A veleszületett (természetes) immunrendszer PAMPs = pathogen-associated molecular patterns PRRs = pattern recognition receptors A fajspecifikus szignálok hiányának felismerése
Eukariota sejtmembrán
Az emlős sejtmembrán jellemző alkotórésze a sziálsav ( neuraminsav (N-acetil
A Gram+ sejtfal peptidoglikánt (mureint) és teicholsavat tartalmaz
A Gram- sejtfalat lipopoliszacharid (endotoxin) borítja
A csillók és flagellák baktérium-specifikus struktúrák
A gomba (pl. candida) sejtfal alapvető összetevője a mannóz Essentials of Glycobiology Second Edition Chapter 21, Figure 1
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció
A komplementrendszer fő alkotórészei: A vérben jelenlevő inaktív fehérjék, amelyek kaszkádszerűen aktiválhatják egymást Az őket szabályozó oldható és membránkötött fehérjék
Spontán aktiváció ( hiánya (sziálsav Lektin út ( jelenéte (mannóz Decay Activating Factor (DAF) gátlás C3 -> C3b Gyulladáskeltő ( C3a ) peptidek Fagocitózis ( opszonizáció ) Membránpórus ( MAC ) ( MIRL ) CD59 gátlás
A komplement-aktiváció alternatív útja A C3 molekula spontán hidrolízise ( tickover ) egy reaktív tioészter-csoportot tár fel, ezután a C3b fragment OH csoportot tartalmazó molekulákkal létesít észterkötést. Ezt a folyamatot részben gátolja a sejtfelszíni sziálsav.
A megkötött C3b fragment részt vesz a C3 konvertáz kialakításában, ami további C3b fragmenteket állít elő - pozitív visszacsatolás. ( Factor A C3 konvertáz disszociációját idézi elő a DAF (Decay Activating membránfehérje - minden DAF-ot nem hordozó (testidegen) sejt elpusztul a C3 spontán aktiválódása következtében.
A C3b lerakódás a teljes komplement-kaszkád aktiválódásához és ezzel MAC (membrane attack complex) membráncsatorna képződéséhez vezet
A komplement-aktiváció lektin úja A mannózköző lektin ( MBL (mannose binding lectin, olyan szénhidrátokat ismer fel, amelyek emlős sejteken nem fordulnak elő.
A komplementrendszer valódi komplexitása...
A komplementrendszer mai komplexitását génduplikációk hozták létre
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció NK sejtek
Az NK sejtek gátló és aktiváló receptorokkal rendelkeznek A gátló receptorok (KIR) MHC-I molekulák meglétét ellenőrzik. Az NK sejtek egyik funkciója az, hogy elpusztítsák azokat a sejteket amelyek (pl. vírusfertőzés miatt) elveszítették sejtfelszíni MHC molekuláikat. Az aktiváló receptorok (KAR) különféle target molekulákat ismernek fel, amelyek egy része valamennyi sejtünkön megtalálható. MHC-I KIR gátlás NK TARGET? KAR
Az NK sejtfelszíni receptorok sokfélék és redundánsak. Humán NK receptorok, a teljesség igénye nélkül: ( KAR ) 12 killer activatory receptor ( KIR ) 14 killer inhibitory receptor 5 aktiváló FcR 1 gátló FcR 10 további, kevéssé karakterizált potenciális receptor további molekulacsaládokból
Az NK sejt öl és továbbáll - kiss of death Citotoxikus granulumok: ( membránpórus perforin (a MAC-kal rokon ( proteáz granzyme (az apoptózist beíndító szerin Sejfelszíni molekulák: a tumor nekrózis faktor (TNF) molekulacsalád tagjai Egyéb, kevéssé ismert mediátorok: ATP
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció NK sejtek Makrofágok- Dendritikus sejtek
Mecsnyikov rajzai anthraxbacillusokat faló béka fehérvérsejtekről (a,b) és szálkát támadó tengerisün falósejtekről (c,d) (1893)
endocitózis lizoszóma fagoszóma fago-lizoszóma MHC-II a maradványok eltávolítása antigénprezentáció killing/emésztés
A makrofágok aktivációját anti-mikrobiális peptidek felszabadulása kísérheti
A makrofágok főbb PRR csaladjai: - Mannóz-receptorok - Scavenger receptorok - TOLL-like receptorok
A scavenger receptorok konzervált patogén sejtfelszíni struktúrákat ismernek fel.
A fagocitózisban számos kis affinitású receptor játszik szerepet. A fagocitózist gyulladásos mediátorok, citotoxikus anyagok, szabad gyökök és NO termelődése kísérheti. De nem szükségszerűen! Ehhez DANGER szignálok is kellenek - PRR
Janeway és Medzhitov
TOLL molekulacsalád -Drosophila morfogenezis -Drosophila antimikrobiális válasz -Emlős patogén-felismerés
A TOLL receptor a Drosophilában a hát-hasi asszimmetria kialkulásában játszik szerepet
Fonalas gombával fertőzött TOLL deficiens drosophila
A TLR-ek által észlelt danger szignálokat azok a sejtek is veszik akik közvetlenül nem érintkeznek a patogénnel erre szolgálnak a gyulladásos citokinek (IL-1).
Emlős defenzinek: kis, kationos antimikrobiális peptidek három intramolekuláris kénhiddal Típus Méret (aminosav) Sejttípus Hatás 29-35 neutrofil makrofág antibakteriális antivirális kemotaktikus makrofág-aktiváló hízósejt-aktiváló 38-42 epitél antibakteriális kemotaktikus hízósejt-aktiváló 18 antibakteriális
Drosophila antimikrobiális peptidek Curr Opin Immunol 15:12, 2003
Mitől toxin az endotoxin (LPS)?
Az immunglobulin (antitest) molekula két részből áll Atigén-felismerő rész - génátrendeződéssel jön létre, egyedi Fc-rész egy konzervált adapter szerkezet, amit a veleszületett immunrendszer ismer fel
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció Adaptív immunrendszer komplementaktiváció klasszikus út NK sejtek Makrofágok- Dendritikus sejtek ellenanyag B sejtek
Spontán aktiváció ( hiánya (sziálsav Lektin út ( jelenéte (mannóz Ellenanyag ( immunválasz (adaptív Decay Activating Factor (DAF) gátlás C3 -> C3b Gyulladáskeltő ( C3a ) peptidek Fagocitózis ( opszonizáció ) Membránpórus ( MAC ) ( MIRL ) CD59 gátlás
Az MBL-hez nagyon hasonló szerkezetű C1 faktor új szerzemény - komplement-fixáló ellenanyagokhoz (pl. IgM) kötődik, így terjeszti ki a természets immunválasz specificitását új targetekre.
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció NK sejtek Adaptív immunrendszer komplementaktiváció klasszikus út ADCC Makrofágok- Dendritikus sejtek ellenanyag B sejtek
ADCC = antibody dependent cellular cytotoxicity Az NK sejtek Fc receptorukkal a targethez kötődött IgG-t ismerik fel, majd a szokott módon pusztítják el a targetet. NK sejt ( CD16 ) FcR IgG targetsejt
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció NK sejtek Makrofágok- Dendritikus sejtek Adaptív immunrendszer komplementaktiváció klasszikus út ADCC opszonizáció ellenanyag B sejtek
Opszonizáció makrofág receptor PRR a kapcsolat erőssége + PRR komplement-receptor ++ PRR Fc receptor ++ PRR Komplement-receptor Fc receptor ++++
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció NK sejtek Makrofágok- Dendritikus sejtek Adaptív immunrendszer komplementaktiváció klasszikus út ADCC opszonizáció ANTIGÉNPREZENTÁCIÓ ellenanyag B sejtek