõszerrel reagáltatjuk bázis jelenlétében, így vegyes savanhidridet kapunk, és a kapott vegyületet egy megfelelõ (IV) alkohollal (HO R 1 ) bázis jelenlétében reagáltatva észterezést végzünk. A vegyes savanhidridet úgy állítjuk elõ, hogy mintegy 1 3 mol bázist és mintegy 1 3 mol acilezõszert alkalmazunk 1 mol (II) vegyületre vonatkoztatva egy oldószerben. Ezt követõen a megfelelõ alkoholt hozzáadva lejátszatjuk a reakciót, vagy elõször a sót (a bázis 4
H X vegyülettel alkotott sóját) leszûrjük, a szûrletet koncentráljuk, a maradékot oldószerrel hígítjuk, és a megfelelõ alkoholt és bázist hozzáadva végrehajtjuk az észterezési reakciót. Bázisként alkalmazhatunk trietil-amint, diizopropiletil-amint, DBU¹t, 4¹dimetil-amino-piridint, nátrium-hidridet, kálium-terc-butoxidot, kálium-karbonátot és nátrium-karbonátot és hasonlókat. Acilezõszerként pivaloil-kloridot, etil-klór-karbonátot, izobutil-klór-karbonátot vagy 2,4,6-triklór-benzoilkloridot, 2,6-diklór-benzoil-kloridot, 2,4,6-tribróm-benzoil-kloridot, 2,3,6-trimetil-4,-dinitro-benzoil-kloridot és hasonló, a Bulletin of the Chemical Society of Japan, 2. kötet, 1989 1993. oldal (1979) publikációban ismertetett szereket alkalmazunk. b) eljárás 1 Oldószerként általában diklór-metánt, kloroformot, 1,2-diklór-etánt, etil-acetátot, tetrahidrofuránt, toluolt, acetonitrilt, acetont, etil-metil-ketont, dioxánt, dimetilformamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot és hasonlót alkalmazhatunk. Noha a vegyes savanhidrid elõállítására alkalmas reakciókörülmények az alkalmazandó bázis, acilezõszer és oldószer kombinációjától függõen változnak, a reakciót általában elõnyösen mintegy C szobahõmérséklet tartományban, mintegy 1 óra alatt hajtjuk végre. Noha az észterezési reakció körülményei az elõállított vegyes savanhidrid és az oldószer kombinációjától függõen változnak, a reakciót általában elõnyösen mintegy C az alkalmazott oldószer refluxhõmérséklete tartományban, mintegy 1 óra alatt hajtjuk végre. (IV) (II) ahol R 1 jelentése a fent megadott. A b) eljárás értelmében a (II) képletû vegyületet vagy annak sóját tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk katalizátor, például DMF és hasonlók jelenlétében, ily módon savkloridot kapunk, és a savkloridot egy megfelelõ (IV) alkohollal reagáltatva bázis jelenlétében végrehajtjuk az észterezést. A savkloridot úgy állítjuk elõ, hogy mintegy 1 3 mol tionil-kloridot vagy oxalil-kloridot alkalmazunk 1 mol (II) vegyületre vonatkoztatva katalitikus mennyiségû DMF jelenlétében, szükség esetén oldószerben. Ezután koncentrálást végzünk, majd hozzáadjuk az oldószert, és ezután a megfelelõ alkoholt (HO R 1 ) és a bázist az észterezési reakció lejátszatásához. c) eljárás 3 4 Bázisként az a) eljárásban alkalmazott bázisokhoz hasonlók és más hasonlók alkalmazhatók. Oldószerként az a) eljárásban alkalmazott oldószerekhez hasonlók és más hasonlók alkalmazhatók. Noha a savklorid elõállítására a reakciókörülmények az alkalmazandó oldószertõl függõen változnak, a reakciót általában elõnyösen mintegy C refluxhõmérséklet tartományban, mintegy perc óra alatt hajtjuk végre. A reakciókörülmények az észterezéshez az elõállított savklorid és az oldószer kombinációjától függõen változnak, a reakciót általában elõnyösen mintegy C az oldószer refluxhõmérséklete tartományban, mintegy 1 óra alatt játszatjuk le. (II) ahol X jelentése halogénatom (klór¹, bróm¹, jódatom stb.) és R 1 jelentése a fentiekben megadott.
A c) eljárás értelmében a (II) képletû vegyületet vagy annak sóját (például alkálifémmel, így például nátriummal, káliummal és más hasonlóval alkotott sóját; alkáliföldfémmel, például kalciummal, magnéziummal és más hasonlóval alkotott sóját; stb.) egy alkilezõszerrel (X R 1 ) szükség esetén bázis jelenlétében reagáltatva végrehajtjuk az észterezést. Az észterezést mintegy 1 3 mol bázis és mintegy 1 3 mol alkilezõszer alkalmazásával hajtjuk végre 1 mol (II) vegyületre vonatkoztatva, egy oldószerben. d) eljárás Bázisként az a) eljárásban alkalmazott bázisokhoz hasonlókat és más hasonlókat alkalmazunk. Oldószerként az a) eljárásban alkalmazott oldószerekhez hasonlókat és más hasonlókat alkalmazhatunk. Noha az észterezési reakció körülményei az alkalmazandó bázis, alkilezõszer és oldószer kombinációjától függõen változnak, a reakciót általában elõnyösen mintegy C refluxhõmérséklet tartományban, mintegy perc óra alatt játszatjuk le. (IV) (II) 2 3 4 0 ahol R 1 jelentése a fent megadott. A d) eljárás értelmében a (II) vegyületet a megfelelõ (IV) alkohollal kondenzálószer jelenlétében reagáltatva végrehajtjuk az észterezést. Az észterezést mintegy 1 3 mol kondenzálószer és mintegy 1 3 mol megfelelõ (IV) alkohol alkalmazásával hajtjuk végre 1 mol (II) vegyületre vonatkoztatva, oldószerben. Kondenzálószerként DCC¹t, WSC¹t, Mitsunobureagenseket és más hasonlókat alkalmazunk. Oldószerként az a) eljárásban alkalmazott oldószerekhez hasonlókat és más hasonlókat alkalmazunk. Noha az észterezési reakció körülményei az alkalmazott kondenzálószer és oldószer kombinációjától függõen változnak, a reakciót általában elõnyösen mintegy C refluxhõmérséklet tartományban, mintegy perc 24 óra alatt játszatjuk le. A (II) vegyületet a JP A 271228 dokumentumban ismertetett eljárással és más hasonlókkal állíthatjuk elõ. Ha az vegyületet szabad formában kapjuk, tárgy szerinti sóvá alakíthatjuk át önmagában ismert eljárással, vagy egy azzal analóg eljárással. Fordítva, ha a vegyületet só formában kapjuk, azt szabad formává vagy eltérõ tárgy szerinti sóvá alakíthatjuk önmagában ismert eljárással, vagy egy azzal analóg eljárással. Ha az vegyületnek léteznek optikai izomerjei, a találmány tárgykörébe természetesen beletartoznak az egyes optikai izomerek és azok elegyei is. Az vegyület lehet egy kristály, és lehet egyetlen kristály formájában vagy több kristály elegye formájában. A kristályokat kristályosítással állíthatjuk elõ önmagában ismert kristályosítási eljárással. Az vegyület elõnyösen egy kristály. Az vegyület lehet szolvát (például hidrát stb.) formában, és mind a szolvát, mind a nem szolvatált (például nem hidratált stb.) formák a találmány tárgykörébe tartoznak. A fentiek szerint elõállított találmány szerinti vegyület toxicitása kisebb, és biztonságos (más szavakkal gyógyszerészeti hatóanyagként kiválóbb az akut toxicitás, krónikus toxicitás, genetikai toxicitás, reproduktív toxicitás, szívtoxicitás, gyógyszerkölcsönhatás, karcinogenicitás és hasonlók szempontjából), és gyorsan átalakul A vegyületté egy állat, különösen egy emlõs (például ember, majom, macska, sertés, ló, szarvasmarha, egér, patkány, tengerimalac, kutya, nyúl stb.) élõ szervezetében. Mivel az A vegyület normalizálja az intracelluláris inzulin-jelátalakítási mechanizmust, amely az inzulinrezisztencia fõ oka, ezáltal csökkenti az inzulinrezisztenciát és fokozza az inzulinhatást, és glükóztoleranciát javító hatással rendelkezik. Ezért a jelen találmány szerinti vegyület emlõsökben (például emberben, majomban, macskában, sertésben, lóban, szarvasmarhában, egérben, patkányban, tengerimalacban, kutyában, nyúlban stb.) javító anyagként vagy hatóanyagként alkalmazható az inzulinrezisztenciával összefüggõ betegségek profilaxisában és/vagy kezelésében. Az ilyen betegségekre példaként említhetõ az inzulinrezisztencia, a csökkent glükóztolerancia; a cukorbetegség, például a nem inzulinfüggõ diabétesz, II. típusú diabétesz, inzulinrezisztenciával társult II. típusú diabétesz, csökkent glükóztoleranciával társult II. típusú diabétesz stb.; különféle szövõdmények, például hiperinzulinémia, inzulinrezisztenciával társult magas vérnyomás, csökkent glükóztoleranciával társult magas vérnyomás, cukorbetegséggel (például II. típusú diabétesszel stb.) társult magas vérnyomás, hiperinzulinémiával kapcsolatban fellépõ magas vérnyomás, magas vérnyomással kapcsolatban fellépõ inzulinrezisztencia, magas vérnyomással kapcsolatban fellépõ csökkent 6
glükóztolerancia, magas vérnyomással kapcsolatban fellépõ cukorbetegség, magas vérnyomással kapcsolatban fellépõ hiperinzulinémia, diabetikus szövõdmények [például mikroangiopátia, diabetikus neuropátia, diabetikus nefropátia, diabetikus retinopátia, diabetikus hályog, nagy erek betegsége, oszteopénia, diabetikus hiperozmózisos kóma, fertõzõ betegségek (például a légutak fertõzõ betegsége, húgyutak fertõzõ betegsége, emésztõrendszer fertõzõ betegsége, a dermális lágyszövet fertõzõ betegsége, az alsó végtag fertõzõ betegsége stb.), diabetikus gangréna, száraz száj, halláskárosodás, diabetikus cerebrovaszkuláris rendellenesség, diabetikus perifériás hematogén rendellenesség, diabetikus magas vérnyomás és hasonlók], diabetikus leromlás és hasonlók; és más hasonlók. A jelen találmány szerinti vegyület diabéteszes magas-normális vérnyomású betegek kezelésére is alkalmazható. Mivel az A vegyület erõs angiotenzin II antagonista aktivitással rendelkezik, a jelen találmány szerinti vegyület hatóanyagként a véredények összehúzódása vagy megnövekedése vagy olyan szervrendellenesség által kifejlõdött betegség (vagy betegségre való hajlam) profilaxisára vagy kezelésére alkalmazható, amely egy angiotenzin II receptor útján, vagy az angiotenzin II jelenlétének következtében, vagy az angiotenzin II jelenléte által indukált faktor következtében fejezõdik ki emlõsökben (például emberben, majomban, macskában, sertésben, lóban, szarvasmarhában, egérben, patkányban, tengerimalacban, kutyában, nyúlban stb.). Az ilyen betegségekre példaként megemlíthetõ a magas vérnyomás, a vérnyomás 24 órás ritmusának abnormalitása, szívbetegségek (például szívhipertrófia, akut szívelégtelenség és krónikus szívelégtelenség, beleértve a pangásos szívelégtelenséget, szívmiopátiát, angina pectorist, szívizomgyulladást, pitvari fibrillációt, arrhythmiát, tachikardiát, szívinfarktust stb.), cerebrovaszkuláris rendellenességek (például aszimptómás cerebrovaszkuláris rendellenesség, átmeneti agyi ischaemia, apoplexia, cerebrovaszkuláris elmebaj, magas vérnyomásos enkefalopátia, agyi infarktus stb.), agyi ödéma, agyi keringési rendellenesség, agyi rendellenességek kiújulása és következményei (például neurotikus tünet, pszichés tünet, szubjektív tünet, rendellenesség a napi élettevékenységekben stb.), ischaemiás perifériás keringési rendellenesség, szívizom-ischaemia, vénák elégtelen mûködése, szív elégtelen mûködésének kifejlõdése szívinfarktus után, vesebetegségek (például nefritisz, glomerulonefritisz, glomeruloszklerózis, veseelégtelenség, trombotikus vaszkulopátia, dialízis komplikációi, szervdiszfunkció, beleértve a sugárkárosodás általi nefropátiát stb.), arterioszklerózis, beleértve az atheroszklerózist (például aneurizma, szívkoszorú-arterioszklerózis, cerebrális arterioszklerózis, periferiális arterioszklerózis stb.), beavatkozások (perkután, transzluminális szívkoszorúérplasztika, sztentelés, szívkoszorúér-angioszkópia, intravaszkuláris ultrahang, dounce trombolitikus terápia stb.) utáni vaszkuláris hipertrófia vagy elzáródás és szervrendellenességek, vaszkuláris elzáródás és szûkület kiújulása bypass után, vörösvérsejt-túltengés, 1 2 3 4 0 magas vérnyomás, szerv rendellenesség és vaszkuláris hipertrófia transzplantáció után, kilökõdés transzplantáció után, szembetegségek (például glaukóma, szem magas vérnyomása stb.), trombózis, sokszervi rendellenesség, belhám rendellenes mûködése, magas vérnyomásos fülzúgás, egyéb kardiovaszkuláris betegségek (például mélyvénás trombózis, obstruktív periferiális keringési rendellenesség, arteriosclerosis obliterans, obstruktív thromboangiitisz, ischaemiás cerebrális keringési rendellenesség, Raynaud-betegség, Berger-betegség stb.), metabolikus és/vagy táplálkozási rendellenességek (például elhízás, hiperlipidémia, hiperkoleszterinémia, fokozott húgysavszint, hiperkalémia, hipernatrémia stb.), idegi degenerációs betegségek (például Alzheimer-kór, Parkinson-szindróma, amiotróf laterális szklerózis, AIDS-enkefalopátia stb.), központi idegrendszeri betegségek (például agyvérzés, agyi infarktus, ezek következményei és komplikációi, fejsérülés, gerincsérülés, agyi ödéma, érzékelési zavarok, érzékek mûködési rendellenessége, vegetatív idegrendszer rendellenessége, vegetatív idegrendszer mûködési zavara, sclerosis multiplex stb.), elmebaj, memóriazavarok, tudati rendellenesség, amnézia, szorongásos tünet, katatóniás tünet, szorongásos elmeállapot, pszichopátiák (például depresszió, epilepszia, alkoholizmus stb.), gyulladásos betegségek (például arthritis, így például reumatoid arthritis, csontarthritis, reumatoid csontvelõgyulladás, csonthártyagyulladás stb.; mûtétet és sérülést követõ gyulladás; daganat átmeneti csökkenése; torokgyulladás; hólyaggyulladás; tüdõgyulladás; atópiás dermatitisz; gyulladásos bélbetegség, például Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás stb.; agyhártyagyulladás; gyulladásos szembetegség; gyulladásos tüdõbetegség, például tüdõgyulladás, tüdõszilikózis, tüdõszarkoidózis, tüdõtuberkulózis stb.), allergiás betegségek (például allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, kötõhártya-gyulladás, gasztrointesztinális allergia, szénanátha, anafilaxia stb.), krónikus obstruktív tüdõbetegség, interstitialis pneumonia, pneumocytis carinni pneumonia, kollagénbetegségek (például szisztémás lupus erythematosus, szklerodermia, poliarteritisz stb.), májbetegségek (például hepatitisz, beleértve a krónikus hepatitiszt, májcirrózist stb.), portális hipertenzió, emésztõrendszer rendellenességei (például gasztritisz, gyomorfekély, gyomorrák, mûtét utáni gyomor-rendellenesség, diszpepszia, nyelõcsõfekély, hasnyálmirigy-gyulladás, vastagbélpolip, epekövesség, aranyeres betegség, nyelõcsõ és gyomor ércsomóinak megpattanásai stb.), vérés/vagy vérképzési betegségek (például emelkedett vörösvértest-koncentráció, vaszkuláris purpura, autoimmun hemolitikus anémia, szóródott intravaszkuláris koagulációs szindróma, myelopathia multiplex stb.), csontbetegségek (például törés, újbóli törés, csontritkulás, csontlágyulás, a csont Paget-betegsége, meszesedõ myelitis, reumatoid arthritis, csontarthritis a térdben, és a fentiekhez hasonló betegségek által okozott ízületi szövetdiszfunkció és hasonlók stb.), tömör daganat, tumorok [például rosszindulatú melanóma, rosszindulatú limfóma, emésztõszervek (például gyomor, bél stb.) 7
1 2 3 4 0 rákja stb.], rák és rákot követõ leromlás, áttételes rák, endokrinopátia (például Addison-betegség, Cushingszindróma, mellékvesevelõ-daganat, primer aldoszteronizmus stb.), Creutzfeldt Jakob-betegség, húgyúti szervek és/vagy hímivarszervek betegségei (például hólyaggyulladás, prosztatahipertrófia, prosztatarák, szexuális fertõzõ betegség stb.), nõi rendellenességek (például klimaxos rendellenesség, gestosis, endometriosis, hiszteromióma, petefészek-betegség, mell betegsége, szexuális fertõzõ betegség stb.), környezeti és foglalkozási tényezõkkel kapcsolatos betegség (például sugárveszély, ultraibolya sugárzás veszélye, infravörös vagy lézersugár, magassági betegség stb.), légúti betegségek (például megfázás szindróma, tüdõgyulladás, asztma, tüdõ magas vérnyomása, tüdõtrombózis és tüdõembólia stb.)., fertõzõ betegségek (például vírusos fertõzõ betegségek citomegalovírussal, influenzavírussal, herpeszvírussal stb., rickettsiosis, bakteriális fertõzõ betegségek stb.), toxémiák (például szepszis, szeptikus sokk, endotoxinsokk, Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma stb.), fül-orr-gége betegségek (például Meniere-szindróma, fülzúgás, ízek elváltozásának érzete, szédülés, egyensúlyzavar, nyelési zavar), bõrbetegségek (például hegdaganat, hemangióma, pikkelysömör stb.), dialízissel járó alacsony vérnyomás, myasthenia gravis, szisztémás betegségek, például krónikus fáradtság szindróma és más hasonlók. Mivel a jelen találmány szerinti vegyület állandó vérnyomáscsökkentõ hatást képes fenntartani mind nappal, mind éjszaka, lehetõvé válik a dózis és a gyakoriság csökkentése az A vegyület adagolásához képest. Ezenkívül hatékonyan szuppresszálhatja a különösen problematikus vérnyomás-növekedést a magas vérnyomásos betegekben felemelkedés elõtt és után. Ezen túlmenõen az angiotenzin II hatásának hosszabban tartó, nyújtott szuppressziója által a jelen találmány szerinti vegyület javítja a biofunkcióban és fiziológiai hatásban bekövetkezett olyan rendellenességet vagy abnormalitást, vagy szuppresszálja annak kifejlõdését, amely felnõttkori rendellenességeket és különféle öregedéssel kapcsolatos betegségeket és hasonlókat okoz, ami viszont az ezáltal kiváltott betegségek vagy klinikai állapotok primer és szekunder profilaxisához vagy ezek kifejlõdésének szuppressziójához vezet. A biológiai funkció és fiziológiai hatás rendellenességeként vagy abnormalitásaként például megemlíthetõ az agyi keringés és/vagy vesekeringés automata szabályozóképességének rendellenessége vagy abnormalitása, a keringés (például periferiális, agyi, mikrokeringés stb.) rendellenessége, a vér-agy gát rendellenessége, a sóérzékenység, a koagulációs és fibrinolitikus rendszer abnormális állapota, a vér- és vérsejtkomponensek abnormális állapota (például vérlemezke-aggregációs aktivitás kihangsúlyozása, eritrocitadeformálhatóság, leukocita-tapadóképesség kihangsúlyozása, a vér viszkozitásának növekedése stb.), növekedési faktor és citokinek (például PDGF, VEGF, FGF, interleukin, TNF-, MCP¹1 stb.) képzõdésének és mûködésének kihangsúlyozása, gyulladásos sejtek proliferációjának és beszûrõdésének kihangsúlyozása, szabad gyökök képzõdésének kihangsúlyozása, liposteatosis kihangsúlyozása, a belhámmûködés rendellenessége, belhám, sejt és szerv rendellenes mûködése, ödéma, sejtmorfogenezis-változás a simaizomban stb. (proliferációs típusúvá történõ morfogenezis stb.), vazoaktív anyag és trombózisindukálók (például endotelin, tromboxán A 2 stb.) termelõdésének és mûködésének kihangsúlyozása, véredény abnormális összehúzódása stb., metabolikus rendellenesség (például szérumlipidabnormalitások, diszglikémia stb.), sejtek abnormális növekedése stb., angiogenezis (többek között abnormális vaszkulogenezis abnormális kapillárishálózat kialakulása során az arterioszklerózis adventitia falában) és hasonlók. Ezek közül a jelen találmány hatóanyagként alkalmazható a különféle betegségekkel kapcsolatos szervi rendellenességek (például cerebrovaszkuláris rendellenesség és az azzal kapcsolatos szervi rendellenesség, kardiovaszkuláris betegséggel kapcsolatos szervi rendellenesség, diabétesszel kapcsolatos szervi rendellenesség, beavatkozást követõ szervi rendellenesség stb.) profilaxisára vagy kezelésére. Közelebbrõl, mivel az A vegyület proteinürítést gátló aktivitással rendelkezik, a találmány szerinti vegyület hatóanyagként alkalmazható a vese védelmére. Ezért a jelen találmány szerinti vegyület elõnyösen alkalmazható, ha az inzulinrezisztenciában, csökkent glükóztoleranciában, cukorbetegségben vagy hiperinzulinémiában szenvedõ betegekben egyidejûleg kifejlõdtek a fent említett betegségek vagy klinikai állapotok. Mivel az A vegyület testtömeg-gyarapodást gátló aktivitással rendelkezik, a jelen találmány szerinti vegyület testtömeg-gyarapodás-gátlóként alkalmazható emlõsökben. A célemlõs bármely emlõs lehet, amelynek testtömeg-gyarapodását meg kell akadályozni. Az emlõsök testtömeg-gyarapodásának kockázata lehet genetikus vagy életmóddal kapcsolatos betegségekben, mint például a cukorbetegség, magas vérnyomás és/vagy hiperlipidémia stb. szenvedhetnek. A testtömeg-gyarapodást okozhatja a mértéktelen táplálkozás vagy a tápanyagegyensúly nélküli étrend, vagy kombinációs hatóanyagtól származhat, például PPAR -agonista-aktivitással rendelkezõ inzulinérzékenyítõktõl, mint például a troglitazon, roziglitazon, englitazon, ciglitazon, pioglitazon stb. és hasonlók. Ezenkívül a testtömeg-gyarapodás bevezetõje lehet az elhízásnak, vagy az elhízott betegek testtömeg-gyarapodásáról lehet szó. Itt az elhízást úgy definiáljuk, hogy a BMI (testtömegindex: testtömeg (kg)/[magasság (m)] 2 ) legalább 2 a japán emberekre (a Japan Society for the Study of Obesity kritériuma), vagy legalább a nyugati emberekre (a WHO kritériuma). Az új kritériumokat a diabetikus kritériumokkal kapcsolatban 1999-ben közölte a Japan Diabetes Society. E szerint a közlemény szerint a cukorbetegség egy olyan állapot, ahol az éhomi vérglükózszint (vénás plazma glükózkoncentrációja) legalább 126 mg/dl, a 7 g orális glükóztolerancia teszt (7 g OGTT) 2 órás értéke (vénás plazma glükózkoncentrációja) legalább 0 mg/dl, vagy a közönséges (nem éhomi) vérglükóz- 8