Krajsovszky Gábor: eterociklusos vegyületek IB: 978-615-5722-04-2 Krajsovszky Gábor Felelős kiadó: Krajsovszky Gábor Lektor: Mándity István emmelweis Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar zerves Vegytani Intézet Budapest, 2018
Köszönetnyilvánítás Jelen anyag gondos lektorálásáért köszönetemet fejezem ki Dr. Mándity István egyetemi docensnek, a zerves Vegytani Intézet igazgatójának. Köszönet illeti továbbá Juhász Ferencné és Zlatszky ikoletta laboránsokat az ábraanyag megrajzolásáért. Dr. Krajsovszky Gábor egyetemi docens zerves Vegytani Intézet
Felhasznált irodalom Alan. Katritzky, harles W. ees: omprehensive eterocyclic hemistry Parts 2-3, 4-6, 7 Pergamon Press 1984 xford ew York Toronto ydney Paris Frankfurt T. Eicher,. auptmann, A. peicher: The hemistry of eterocycles tructure, eactions, yntheses, and Applications Wiley-V Gmb 2003 Weinheim E. Breitmaier, G. Jung: rganische hemie Grundlagen, toffklassen, eaktionen, Konzepte, Molekülstruktur Georg Thieme Verlag 1978, 2005 tuttgart ew York
auder ttó: zerves kémia II/2. Egyetemi jegyzet emmelweis TE Budapest, 1980 Bruckner Győző: zerves kémia III 1. Tankönyvkiadó, Budapest, 1964 Természettudományi Lexikon armadik kötet auder ttó: 'eterociklusos vegyületek' címszó, 155-161. Főszerkesztő: Erdey-Grúz Tibor Akadémiai Kiadó, Budapest, 1966 zabó László: zerves kémia előadások - heterociklusos vegyületek emmelweis TE Budapest, 1978-1996
eterociklusos vegyületekről általában
A pi-szextett kialakulása azonban bizonyos egyéb tulajdonságokat is magával von. ézzük meg ezeket részleteiben.
Ennek alapján feltűnik, hogy a szén-szén atomok között, valamint a szén és heteroatomok közötti távolság nem azonos, mint a benzolban volt. A szigma-pi kötéshez képest csekély megnyúlást,
eterociklusos alapgyűrűk Monociklusok
eterociklusos alapgyűrűk Bi- és triciklusok
árom-, négy- és öttagú, egy heteroatomot tartalmazó vegyületek és származékaik
áromtagú, egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek
evezéktan 1 1 1 3 2 3 2 3 2 antzsch-widmann név oxirán tiirán aziridin soportfunkciós név etilén-oxid etilén-szulfid etilén-imin elyettesítéses név oxaciklopropán tiaciklopropán azaciklopropán 3 1 dioxirán 2 3 1 2 oxaziridin 3 1 2 diaziridin diazometán 2 szerkezeti izomerek 1 1 1 2 3 2 3 oxirén tiirén 1-azirin 2-azirin 2-azirin 1-azirin 3 3-diazirin 2
Előállítások [2+1] intermolekuláris gyűrűzárásokkal lefin [2], persav [1] atom hozzájárulásával 2 ' 3 Br 2 / 4 ': oxirán származék 2 / 2 m-klórperbenzoesav perbenzoesav K Br 2 Br 2 halohidrin + xiránt gázsterilezésnél, 2 -dal hígítva használják, mivel a levegővel robbanó elegyet képez. Perkarbonsavak robbanó, mérgező vegyületek!
Br 2 Br 2 2 halohidrin 3 2 2 2 2 etil-acetát piridin 20 2 a 2 3 200 2 Br halotiol K Br +Br aminoalkohol tiirán származék 2 haloamin 2 K + 2 benzonitril pl. 2 karbén 2 2 3 1 2-azirin származék aziridin származék Aziridinek rákkeltő vegyületek. sak a szingulet karbén (triplet nem) alkalmas a reakcióra. (~immons-mith reakció)
Epoxidálás perkarbonsavval katalizátor nélkül 3 ( 2 ) 7 olajsav ( 2 ) 7 3 20 o, 3 h egylépéses szin-addíció 3 ( 2 ) 7 3 ( 2 ) 7 ( 2 ) 7 ( 2 ) 7 enantiomerek 1:1 3 ( 2 ) 7 ( 2 ) 7 elaidinsav 3 20 o, 3 h egylépéses szin-addíció 3 ( 2 ) 7 3 ( 2 ) 7 ( 2 ) 7 (2)7 enantiomerek 1:1
Alkének aszimmetrikus oxidációja harpless epoxidálás Knowles, oyori, harpless 2001 Kémiai obel-díj, királis katalízis diaszter eo(enantio-)szelektív 2 + Et Et dietil-tartarát enantiomerek Ti[( 3 ) 2 ] 4 ( 3 ) 3 2 2 2 allil-alkohol származék + Et Et Ti[( 3 ) 2 ] 4 ( 3 ) 3 2 2 2
Et Z 1 2 Et (2,3)-(-)-Diethyltartarat 2 Molekularsieb 2 1 ( 3 ) 3 --- / Ti( i Pr) 4 1 Et Et (2,3)-(+)-Diethyltartarat < 1 < 2
Et E 2 1 Et (2,3)-(-)-Diethyltartarat Molekularsieb 2 1 ( 3 ) 3 --- / Ti( i Pr) 4 Et Et (2,3)-(+)-Diethyltartarat 2 1 < 1 < 2
Kémiai tulajdonságok 2,2'-iminodietanol 2-[(2-hidroxietil)amino]etán-1-ol 2,2'-[(hidroximetil)imino]dietanol 2-[bisz(2-hidroxietil)amino]etán-1-ol 2 2 2 2 2 2 δ 3 2 2 2 dietanolamin 2 2 trietanolamin δ 2 2 2 K 2 K kenőcsökben lakkiparban 2 2 aziridin A Baeyer feszülés a háromtagú gyűrűk esetében nagyobb, mint a négytagúaknál, ennek következtében előbbieknél a gyűrűfelnyílási reakciók is könnyebben mennek végbe.
Gyűrűfelnyílás savval, illetve bázissal mehet végbe. Eltérő regiokémia: savval 1-szerű mechanizmus (a magasabb rendű alkil kation stabilabb) bázissal 2 mechanizmus (szterikus ok következtében a nukleofil az alacsonyabb rendű szénatomon támad) Y Y 2 u u 2 u 2
LiAl 4 2 3 2 2 2 2 MgBr MgBr 4 2 2 2 2
/ 2 1 2 2 / 2 2 2-szulfaniletanol 2 2 2 1 2-alkoxietántiol tiirán 1 2 2 2 2-klóretántiol 1 2 2 2 2-dialkilaminoetántiol
Fontosabb származékok + 3 3 2 2 ( 3 ) 3 ( 3 ) 2 3 2 2 ( 3 ) 3 3 kolin-klorid acetilkolin-klorid Acetilkolin: a paraszimpatikus idegrendszer ingerületátvivő anyaga (a vegetatív idegrendszer paraszimpatikus részében és a központi idegrendszerben fordul elő)
b) út Ar + a) út szterikus ok Ar konkurrens reakció b) út Ar 2 2 2 a) út (fõ reakcióút) epiklórhidrin Ar 2 2 prototípusok: 2 Ar 2 2 Ar név β-adrenoceptor blokkolók 3 propranolol 3 3 3 pindolol
égytagú, egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek
evezéktan 1 2 4 3 oxetán tietán azetidin trimetilén-oxid trimetilén-szulfid trimetilén-imin oxaciklobután tiaciklobután azaciklobután 1 2 1 2 1 2 1 2 4 3 4 3 4 3 4 3 oxet(én) tiet(én) 1-azetin 2-azetin azet 1 2 4 3 1,2-ditiet 1 2 4 1,2-dihidro-1,2-diazet 3
Előállítások Intramolekuláris gyűrűzárási reakciók 3 2 Al 3 K Br Br 3 2 2 Ts Ts 2 LiAl 4 éter
Kémiai tulajdonságok MgX 2 2 2 LiAl 4 Br 3 2 2 Br 2 2 2 Br 2 2 2 2
β β Et 2 α α 2 éter Et β 3 β 2 1 α α pr opano-3-lakton β -propiolakton gyűrűs észter pr opano-3-laktám β -propiolaktám gyűr űs savamid (antibiotikumok) Y u Y u u u Y 3 Ph Ph Ph [2+2] cikloaddíció 3 Ph Ph Ph pr opano-3-tiolakton β -propiotiolakton gyűr űs tioészter
Fontosabb származékok β-laktám antibiotikumok Penicillinek efalosporinok Antibiotikum: (.A. Waksman) olyan természetes vegyület, amelyet mikroorganizmus (pl. gomba) vagy magasabb rendű szervezet termel más mikroorganizmusok (pl. baktériumok) ellen, ami által azok élettevékenységét gátolja. Az antibiotikumokra a kis koncentrációban való hatékonyság a jellemző. A penicillinek β-laktám gyűrűje savra, lúgra és penicillináz enzimre érzékeny. zéles spektrumú penicillinek is léteznek már (l. mikrobiológia). A β-laktám antibiotikumok másik csoportja a cefalosporinok (kefalosporinok, 1948). Ezek penicillináz enzim rezisztensek. A baktérium penicillináz/kefalosporináz enzimet termel, amelynek következtében ellenálló lesz az adott penicillin/kefalosporin származékra. Így mindig újabb penicillin/kefalosporin származékokat kell előállítani. Totálszintézisük is megoldott, de fél-szintézissel állítják elő az új származékokat. Fermentációs eljárást kémiai módszerrel kombinálják (biotechnológia kezdete). Klavulánsav: β-laktamáz gátló, antibiotikus hatása kicsi. A klavulánsavat a treptomyces clavurigeus termeli (ez a gomba penicillint és kefamicint is termel). Augmentin amoxicillint és klavulánsav-káliumsót tartalmaz.
β -Laktám antibiotikumok Alapvázak azetidin + tiazolidin azetidin + [1,3]tiazidin 6 5 1 2 7 6 1 2 7 4 3 8 5 4 3 penam laktám Penicillium notatum cefam laktám efalosporium acremonium 2 6 7 5 4 1 2 3 6-aminopenicillánsav 3 6-AP 3 penicillináz enzim hasítja penicillinek "-cillin" 7-aminocefalosporánsav 7-A cefalosporináz enzim 2 hasítja cefalosporinok "cef(a)-" 7 8 6 5 4 1 3 2 3 2 2 6 7 3 3 benzilpenicillin G-penicillin cefalexin oxacillin 3 6 cefalotin 7 3 3
3 Klavulánsav X Y Penicillinek 3 Z 3 Y Z Penémek (Y=) Karbapenémek (Y= 2 ) β -Laktám alapváz 3 Y Tienamycin (=) efalosporinok (X=, Y=) efamicinek (X= 3, Y=) P K 3 2-Azetidinon-1-foszfonát X 2 K Monobaktámok
Öttagú, egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek és kondenzáltgyűrűs származékaik
evezéktan I/ Furán és származékai furán β-furil- α-furfurilidén- α-furoil- α-furil- Előállítások 1/ Dioxovegyületekből Paal-Knorr szintézissel 3 P 2 5 (( 4 ) 2 3 ) 2 P 2 5 160
Mechanizmus: E P 2 5, +E E E E 2 E E
2/ Polihidroxi-oxovegyületből búzacsíra, kukoricacsíra tartalmazza 3 2 5 4 1 3 2 pentozán furfural (furfurol) furán-2-karbaldehid 3/ yálkasavból 4/ Dehidronyálkasavból dekarboxilezéssel - 2
5/ Gyűrűszintézissel β-oxoészterből és α-klórketonból aet - Et - a
Feist-Benary aldol Et + 1 Et 1 2 i 2 antzsch reakció mellékreakciója lehet -alkilezés Et Et 2 + 1 -alkilezés 2 1
Et 3-2 Et Et 2 2 3 2 3 antzsch Et Et 2 3 + 1 -alkilezés 1 2 3 Et + 1 Et 1 2 3 -alkilezés 2 3
Fizikai tulajdonságok Vízben az alapvegyületek (furán, pirrol, tiofén) rosszul oldódnak, de a hidrogénhíd kötés révén az imidazol és a pirazol vízoldékony UV színképük lényegesen eltér a benzolétól I színképükben csoport gyűrűrezgések vannak jellemző a pirrol ν sávja 3400-3300 cm -1 (erős keskeny sáv) 1 M az α jele alacsonyabb térerősségnél jelentkezik, mint a β jele (valamennyi az aromás területen) az aromás vegyületeknél szokásos csatolások vannak bennük
Kémiai tulajdonságok 1/ E Ar reakciók E α-ba támad alapállapot E α E E E E β E E α > β σ komplex stabilisabb, mivel több mezomer szerkezet (határszerkezet) írható fel rá. Friedel-rafts alkilezés Al 3 v. Zn 2 régen: a furán szuperaromás vegyület, mivel jobban megy aromás reakcióba, mint a benzol ma: a furán kevésbé aromás a benzolnál, mivel a reakciója energetikailag könnyebben megy végbe, mint a benzolé Al 3
itrálás cc. 3 a gyûrût roncsolja ecetsavanhidrid 3 vízmentes 3 2 acetil-nitrát savanhidrid 2 2 2
2/ Addíciós reakciók 1,4-addíció Br 2 3 Br Br 2 3 3 3 3 > Br 1,4-addíció -Br acetálos atomok Br 1. 2 i 2. 3 Diels-Alder reakció maleinsavanhidrid
3/ Egyéb reakciók annizzaro reakció 2 1. cc. K 2. 3 + 2 furfural (furfurol) furfuril-alkohol furán-2-karbosav Aciloin kondenzáció K K furoin (benzoinhoz hasonló) furil (benzilhez hasonló)
Polimerizáció n n 1,4-addíció addíciós polimerizáció edukció 2 i 150 o 100 atm bután-1,4-diol (eppe szintézisnél diolefinek elõállítása) TF tetrahidrofurán
Fontosabb származékok 2 /i 80atm 2 2, 400 o kat. - 2, - 2 Al 2 3 350 o - 2 furfurol, legolcsóbb aromás aldehid 2 /kat. 4 3 5 / 2 1 6 3 - BUA Butadién polimerizátum, illetve kopolimerizátum - 2 cc.
red. a cc. 1,4-diklórbután tetrametilén-klorid 3 2 K 2 /kat pimelinsavdinitril 1. cc. 2.. a 3 2 /kat 2 2 2 adipinsav 6 bután-1,6-diamin 6 hexametilén-diamin pimelinsav 7 bután-1,7-diamin 7 6 6 2 polimerizáció 2 ylon 66-2 2 7 7 ylon77 polimerizáció
2 2 2a a 2 2 2 ε-kaprolaktám 2 2 ε δ γ ylon 6 β α 2 ε-aminokapronsav 2 ε-kaprolaktám + ε-aminokapronsav - 2 6 6 ylon 6 3 2 ( 3 ) 3 + 2 polimer mûanyagok Muszkarin Amanita muscaria alkaloidja (+)-2,3,5 ( ) - 2 2 2 δ +δ polimerizációs lehetõségek
II/ Kondenzáltgyűrűs furánszármazékok evezéktan 5 4 3 5 4 3 6 2 6 7 1 1 benzo[b]furán kumaron benzo[c]furán izokumaron (csak származékai ismeretesek) 2 dibenzofurán
Előállítások + 2 3 Perkin- -szintézis Br 2 aac kumarin 3 Br Br 3,4-dibrómkumarin +K -KBr - 2 Br kumarilsav kumaron - kumaron Zn 2-2 dibenzofurán
+ 2 2 ' 2 ' -fenilhidroxilamin -feniloxim ' ' 2 ' Fischer-féle indolszintézis analógiájára 2 + 2 ' '
evezéktan III/ Tiofén és származékai β' α' tiofén α tienil- β tienil- tenil- 2-tenál 2-tenoil- 2-tienil 3-tienil α-tenál α-tenoilβ α 2 Előállítások 1/ Dioxovegyületekből Paal-Knorr szintézissel 3 P 2 5 (( 4 ) 2 3 ) 2 P 2 5 160
2/ Acetilénből 3/ Dehidrogénezéssel, majd gyűrűzárással 4 650 o + 3 2-2 2 2 2-2 4/ insberg szerint 3 a 20 o 2 2
5/ Acetiléndikarbonsav-észterből 150 o Kémiai tulajdonságok 1/ alogénezés 2 2 2 2 szulfurilklorid 2/ Klórmetilezés 2, 2 2 2
3/ Mannich reakció 2 2 4 2 2 2 2 4/ Vilsmeier formilezés 3 P 3 5/ Friedel-rafts acilezés 3 Wolff-Kizsnyer red. Al 3 3 2 3
6/ Különleges reakciók Br 2 Q Br Q ' Q= 3 Q ' = 3 3 2 2 fenilazo-csoport addíciós-eliminációs mechanizmussal
7/ iganyszármazékokká alakítás g 2 g g g 2 a g 2 ai Br 2 Mg I Br MgBr
8/ Diels-Alder (addíciós) reakció F F F F F F F F 9/ Polimerizáció n 10/ idrogénezés 2 aney i 2 Et 2 2 + 2
11/ Indofenin reakció izatin indofenin kék színű vegyület
IV/ Kondenzáltgyűrűs tiofénszármazékok evezéktan 5 6 4 7 1 tionaftén benzo[b]tiofén 3 2 5 6 4 7 1 izo-benzotiofén benzo[c]tiofén izonaftén 3 2 dibenzotiofén Előállítások III K 3 Fe() 6 2 / - oxid. - - 2 merkaptofahéjsav izzó vas
K 3 Fe() 6 tioindoxil oxidáció transz-tioindigó vörös csapadék cisz-tioindigó
Kémiai tulajdonságok 2 2 2 2 3 K3 / 24 25 o + 2 fõtermék melléktermék nem bomlik fel az aromás rendszer kedvezményezett Y Y 3 Y 2 felbomlik az aromás rendszer nem kedvezményezett Y Y Y Y Y
V/ Pirrol és származékai evezéktan pirrol alfa-pirril- béta-pirril- alfa-pirroil- Előállítások 1/ Dioxovegyületekből Paal-Knorr szintézissel 3 P 2 5 (( 4 ) 2 3 ) 2 P 2 5 160
2/ antzsch szintézis 2 2 2 2 2 3 = alkil aralkil 3 3 2 3 3 3/ Knorr szintézis 3 2 5 11 izoamil-nitrit vagy a 2 3 3 Zn / 3 = Et 3 2-2 - 2 3 3 2 3 3 3
Et 3-2 Et Et 2 2 3 2 3 antzsch Et Et 2 3 + 1 -alkilezés 1 2 3 Et + 1 Et 1 2 3 -alkilezés 2 3
4/ yálkasav ammóniumsójának pirolízisével 3-2 2 főtermék 2 melléktermék 5/ Dehidronyálkasavból furánon keresztül - 2 3 450 Al 2 3
6/ Butin-1,4-diolból eppe szerint 2 2 2 2 3, Al 2 3 - Th eppe szerint 3 Al 2 3 TF
Kémiai tulajdonságok 1/ av-bázis tulajdonságok a/ a pirrol, mint bázis pka = - 0.3 A proton megkötése addíciós folyamat (nem E Ar) A -2-n és nem a -en protonálódik A protonálódással megszűnik az aromás rendszer, konjugált dién lesz belőle és ez már reakcióképesebb, ezért savérzékeny a pirrol b/ a pirrol, mint sav A pirrol gyenge sav amfoter vegyület A furán, pirrol, tiofén lúgra stabilisak pka ~ 15 (pka víz = 15,6)
2/ Tautoméria idroxi- és aminoszármazékok tautomériája A hidroxivegyületek többnyire oxo-formában, az aminovegyületek amino-formában léteznek ( diazotálhatók) tautomérek tautomérek α laktám gyûrûs savamid (stabil) mezomérek α aminoforma 2 iminoforma 2 β β tautomérek tautomérek vinilóg laktám mezomérek
3/ E Ar reakciók Két lépésben mennek végbe, a benzolnál sokkal gyorsabban reagálnak E α E β E E E E E α > β σ komplex stabilisabb, mivel több mezomer szerkezet (határszerkezet) írható fel rá. a β ba E = protonálódási reakció. Egyébként β helyzetbe az elektrofil reagens akkor megy, ha az α helyzet foglalt. Protonálódás addició protomérek
Brómozás Br - Br 1,4-addició Br Br - Br elimináció Br Klórozás 2 2 2 szulfonilklorid itrálás, szulfonálás 3 ekvimoláris ( 3 ) 2 robbanó elegy alacsony hõmérsékleten 20 o -on végezzük a reakciót 2 3 3 3 acetil-nitrát
Friedel-rafts acilezés ( 3 ) 2 n 4 3 pirrol > benzol (n 4 < Al 3 mindkettő elektrofil katalizátor, de utóbbi erősebb, így a pirrol acilezésénél nem alkalmazzuk, mivel a reakció túl heves lenne (egyébként alkalmazható lenne) eimer-thiemann reakció 3 cc. lúg hidrolizis ( ( δ δ - 2 pirrol > benzol (könnyebben reagál)
Dipirril-metán képződés 2-2 fenolgyantákkal analóg módon dipirril-metán ' levegõbõl ' - mezomerek (többféle határszerkezet is felírható) dipirril-metén protonált formája porfinvázas vegyületekben 4 pirrol gyűrű található szintézis köztitermékek - dipirril-metén
Fischer-rth reakció 3 3 Ehrlich-reagens (dimetilamino-benzaldehid) I 3 3 mezomerek 3 3 vörös színû Fischer-Bartholomäus reakció 4 3 5 1 2 2,5-bisz(fenilazo)pirrol
4/ Átalakítás heteroolefin-, illetve heteroparaffin származékokká edukciós reakciók 5 4 3 2 1 Zn / Pt / 2 3 - pirrolin 3 - pirrolin Zn: elektrondonor víz: protondonor 4 3 tetrahidropirrol (pirrolidin) Ph-Al 2 3 2 4 3 5 1 2 5 1 2 2 - pirrolin 2 - pirrolin 1 - pirrolin 1 - pirrolin LiAl 4 vagy a fém / amilalkohol
xidációs reakciók r 3 jégecet maleinsavimid Diels-Alder reakció + F F F F F F F F F F F F pirrol nem adja, de hexafluoro-dewar-benzollal adduktot képez Polimerizáció
5/ Pirrol amfoter tulajdonságai Fém-származékok és azok átalakításai K K kinetikus kontroll I termodinamikus kontroll átrendeződés 2 Kolbe szintézis K átrendeződés 3 MgI I - 4 - MgI 2 MgI 5 2 etil-klórformiát 2 5
eimer-thiemann reakció 3 cc. lúg hidrolizis δ δ Először itt is -káliumsó képződik cc. K hatására ( ( - 2 K K ukleofil szubsztitúciós reakciókba nem vihetõ a pirrol Az α-metilcsoporton nem aktív a (a π elekrtonfelesleg miatt a - kötés stabil) elektrongazdag -atom 2 2
Fontosabb származékok a/ monociklusos pirrolszármazékok X 3 X = prolin = hidroxiprolin pirrolidin pirrolidon 200 vajsav butirolakton cc. 3 2 vinilpirrolidon 2 n polivinil-pirrolidon M r 5-10 ezer + X- addíció acetilénre 2
b/ porfinvázas vegyületek Porfin tautomerek 4 tautomer lehetséges - aromás rendszerben levő kötés 4 n + 2 n = 4 - olefinkötés (lényegi kettőskötés) 18 π elektron A természetben Fe, Mg, o sója fordul elő. tabilis rendszer, másképp nem is tudna ilyen fontos funkciókat ellátni, mint amilyeneket ellát. p.: 300, vörös kristály mezomerek 12 mezomér összesen A tautomer formák is mezomérekkel írhatók le. Egy adott tautomernek több mezomérje lehet.
B 12 vitamin (cianokobalamin) Előállítás: máj, csatornaiszap, fermentáció (teptomyces griseus) zerkezet megállapítás: röntgendiffrakcióval (Dorothy-rowfort odgkin) zintézis: Woodward (arward Egyetem), Eschenmoser (Zürich) 1950-es években szintetizálták, Magyarországon a Kőbányai Gyógyszerárugyár (ichter) állította elő csatornaiszapból. 1965-ben obert Burns Woodward totálszintézissel a klorofillt állította elő, 1962-63-ban a B 12 - t. B 12 -nek a biológiai metilezésben van szerepe. Anemia perniciosa (vészes vérszegénység) ellenszere Vörös tűkristály. Májkivonat hasznos volt a betegségben. Első makromolekula, amelynek szerkezetét röntgendiffrakciós vizsgálattal derítették fel. em ciklusosan delokalizált rendszer, nem aromás, de delokalizáció van benne. Forgalomban lévő B 12 kivonat nem szintetikus.
1955 obel díj. A szerves szintézis csúcsa. Azelőtt az I. Belklinikán állították elő ilyet akkor a legdrágább anyag volt a Földön. Ellentétes térkémiát kapott Woodward nem tévedtem kimerte mondani ás igaza lett! Ugyanakkor a Zürichi Műszaki Főiskolán Albert Eschenmoser dolgozott ezen azt a tanácsot kapta, hogy társuljon és rosszul járt. Woodward 1965-ben megkapta a obel-díjat, de akkor még a B 12 szintézise messze volt a végétől. Minták mentek az Óceán egyik partjáról a másikra. 1972-ben a B 12 totálszintézise véget ért.
Gyakorlatilag két szintézis született meg. Az Eschenmoser szintézis koncepciójában szebb volt, mivel ő a 4 pirrolgyűrűt 1 alapkőből építette ki, másrészt a makrociklus összezárását Eschenmoser periciklusos reakcióval csinálta meg és ez kiadta azt a térkémiát, amit kellett (Woodwardnál nem) így a orbitálszimmetria megmaradásának elve ragyogóan vizsgázott és a kísérlet igazolta az elméletet. Az igazán szép az lett volna, ha Woodward csinálta volna meg. B 12 szintézise előtti és utáni kor: több mint 10 éven keresztül több mint 100 kutató vett részt ebben a munkában. Körülbelül 100 lépéses szintézis volt ez, a hozamot nem érdemes kiszámolni, annak ellenére, hogy jó hozammal megy. Ezért az egy szabályért már érdemes volt felfedezni és szintetizálni. A nagyok is tévedtek a maguk szintjén. Mellément mellékreakciók, csomó reagens felfedezése is benne van.
Felmerül a kérdés: hogyan és miért pont ezek a vegyületek jöttek létre. A természetnek építőkövek állnak rendelkezésére hem, klorofill az evolúció meglehetősen alacsony fokán szintetizálódtak. A legszimmetrikusabb egység áll össze a többi is összeáll, de a rendezetlenségnek mindig nagyobb a valószínűsége nagyobb entrópia, legkevesebb szimmetriaelem. Molekuláris evolúció során szelektálódik, elvégzi a funkciókat és tökéletesen végzi. Miért pont o van a B 12 vitaminban: gyűrűmérettel függ össze. Woodward erről szóló beszámolója egy kémiai detektívregény!
VI/ Kondenzáltgyűrűs pirrolszármazékok evezéktan 3 1-indol benzo[b]pirrol 3-indol benzo[b]pirrol (indolenin) -metilizoindol (izoindol nem létképes) benzo[c]pirrol indolin oxindol indoxil izatin 2 2 triptamin szerotonin 3-indolecetsav indolalkaloidok bioszintézisében 5-hidroxitriptamin agymûködésben fontos heteroauxin növényi növekedési hormon
Előállítások 1/ Indol előállítása 3 + 2 3 Zn 2 250 o - 2 3 K( 3 ) 3-2 2/ Indolszármazékok előállítása a/ Fischer-féle indolszintézis 2 2 2 1 2 2 1 Zn 2 vagy polifoszforsav - 2, - 3 2 1 2 + 3-2 3 Zn 2 180 o - 3 3-metilindol 3
A Fischer-féle indolszintézis mechanizmusa
3 2 2 cc. 2 4 2-3 Zn/ izatin red. oxidáció oxindol a/g red. indigó
b/ eumann-féle indigószintézis 2 + 2-2 a 2-2 elõször redukálják, majd újra oxidálják megkötõdik és színtartó lesz a 2 Fe 3+ cisz a 2 2 4 /a sötétkék, vízben oldhatatlan redukció 2 transz-indigó oxidáció a a Indigofera tinctoria színtelen, vízoldékony leukoindigó
a a 2 abr 2 antranilsav 2 2 K 2 2 ömlesztés oxidáció - 2 indigó
2 + 2-2 K 2 ömlesztés indoxil-2-karbonsav - 2 indoxil Fe 3+ oxidáció indigó izatin
K 3 Fe() 6 tioindoxil oxidáció transz-tioindigó vörös csapadék cisz-tioindigó
Kémiai tulajdonságok 1/ E Ar reakciók E elsõsorban béta-helyzetbe halogénezés nitrálás szulfonálás alkilezés acilezés 2/ Egyéb reakciók 3 K
3 ( 3 ) 2 2 3 gramin 3 I 2 ( 3 ) 3 I K 3 K -( 3 ) 2 2 2 2 triptamin red. indolalkaloidok 2 2 3 hidrolízis dekarboxilezés 2 /kat. 2 /ur 4 oktahidroindol indolin
3 MgI 2 K - 1 / 2 2-4 a - 1 / 2 2 MgI 2 a 2 K X : alkil, acil
Benzokondenzált öttagú rendszerek E Ar 5 4 3 (β) X: 1-indol kumaron β α (α) 6 7 X 1 2 (α) tiokumaron β (α) E alkilezés acilezés szulfonálás E átrendezõdés β α E alkilezés (β) acilezés (β) szulfonálás (α) E : 2
kedvezõ E kumaron E E E kedvezõtlen E aromás kedvező E 1-indol és tiokumaron nemaromás kedvezőtlen E
Öttagú, két, vagy több heteroatomot tartalmazó vegyületek és kondenzáltgyűrűs származékaik
Két heteroatomot tartalmazó vegyületek
evezéktan 4 3 4 3 4 3 4 3 4 3 4 3 5 1 izoxazol 1,2-oxazol 2 5 1 2 oxazol 1,3-oxazol 5 1 izotiazol 1,2-tiazol 2 5 1 2 tiazol 1,3-tiazol 5 1 pirazol 1,2-diazol 2 5 1 2 imidazol 1,3-diazol itrogénatom bevitele a pirrol jellegű tulajdonságok eltolódnak a piridin jellegű tulajdonságok felé, például bázicitásban, vízoldékonyságban.
I/ Izoxazol és származékai Előállítások 1/ 1,3-dipoláris cikloaddícióval (uisgen) 5 6 6 5 5 6 5 6 5 6 6 5 4 n + 2 elektronnal megy végbe, n = 1 suprafaciális reakció 1,3 - dipoláris cikloaddíció - egyetlen lépésben megy ciklusos átmeneti állapoton keresztül nitril-oxid 1,3 - dipoláris az egyik komponens (nitril-oxid) dipoláris 6 5 mezomérek 3 1 6 5 egymáshoz képest 1,3 helyzetben van a dipólust ( és töltést) hordozó két atom (, )
1,3-dipoláris cikloaddíció 2 1 c a b a a b+ + + b+ c - 2 c - E-olefin dipól dipól (dipolarofíl) 1 2 1 c a b 2 1 c a b 1 a a b+ + + b+ c - 2 c - dipól Z-olefin dipól (dipolarofíl) 2 1 c a b 2 1 c a b 1 a b+ + + c - c - 2 a b+ 2 1 c a b a b + c c - - a+ a b a b c a b c b + c c - - a+ b. uisgen, Angew. hem. 75 (1963) 604-637. 742-754. A. Padwa, 1,3-Dipolar ycloaddition hemistry. Vol. 1-2. John Wiley and ons 1984.
2/ Egyéb gyűrűszintézissel 3 3-2 2-2 = 3 3 2 = 3
Kémiai tulajdonságok 1/ av- és lúgérzékenység savra viszonylag stabil, lúgra a gyűrű felnyílik 2 2 bázis lúg = 3 = E: Br +, 2+, 3 + E - 2 2/ E Ar reakciók E =
3/ Báziserősség vizes oldatban Imidazol >> Tiazol > Pirazol > Izoxazol pk a értékek 7,0 2,5 2,5 1,3 A bázisok konjugált savának pka értéke erős taszítás közepes taszítás kis taszítás pk a értékek 2,3 1,3 0,7 Piridazin > Pirimidin > Pirazin
nagymértékû taszítás közepes taszítás kismértékû taszítás nagy energianyereség közepes energianyereség kis energianyereség
Fontosabb származékok benzizoxazol benzo[d]izoxazol antranil benzo[c]izoxazol xamycin antibiotikum xacillin félszintetikus penicillin 2 5 6-2 - 2 3 6-aminopenicillánsav rész 2 n / jégecet red. 2 Penicillin: először Penicillium notatum (Flemming, 1929) penészgombákból fermentációs eljárással készíthető első antibiotikum 6-amino-penicillánsav egyes mikroorganizmusok az acilcsoport lehasításával termelik kémiai acilezése lehetővé teszi félszintetikus penicillinszármazékok előállítását szalicilaldehid
II/ xazol és származékai 1/ 1,2-bifunkciós vegyületekből Előállítások 5 6 2. 2 2 1. 3. Br 3-2 5 6 1. 2. 3. Br 3 1., 2., 3. oxidációs fokú atomok 5 6 3. 3. 3 5 6 3 2. 1. 2 3. - 3 1. 2. 5 6 3. 1. P 5 2. a 5 6 3-2 5 6 3 3. 3.
3 2 2 1. 1. 2. 3. - 3 1. 2 1. 3 3 1. 3 1. 4 1. 5 1 2 3. 2-oxazolin származék 1. 2. oxazolidin származék 3 Általánosabban: 1 2 2 3 1 2 3 1 = 3 6 5 2 = -,- 3,- 6 5 3 = - 3,- 6 5
a. b. a. a. 2 savamid nitrogénjét nehéz alkilezni b. 2 b. 2 a két oxo- csoport o reakció a két párnál hasonlóképpen megy végbe primer amin nitrogénjét könnyû acilezni A kiindulási vegyületek oxidációs fokának megválasztásával érhetjük el a végtermékek telítetlenségében való különbségeket. 2 6 π-elektron nemkötõ elektronpárja vesz részt az aromás sextett kialakításában 2 olefin miatt 1/2 1/2 1 1 - miatt - miatt = - 1,5 1,5 3. 3. 3.
2 Ph ' - - 2 Ph ' ': Alkyl, 2 2 3 Ph Ph - - 2 Ph Ph Ph Ph 4 3 3 Ph 2 Ph Ph X Ph - - 2 Ph X Ph X:,,
Kémiai tulajdonságok 1/ E Ar reakciók 4 E 5 2 2/ Lúg- és savérzékenység A 2-oxazolin származékok egyik legstabilabb terméke a 2-metiloxazolin. A vegyület érdekessége, hogy ezen a Bruckner által felfedezett acilvándorlás mechanizmusa / ld. efedrin, tropánvázas alkaloidok/, a lúg, illetve sav hatására történõ gyûrûzárás, illetve nyitás jól bemutatható. 3 3 3 2 2 3 3 3 2 3 2 2 3 3
Fontosabb származékok 2 2 Eta + 3 + 2,4-oxazolidindion 2 Eta + + 2 2,5-oxazolidindion 3 3 3 3 3 / 3 3 aceton-ciánhidrin 3 3 2 2 3 3 ( 3 ) 2 2 ) 3 3 3 Ptimal epilepszia 'petit mal' formájának gyógyszere
2 formilezés hv ( 3 ) 2 3 3 rozspenész növekedését gátolja
III/ Izotiazol és származékai 2 2 cc. 2 4 cc. 3 160 o 2 a 2 2 Et 2 2 Br 2 / 4 100 o Br cc. 4 benzol 2 Fe 4 alkohol red. 2 ox. - 2 1. 3 2 2. 2 2 3. urtius lebontás 2 1. a 2 / 2. 3 P 2 3. lúg izotiazol
2 n 2 cc. tioantranil 3 3 rotáció 2 = 2 2 2 2 ox. 1. 2. 3 175 o - 2 benzizotiazol
IV/ Tiazol és származékai 1/ antzsch szintézis 6 π elektron (oxazolhoz hasonlóan) 1 Br 2 1 3. 3. 2 2/ Gabriel-féle előállítás 1 1. 2. Br 2 3. 2 P 2 5 1 2 1 ( P 2 5 nélkül oxazol képzödik ) 3. 3. 2 1. 2. Br 2 4. 2 3. 4. 2 1 2. 1. 2 3. 2 (észlegesen telített, illetve telített vegyületek elõállítását lásd fontosabb származékoknál) 1 2. 1. 2 3. 2 P 2 5 1 3. 3. 2 ( P 2 5 nélkül oxazol képzödik )
2 Ph ' - - 2 Ph ' ': Alkyl, 2 2 3 Ph Ph - - 2 Ph Ph Ph Ph 4 3 3 Ph 2 Ph Ph X Ph - - 2 Ph X Ph X:,,
Kémiai tulajdonságok E 1/ E Ar reakciók E E X E X 2/ Ar reakciók X=, 3 a 2 3 piridin-jellegű tulajdonság 2 ömlesztés 2 2 a 2 / 0-5 o redukció Y = halogén, hidroxi, stb. (lásd diazóniumvegyületek reakciói, aromás diazónium vegyületek ) Y
3/ xidáció ox. 3 oxidációnak ellenáll a tiazolgyûrû Fontosabb származékok 2 1 1. 1. 2 3. 3-3 - 1 1. 3 4 5 3. 2 1. 2 3 1 2-tiazolin származék 1. 1. 2 2. 5 1. 4 1. 1 3 tiazolidin 2 2.
2 3. benzo[d]tiazol 3. benzo[d][1,3]tiazol 3 2 2 3 1. 3 2. a 2 Ultraseptyl antibakteriális hatású kemoterapeutikum
3 α 3 penám-váz β = 6-amino-penicillánsav (6- AP) = 6 5 2 benzpenicillin Penicillin G (tiazolidin-azetidin váz kondenzátuma) = 6 5 3 xacillin (lásd még izotiazoloknál) β laktám-gyûrû instabil vegyület, savra, lúgra és penicillináz enzimre érzékeny. ejtfalszintézis gátlók. A mikroorganizmus penicillinázt termel rezisztens (ellenálló) lesz a szervezet az adott penicillin származékra újabb származékot kell elõállítani. égen fermentoldatból állították elõ. A fermentoldathoz fenilecetsavat adtak benzilpenicillin. Benzilpenicillin enzim 6 AP penicillinek (több ezer vegyület). Penicillium notatum, P. crysogenum baktériumok. Biológiai szempontból az antibioktikumok egységesebbek a vitaminoknál. Antibioktikumok: olyan természetes vegyületek, amelyeket mikroorganizmusok termelnek más mikroorganizmusok ellen (azok élettevékenységét gátolja) Flemming baktériumkioltási foltokat észlelt - méltán érdemelte ki a obel-díjat. em teljes szintézissel, nem teljes fermentációval állítják elõ - félszintézis ( emi - fél Baktériumot késztetek arra, hogy 6 AP-t termeljen - biotechnika õse. emicillin)
V/ Pirazol és származékai Előállítások 1/ 1,3-dipoláris cikloaddícióval (uisgen) 2. 2. 2 2 2. 2. =, alkil 2. 2. 2 2. 2. 2/ Izoszter cserével izoxazolból 3 nyomás
Kémiai tulajdonságok 1/ av-bázis tulajdonságok A nitrogén bevitele a pirrol-jellegű tulajdonságokat a piridin-jellegű tulajdonságok felé tolja el. gyengén bázikus pk a = 2,5 (pirrol< pirazol< imidazol< piridin) igen gyenge sav pk a = 14 (pirrol amfoter) -híd kötést létesít 2/ Tautoméria virtuális tautoméria (ekvivalens tautoméria) a két tautomer nem különböztethetõ meg egymástól reális tautoméria - ha csoport (alkilcsoport) van a gyûrûn, a tautoméria rögzíthetõ. Kiemelt vándorol - izotópjelzéssel vagy szubsztituenssel jelezzük
3/ E Ar reakciók E E E E E kedvezõ nem kedvezõ nem kedvezõ 5 4 3 2 1-4 atomon: brómozás, nitrálás, szulfonálás 2 2-2 2 a 2 / 0-5 o kapcsolási reakció
Fontosabb származékok akrolein 2 2 2-pirazolin Br Br 2 2 pirazolidin 3 6 5 -benzoil--nitrozotoluidin benzol 20 o - 2 -benzoesav 6 5 indazol
3 3 3 pirazol-3-on Et - Et 3-2 2 3 aet tautoméria tautoméria ( 3 ) 2 2 antipirin 3 láz- és fájdalomcsillapító norantipirin
Et Et 2 aet 2 tautoméria Et Et aet tautoméria
9 4 Et Et aet 9 4 Fenilbutazon gyulladáscsökkentõ E (, Br ) 3 3 2 3 3 -= 2 3 3 ( 3 ) 2 Br 2 3 3 3 3 Leukart-Wallach-féle reduktív metilezés Amidazofen
3 2 3 3 3 3 3 3 X 3 3 3 3 3 2 3 3 3 3 2 2 3 Metamizol
VI/ Imidazol és származékai Előállítások 1/ 1,2-bifunkciós vegyületekből 1. 6 5 2 Br - 2 2. 2 3. 6 5 - Br 6 5 6 5 5 6 3. 3. 6 5 6 5 1. 2. 6 5 2 3. 6 5 6 5 3 4 6 5 3. 6 5 3.
2 Ph ' - - 2 Ph ' ': Alkyl, 2 2 3 Ph Ph - - 2 Ph Ph Ph Ph 4 3 3 Ph 2 Ph Ph X Ph - - 2 Ph X Ph X:,,
1 2 2 + piridin, víz, lúg p 9, 40 o 1, 2 : alkilcsoport 1 2 3 2 1 3 + 2 tiohidantoin Peptidek Edman lebontása
Kémiai tulajdonságok 1/ av-bázis tulajdonságok 2/ Tautoméria pka 7,2 amfoter virtuális tautoméria pka 14,5 reális tautoméria bázisként tautomerek savként - + - + mezomerek mezomerek
3/ E Ar reakciók E (szulfonálás, nitrálás, kapcsolás diazóniumsóval) E (metilezés, formilezés -metil formamid származékkal ) 4/ Ar reakciók Fontosabb származékok X =, Br X Y - X Y 1. 1. 2 2 3. 1. 1. 3. =, alkil 2-imidazolin származék 1. 1. Ar Ar 2 2. 1. 1. Ar Ar 2. imidazolidin származék
5 6 5 6 1. difenilglikolsav 3. 4. 5 6 2 5 6 1. 3. 2 4. difenilhidantoin fenitoin Diphedan 3. 3. 1. 3. 2 2 4. 4. hidantoin 3. 3. 4. parabánsav red. 1. 3. 3 4. K 2 g 1. 3. 4. 2 2 hidrolízis azlakton 2 2 hisztidin esszenciális aminosav - 2 2 2 2 hisztamin biogén amin allergiás reakciókban szabadul fel
2 3 K, ( 4 ) 2 3 2, nyomás 2 2 3 2 3 2 3 2 3 2 1 X 2 3 1 1 2 3 Phenytoin Diphedan antiepileptikum Mephenytoin 3 2 5 acerno antiepileptikum
+ 3 2 2 X 2 3 X 2 3-3 - 3-3 - X 1 2 1 2 2 2 5 2 2 5 2 2 2 2. 200 o 2 tolazolin 2 2 szimpatolitikum
3 2 Br 2 3 Al 3 Br 2 hν K DMF 2 2 2 2 2 / ömlesztés 2 aphazolin
: X' 2 / 2, 2 4 X" Ph 2 + X 1) Ph 2) 3 2 2 2 2 P 3 P 3 ' 2 Ph Ph ' X X X 2 2 2 2 Ph - Ph 2 2 2 2
2 2 3. 3. o-fenilén-diamin benzimidazol ( B 12 vitamin alkotóeleme) 3 3 ribóz 2 2 + 3 1 2 Br - Br benzimidazol 2 benzimidazol-2-amin
Kettőnél több heteroatomot tartalmazó vegyületek
I/ Triazolok és származékai 5 4 3 1 2 5 4 1 3 2 2 2 5 6 4 3 1 2 1,2,3-triazol 1,2,4-triazol 1,2,3-benzotriazol acetilén származék azoimid maleinsav-észter alkilazid sztereospecifikus reakció a kiindulási vegyület és a végtermék geometriája egyezõ uisgen 1,2,3-triazolokra 3 1,2,4-triazolok
II/ Tetrazol és származékai 4 3 4 3 5 1 2 1 2 1-tetrazol 2-tetrazol hidrogén-azid (azoimid) mezomerek - 2 Pentetrazol analeptikum 1,5-pentametiléntetrazol
III/ Tiadiazol és származékai 4 3 4 5 5 5 2 2 2 1 1 1 3 4 3 5 4 3 1 2 1,2,3-tiadiazol 1,2,4-tiadiazol 1,2,5-tiadiazol 1,3,4-tiadiazol 2 2 tioszemikarbazid 2 ( 3 ) 2 3 3 3 3 2 Fonurit Diamox karboanhidráz gátló diuretikum
IV/ xadiazol és származékai 5 4 1 3 2 4 5 5 2 1 3 1,2,3-oxadiazol 1,2,4-oxadiazol 1,2,5-oxadiazol 1,3,4-oxadiazol (azoxim) (furazán) 4 1 3 2 5 4 1 3 2 3 3 + 2 2 3 3 dimetil-glioxim - 2 3 3 3 3 3 3 szimmetrikus diacilhidrazin
Prenoxdiazin szintézise arsányi Kálmán és mt. 1963-as szabadalma hinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára 2. a 2 3 2 Libexin 2
itkábban előforduló heterociklusos gyűrűk és gyűrűrendszerek
I/ Dioxolánok és ditiolánok 4 3 4 5 2 5 2 1 1 3 4 3 4 5 2 5 2 1 1 3 1,2-dioxolán 1,3-dioxolán 1,2-ditiolán 1,3-ditiolán tozilsav kalcium- 2 -klorid Br Br a 2
II/ Koronaéterek és kriptandok Li a K 4 korona 12 5 korona 15 6 korona 18 a heteroatomok száma a gyûrût képzõ atomok száma -atommal koronaéter: ciklusos poliéter helyett, P, : kriptandok.j. Pedersen, J.M. Lehn és ram 1987 Kémiai óbel-díj
Koronaéterek 1967-ben.J. Pedersen fedezte fel az oxigéntartalmú ciklusos poliétereket. Érdekeségük, hogy a gyűrű belső átmérőjének megfelelően különféle kationokat, pl. Li, a, K, oldhatatlan formában megkötni képesek és a rendszerből izolálhatóvá teszik őket. Ez a felismerés csakhamar szerves kémiai szempontból is igen nagy jelentőségre tesz szert. Az ipar megvalósította a koronaéterek nagyobb méretekben való előállítását. Így megkülönböztetünk 4,5 és 6 oxigénatomot tartalmazó koronaétereket. A koronaéterek alkalmazása a szerves kémiában úgy történik, hogy a koronaétert aprotikus oldószerben oldjuk, majd kálium-, vagy nátrium-sót adva hozzá, az a kationnal komplexet képez és az oldatban egy nagyon reaktív anion marad vissza. Pl. kálium-permanganát esetében, az benzolban oldhatóvá válik és a permanganátot, mint aktív aniont erős oxidálószerként használjuk. asonló módon vihető oldatba a kálium-cianid, kálium-fluorid, kálium-nitrit, kálium-jodid is. átrium-bórhidrides redukció is végbevihető aromás szolvensben. Pl. egy -tozilát dehidratálása normál körülmények között 42 órát vesz igénybe, a termelés 9 %-os. Ugyanaz a vegyület koronaéter jelenlétében 1 óra alatt dehidratálódik, a kitermelés 70 %-os. Az irodalom számos szintézist közöl ezen az úton.
1965-ben Pedersen, később Jean Mary Lehn dolgozott ilyen vegyületekkel. agyobb tagszámú étereket szintetizáltak koronaéterek. Az ilyen vegyületek a koronaéterek. Az oxigénatomok úgy helyezkednek el, hogy a megfelelő kationok szerkezetétét a hozzájuk legközelebb eső nemesgáz konfigurációra feltölthessék. Ellenion kívülről kapcsolódik rá. KMn 4 -t benzolban nem tudunk oldani, mivel a benzol nem oldja azt. a a benzolban feloldunk egy kevés koronaétert [18] korona [6]-t a benzol színe lila lesz, jeléül annak, hogy a KMn 4 beoldódott. A koronaéter a K -t szolvatálni tudja, a permanganát ion ionpár formájában kapcsolódik ehhez, a papír síkja előttről, vagy mögöttről. A permanganát ion nincs szolvatálva, csupán elektrosztatikus kötéssel kapcsolódik. xidáló tulajdonsága így megmarad. K-t is fel lehet oldani apoláris oldószerben koronaéter segítségével. A hidroxid-ion nincs szolvatálva, nukleofil ereje megmarad. reakcióba megy. A reagens feloldásának szükséges és elégséges feltétele az, hogy csak a kation legyen szolvatálva (Mn 4 illetve nem). Ugyanígy, amint a dipoláris aprotikus oldószerben. A csupasz anionok sokkal nukleofilebbek. zilárd állapotú reagenst oldatfázisba viszi át, például KMn 4 -t benzolba viszi; szilárd-folyadék átvitel (az oldódás itt helyesebb szó). Folyadék-folyadék átvitel: PT reakciók (fázistranszfer katalízis, illetve kétfázisú katalitikus reakció).
III/ Pirrolizidin 2 2 2 2 3 / 2 70atm,70 o 2-2 2 7 6 5 8 4 3 1 2 LiAl 4 pirrolizidin (alkaloidokban)
attagú, egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek és kondenzáltgyűrűs származékaik
I/ Pirán és származékai evezéktan 4 4 4 5 3 5 3 5 3 6 1 2 2-pirán 4-pirán pirilliumsó alfa-pirán gamma-pirán nem stabil vegyületek 6 6 2 2 X 1 1 benzpirillium-sók stabil vegyületek Előállítások 6 5 6 5 6 5 3 3 5 6 6 5 5 6 6 5 5 6 6 5 6 5 6 5 3 oxidáció 5 6 6 5 5 6 6 5 pirillium-só
aceton 2 2 -a - 2 vízmentes sav 3 vizes sav dialkil-oxalát (oxálészter) 3-2 2 u gamma-piron származék ( kelidonsav) gamma-piridon származék gamma-piridon -2 2 észter savamid vinilóg gamma-piron észter savamid
2 2 aet/et vízmentes vízmentes sósav Et Et hevítés Et Et Et Et vizes sósav 3 Et Et nyomás hevítés
a vizes közeg hevítés hevítés hevítés -2 2-2 3 2 / 2 nyomás, forralás 3
Fontosabb származékok 5 4 3 6 1 2 3,4-dihidro- tetrahidro 2-pirán- 4-pirán- -2-pirán -pirán -2-on -4-on alfa-piron gamma-piron kromán alfa-benzpirén alfa-kromén 2-kromén (stabil) gamma-benzpirén gamma-kromén 4-kromén (instabil) 2-kromén-2-on alfa-kromanon gamma-kromanon 4-kromén-4-on alfa-kromon gamma-kromon kumarin
5 4 kromán 5 4 izokromán 5 4 6 3 6 3 6 3 7 2 7 2 7 8 1 8 1 8 1 2-kromén 4-kromén izokromén 2 kumarin kromon izokumarin 2-kromanon (dihidrokumarin) 4-kromanon (dihidrokromon) izokromanon (dihidroizokumarin) + + X - kromiliumsó izobenzpiriliumsó (benzpiriliumsó)
2 Al 2 3 350 o - 2 3 3 aney i/ 2 alkoholos védelme Br K 1,7-heptándiamin ylon 77 (lásd tetrahidrofuránnál)
aldol dimerizáció -2 2-2 alfa-piron enol = alfa-piridon = 3 -metilalfa-piridon formilecetsav 4,08 D mért 1,75 D számított mezomerek 22 D Kettõs vinilóg lakton A mért érték azt mutatja, hogy a szerkezet egy kicsit a jobboldali szerkezet is
3 3 + - 2 1. 3 MgI 2. 2 mivel észter, lúggal hidrolizálható ( vinilóg észter) lúg oxoreagensek 2 2 vagy 2 Br 2 negatív reakció Br stabil Br szubsztitució (nem addicíó) oxoforma felé eltólva pirillium-só aromás
E-vitamin 3 búzacsíra olajból izolálható terhességmegmaradás, fenntartás a szerepe (tokosz: szülés, ferein: vinni) 3 3 * * * 3 3 3 3 3 Kumarin - hidroxiszármazékai glikozid formában a természetben igen gyakran fordulnak elõ Dikumarol véralvadásgátló (ellenszere a K-vitamin) tautomerek ( anion) és kettõskõtés helyzetében különböznek 4-pirán 2-pirán (oxo-enol taumériánál a -ben - való különbség -t jelent) oxidáció nem létképes 6 5 5 6 6 5 4 stabil aromás vegyület
Antocianinok Általában (konjugált: 2-pirán, illetve izolált: 4-pirán) kettõskötésü vegyületeknek (heterociklusos olefineknek) tekinthetõk. Mivel az olefin magas energiatartalmú, ezért ezek a vegyületek reakcióképesek. Antocianinok (antocián vegyületek) - ezek glikozidok hidrolízis antocianidin (aglikon) + cukorkomponens Flavínium-sók: a növények glikozid-jellegû színanyagai (virágszirmok, gyümölcsök, szamóca, muskátli, pipacs, feketeszõlõ, búzavirág, krizantén) piros, bíbor, ibolya, kék α-kromén származékok: polihidroxi-vegyületek, összesen 5 hidroxilcsoport lehet a molekulában em maga az alapvegyület, hanem annak metil-étere, acetilszármazéka, szabad hidroxilcsoportot tartalmazó származékai fordulnak elõ: -, - 3, -- = 3 A glkozid a molekuláris filogenezis maradványa, ez jelzi a szénhidrát eredetet. ianin (gör) - kék ejtek p értékétõl, rétegzõdéstõl is függ a szín.nem a sejtnedvben úszkál asszociáltan, hanem rétegesen helyezkedik el. Búzavirág kék színe és a pipacs piros színe ugyanattól a molekulától származik.
zín függ: 1. p-tól 2. csoportok számától 3. melyik csoport milyen formában (szabad, metil-éter, glikozid) van jelen 4. Glikozidcsoport helyzetétől - + sp 2 cianidin-klorid só p = 3 piros (pipacs) anhidrobázis p = 8 ibolya (búzavirág) + + 2-2 + - sp 3 pszeudobázis szintelen p = 11 kék (virágszirmok)
A hidroxilcsoportok számában és helyzetében A cukorkomponensek minõségében és helyzetében Piros szín kialakulhat még karotinoidoktól is (pirospaprika), más karotinodiok sárgák. különböznek Fehér virág színe nem sejtanyagtól származik, hanem a levegõtõl, ami színtelen. ianidinkloridban sp 2 konjugált rendszert hoz létre (auxokróm a pirillium só) Pszeudobázisban sp 3 izolálja a két kromofor rendszert, színes tartományban nincs elnyelése a két kromofornak.
Flavonoidok sárga növények sárga színanyaga (flavus sárga) gamma-kromén származékok Tulipánok és egyéb növényfajok színe tavasszal A hidroxilcsoport 4 féle állapotban lehet, akárcsak az antocián vegyületeknél (szabad forma, meti-éter, acetoxi-származék és glikozid) 6 5 4 3 Ο Ο ΟΗ 7 8 Ο 1 2 Ο Ο 2 fenilkromán flavanon flavanonol flaván Ο Ο ΟΗ Ο Ο Ο 2- fenil-4-kromén flavon flavonol flavén Ο Ο Ο x Ο 2-fenil-2-kromén flavínium-só izoflavon
3 piridin 3 K piridin 50 o jégecet 2 4, - 2 rutin uta graveolens színanyaga D - glükóz L- ramnóz rutinóz Zemplén Géza BME, flavonid kutató volt flavanol tipus
P-vitamin zent-györgyi, usznyák, Bruchner ajszálerek permeábilitását csökkenti, ellenállóképességüket fokozza eritrodiktiol + heszperidin = = 3 cukor a Et - 2 izoflavon
szalicilaldehid + 3 3 / aac - 2 3-3 kumarin Perkin-szintézis 3 + 1) K /Et 2) / Me vagy aac/me hidroxikalkon flavonon
antocián vegyületek : alfa-kromén származékok flavonoidok : gamma-kromén származékok Anhidrobázis : olyan anyagok megnevezése, amelyek savakkal sót képeznek anélkül, hogy hogy víz keletkeznék 2 + 3 További példát lásd előbb Pszeudobázis : csoportot tartalmazó vegyület csoportot viszonylag könnyen ad le, és e tekintetben bázisokra emlékeztet pszeudobázis - + + +
I anhidrobázis II + 2 II egy vízmolekulával kevesebbet tartalmaz, mint I anhidrobázis + X nem megy végbe I - 2 II anhidrobázis Dibenzopiránok és származékaik 7 8 1 2 red. xanthidrol 6 5 xantén 4 3 xanton 3 a 3 3 fluoreszcein indikátor tetrahidrokannabinol pszichotomimetikum annabis indica (indiai kender)
II/ Tiapirán és származékai zerkezet alfa-tiapirán gamma-tiapirán tetrahidrotiapiron Előállítás Br Br a 2 Et tetrahidrotiapirán alfa-tiakromén tiakumarin tiaxanton tiakromán gamma-tiakromon tiaxantén
III/ Piridin és származékai zerkezet Előállítások 1/ Kinyerés kőszénkátrányból X X π - elektrohiányos aromás vegyületek
2/ antzsch szintézis Et Et - 2 Et Et aldehid etil-acetoacetát Et Et - 2 2 Et Et levegõ enol-forma 1,4-dihidropiridin származék Et Et alacsony energiatartalmú a piridinszármazék, ezért oxidálódik könynyen ezzé a vegyületté a dihidro-származéka
3/ 1,5-Dioxovegyületből 3 3 ox. 4/ Gyűrűátalakítással (izoszter cserével) lásd pirán és származékainál 5/ sicsibabin szintézis 3 3 3 3 3 3-3 2-2 ( oxidáció) 3 3 kollidin 3
Fizikai tulajdonságok vízben az alapvegyületek jól oldódnak UV színképük hasonlít a benzoléra I színképükben csoport gyûrû-rezgések vannak a piridin monoszubtituált benzolnak számít a 700-900 cm -1 - deformációs rezgések szempontjából M 7. 50 7. 12 6. 61 összehasonlításképpen 2/ Tautoméria oldószer, p, szerkezet és funkciós csoport függvénye a tautoméria 2 amino 2 amino tautoméria tautoméria amidin vinilóg amidin 8. 00 6. 20 6. 68 Kémiai tulajdonságok 1/ av-bázis tulajdonságok savra stabil (sóképzés) lúgra kissé labilis (hidrolízis) piridin bázikus tulajdonságú - második bevitele csökkenti a bázicitást savra nem érzékenyek, de a piridin lúgra is stabil heteroatom számának növelésével nő a lúgérzékenység Ν Η pk a = 5,2 laktim laktám vinilóg laktim tautoméria tautoméria nincs tautoméria vinilóg laktám Ν +Η mezoméria mezoméria protoméria
2 a 2 / 0-5 o az aminocsoport diazotálható, ami azt igazolja, hogy az egyensúly (az erõsen savas közegben) az amino-forma felé van eltolva a 2-, és a 4-diazónium származék könnyen elbomlik, a 3-származék nem 3/ E Ar reakciók nehezen megy és elsősorban béta-helyzetbe Br Ν 2 * a kén-trioxid a leváló vizet köti meg a K 3 kevésbé illékony, mint a 3, ezért elõbbi használatos Br K 3 + 2 4 / 3 * 300 o 3 Br 2 g(-- 3 ) 2 300 o Ν 150 o alacsony hozammal g 300 o in situ képzõdik 3 / cc. 2 4 oleum Piridinium méginkább szegényíti elektronban a gyûrût, mivel a Ο Ο Ηg Friedel-rafts reakció nem megy ikerionos szerkezet Ο elektronegatívabb A piridin nehezen megy E Ar reakcióba - ennek két oka van: a/ a atomok felett csökken az elektronsûrûség elsõsorban alfa- és gamma-helyzetben, béta a legkevésbé kedvezõtlen (de az sem kedvezõ) b/ a savas közegben protonálva van, így az + csoport igen erõs elektronszívóvá válik, ami méginkább csökkenti a gyûrû elektronsûrûségét 3 A piridin - bázicitása miatt - savas közegben protonálódik, tehát elektrofil szubsztitúcióban tovább dezaktiválódik, ha az elektrofil savas közegben van jelen.
4/ Ar reakciók alfa- és gamma-helyzetben megy végbe, mivel itt a legnagyobb az elektronhiány Alfa-szubsztitúció a 2 110 o 2 2 savamidin rendszer a +a 2 a deprotonálja az amidin 2 részét 2 alfa-piridinamin a + 2 MgX MgX 150 o
Alfa- és gamma-szubsztitúció regioszelektíven K 3 Fe() 6 M K I 2 3 3 MX 3 X alkil-piridínium só 3 +KX oxidáció 3 2 Gamma-szubsztitúció a 2
Alapállapotban az elektronhiány alfa és gamma helyzetben jelentkezik ukleofil reakcióban ( - Ialfa > - Igamma a gyûrû- effektusa) alfa, gamma > béta, mivel alfa és gamma helyzetben a negatív töltés a nitrogénatomon is lokalizálódhat E > E, tehát a atom inkább képes hordozni a negatív töltést, mint a atom Elektrofil reakcióban A atom a pozitív töltést kevésbé tudja hordozni, mint a atom, másrészt az alapállapot-beli elektroneloszlás is a béta-helyzetnek kedvez (béta-helyzetben nem lép fel egy mezomérben sem pozitív töltés) Piridin alapállapotban
Piridin nukleofil reakcióban 2 2 2 Z 2 2 2 Z = 2 2 2 2 Piridin elektrofil reakcióban Br Br Br Br Br Br Y Y = Br Br Br Br
5/ eakciók a magános elektronpáron X X -I 3 oxidáció 2 2 3 P 3 I-I piridin--oxid X X = Így katalizálja a piridin az acilezést I Fixáljuk a sószerkezetet nehezen válik le az -csoport ' I I ' + X acil-piridínium só acil-hasadás kevésbé stabil az alkil-piridínium sónál A piridin--oxid reakciói +X Az oxigén egyik nemkötõ pályája felvehet egy olyan helyzetet, hogy a delokalizációban részt vevõ pályájával koplanáris (egy síkban levõ) lesz. Az oxigénatom +M effektusa túlkompenzálja a -I effektusát (amivel a gyûrûbõl szívja az elektronokat), amelynek következtében a gyûrû legfõképpen alfa- és gamma-helyzetben elektronban gazdag lesz. Belép egy elektron a legalsó aromás lazítópályára.
2 2 2 3 / 2 4 100 o gamma-helyzetbe elektrofil reakció P 3 -P 3 red. em 300 o -on, mint a piridinnnél t = 200 o 10 8 reaktivitás-beli különbség 2 2 - g( 3 ) 2 alfa-helyzetbe elektrofil g szigma-komplex rbitálkontroll Töltéskontroll az oka az alfa-, illetve a gammahelyzetû szelektivitásnak 3
X 2 2 4 X = 2, Br,, MgBr 2 4 2 2 nukleofil reakció 3 2 6/ Addíciós reakciók Diels-Alder reakció legfeljebb csak különleges esetekben megy, mivel az a konjugált diének reakciója egyedül a -addíció megy végbe
7/ edukció i v. Pd piperidin 2 Minél elektronhiányosabb egy vegyület, annál könnyebben vesz fel -t ab 4 3 K 3 Fe() 6 3 +a redukció 2 + 2 - oxidáció = nikotinsavamid A piridinnél még elektronszegényebb rendszer még könnyebben redukálható alfa- vagy gamma-helyzetbe Biokémiai -átvivõ, koenzim alkotórésze AD, AD koenzimek alkotórésze koenzim: enzimet segítõ rész - lásd nukleotid koenzimeknél is 8/ xidáció Minél elektronhiányosabb egy vegyület, annál kevésbé oxidálódik (és annál könnyebben redukálódik) Piridint oxidációval nem lehet felnyitni -oxid képzés lehetséges piridinnél 9/ Polimerizáció incs, szemben az 5 tagúakkal
10/ Aktív - csoport reakciói 3 2 2 3-2 D (deutérium) csere lehetséges 3 mezomerek - 2 2 2 3 2 2 3 koniin racém forma a/et
Alfa- és gamma-metilcsoport aktív -t tartalmaz - 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2-2 2
Fontosabb származékok Piridinhomológok kőszénkátrányból 3 3 3 alfa-pikolin béta-pikolin gamma-pikolin 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2,3-lutidin 2,4 2,5 2,6 3,4 3,5 lutidinek 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2,3,4-kollidin 2,3,5 2,3,6 2,4,5 3 3 3 2,4,6 3,4,5 kolloidinek 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2,3,4,5-parvolin 2,3,5,6 2,3,4,6 parvolinok acilezésnél savmegkötõk
pikolinsav nikotinsav izonikotinsav ikotinsav: dohány (icotiana tabacum) igen mérgezõ alkaloidja ) cc. 3 3 ezen a ponton oxidálódik 2 B-vitamin csoportba tartozó koenzim komplex 3 2 3 2 oxidáció 3 2 2-2 cc. 2 4 izonikotinsav-hidrazid 1952 TB elsõ gyógyszere 2 2 3 3 Kloropiramin ynopen antihisztamin hatású vegyület 2 2 3 piridoxin - 2 (piridoxol B 6 vitamin) piridoxal foszfátésztereik fontos enzimek koenzimjeként fordul elõ (transzaminálás, redoxreakciók) piridoxamin 2 2
2 /kat. piperidin - 4 2 3 kõszénkátrány 3 I, majd Ag izolált diolefinek elõállítása a 2 a a aktív metiléncsoport -2a 3 2 3 3 2 2 2 2 2 nitrogénmustár 3 3 2 2 3 3 2 4 3 Dolargan (petidin) morfinpotló 2 Mannich-reakció + - 2 2 2 MgBr majd 2 Parkan 2 2
Indolizin, indolizidin 8 7 1 6 5 4 3 2 indolizin indolizidin (alkaloidokban) Kinolizin, kinolizidin 8 9 9a 1 2 7 6 5 4 9a-kinolizin 3 + 4 2 acetiléndikarbonsav-észter 2 kinolizinium kinolizidin (alkaloidokban)
A piridin benzológ származékai kinolin izokinolin akridin fenantridin benzo[b]piridin benzo[c]piridin benzo[b]kinolin benzo[c]kinolin 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 10 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 b c b c 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 X 2-kinolizin 9a-kinolizin dehidrokinolizínium-só 4-kinolizin 9a 8 8
Kinolin Előállítások 1/ kraup szintézis Michael-típusú addició 2 glicerin anilin 2 (nem chiff-bázis képzés) 2 akrolein cc. 2 4-2 2 cc. 2 4 2 2 2-2 nitrobenzol oxidálószer -2 dihidrokinolin kinolin vízgõzdesztillációval izolálható kinyerése kõszénkátrányból
2 2 2 2-2 2 4-2 2 2 2 oxidáció nitrobenzollal kinolin
2/ Döbner-Müller eljárás + cc. 2 oxidáció 2 3-2 3 3 3 Kémiai tulajdonságok piridinére emlékeztetnek E elsõsorban a karbocikluson elsõsorban a heterocikluson megy végbe E 5 4 8 2 brómozás nitrálás szulfonálás E Ar E
1/ xidáció KMn 4 KMn 4 2/ edukció i/130 o Pt/ecetsav elektronban gazdagabb az izociklus, könnyebben oxidálódik cisz transz redukció: katalizátor és oldószerfüggő
3/ Elektrofil reakciók E 5 6 E + 8 E E = 2 E
kinetikus kontroll 2 4 / + 2 - + 2 2 4 kinetikus + + kontroll - + termodinamikus kontroll - + + + 2 termodinamikus kontroll 2 (ld. lent) 2 X X X X K X K X X K X K K: kedvezményezett : nem kedvezményezett
kinetikus kontroll 2 4 / + 2 - + 2 2 4 kinetikus + + kontroll - + termodinamikus kontroll - + + + 2 termodinamikus kontroll 2 (ld. lent) 2 X X X X K X K X X K X K K: kedvezményezett : nem kedvezményezett
4/ ukleofil reakciók fõtermék sicsibabin reakció a 2 K Li 2 + Li 2 3 I -Li nitrobenzol oxidáció 6 5 3 6 5 fény P 5 I 3 + K 3 P 5 I 2 oxidáció 3 3 2 I 3 fény 2
Fontosabb származékok 3 3 r 3 oxidáció oxidáció cinkonin kinaldin lepidin Atophen (acifenokinolin) köszvény és izületi bántalmak gyógyszere
2 2 kraup szintézis 2 E Ar I 2 /KI I Enteroseptol 3 3 3 2 2 2 redukció 2 3 3 2 2 3 ( 2 ) 3 2 3 ( 2 ) 3 Primaquin 3 ( 2 ) 3 Br K 3 ( 2 ) 3 Br Br
Plazmochin (hloroquin ) maláriaellenes szer háború alatt Japánnál trópusi harcoknál malária volt a II. világháború alatt nemzetközi együttmûködés keretében 3 év alatt 100 ezer vegyületet vizsgáltak meg és közülük 11 lett gyógyszer 3 2 2 2 2 3 2 3 8- idroxikinolin (hinozan) Al, Fe nehézfémeket komplexképzéssel csapadék formájában leválasztja (lásd analitikai kémia) kinolinvázas alkaloid (lásd alkaloidok) 7 8 1 2 7 8 1 2 6 5 4 3 6 5 4 3 1,5-naftiridin pirido[3,2-b]piridin 1,8-naftiridin pirido[2,3-b]piridin
Akridin (a 2 ) 9 2 E fõként (nitrálás) akridinvázas gyógyszerek és színezékek 4 E Fenantridin 2 benzálanilin 1. 3 I 2. a oxidáció 3 tripanocid hatású származékok 3 3
Izokinolin Kinyerése kőszénkátrányból Előállítások 1/ Bischler-apieralski szintézis ( ) 2 Zn 2 vagy vagy polifoszforsav 2 béta-feniletil-amin foszforsavanhidridet is tartalmaz Pd / 160 o - 2 dehidrogénezés - Pd 2 (palládium-hidrid)
2/ Pictet-pengler szintézis 3 3 2 2, p=5 3 3 Pd /160 o 3 3 a metoxicsoport biológiai aktiválja ezt millieu a helyzetet (2-helyzet a 2-aminoetilcsoporthoz képest) Kémiai tulajdonságok piridinszerûek E elsõsorban az izocikluson - brómozás, nitrálás, szulfonálás heterocikluson, -1 helyzetben E 5 ( 8) 1 E (kevésbé)
1/ xidáció KMn 4 KMn 4 Pt/ecetsav/kénsav 2/ edukció cisz transz 4 : 1 3/ Elektrofil reakciók E 5 E + 8 E = 2 E
4/ ukleofil reakciók a 2 3 MgI 2 3 I 3 I K oxidáció X 3 3 3
Fontosabb származékok 3 3 3 2 3 3 redukció 3 3 3 Földi Zoltán II nagyipari szintézis 3 P 2 5 / toluol 3 3 forralás - 2 2 3 3 3 3 papaverin 3 simaizom görcsét oldó szer
attagú, két, vagy több heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek és kondenzáltgyűrűs származékaik
Két azonos heteroatomot tartalmazó vegyületek
I/ Azinok és származékaik piridazin pirimidin pirazin 1,2-diazin 1,3-diazin 1,4-diazin Az és atomot tartalmazó aromás vegyületek nem jelentõsek, csak heteroolefin és heteroparaffin származékaik. A második bevitele a pí-elektrohiányos jelleget tovább erõsíti. Piridazin és származékai zerkezet cinnolin ftalazin benzocinnolin
Előállítások 2 2 // nem redukálható 2 / kat. chiff-bázis szerkezeti egység idrazon szerkezeti egység ' 2 '' ' - + /+ + + + /- + /- 2 ' ' ' ' ' : alkil, aril ': alkil, aril, '': alkil, aril hemiaminál chiff-bázis (-szubsztituált imin) ' + 2 ' ' ' hidrazon
avamid szerkezeti egység avhidrazid szerkezeti egység X ' X - + /-X - ' ' 2 savamid : alkil, aril ': alkil, aril, X: halogén, X + 2 ' ' savhidrazid
Mechanizmus gyûrû-lánc tautoméria A E δ+ mukoklórsav δ+ 2 - /- 2-2 2 i - laktim laktám
3 1 2 2 + 4 2 4 3 1 2 2 2 + 3 1 2 3 1 2 2 2 + 1 2 1 2 2 2 + 1 2 1 2
3 2 a 2 / / 2 3 2 3 4 3 2 0-5 o - 1 2 4-metilcinnolin Ar Ar elektrofil 3 3 3 3 pirimido[5,4-c]cinnolin gyûrûrendszer
+ 2 2 hidrazinolízis ftálsavanhidrid ftálhidrazid ftalazin + 2 2 + 2 -alkilftálimid 2 P 3 2 2-2 150 o 2 2 számos gyógyszer váza a ftalazin epresor vérnyomáscsökkentõ Aprezolin veseér tágító
Pirimidin és származékai Előállítások 1. + 2-2 2 ha = pirimidin 2. 3 + 2 2-2 -Et 5 6 3 4 3 1 2 3 3. + 2 2 aet - P 3 1 2 + 2 2 aet - 1 2 barbitursav-származék I redukció pirimidin 2 4. + aet addiciós lépés
5. + 2 2 6. + 2 2 7. + 2 2 ' 8. + 2 2 ' = 3 Basethyrin hipertireotikum
1 2 Barbitursav-származékok 3 X Amobarbital 1 2 3 X 2 5 2 5 2 3 2 3 Dorlotyn (altató, közepesen hosszú) Butobarbital 2 5 Etoval (altató, hosszú) yclobarbital 2 2 2 3 A barbiturát helytelen elnevezés, legfeljebb a sókra jó Álmatlanság ellen (tehát nem sebészeti) altató Maga a barbitursav hatástalan tartós közepes rövid ultrarövid kiürüléstõl függ a hatástartam exobarbital Phenobarbital ypnoval (altató, közepes) 3 3 ovopan (parapulmonáris narkotikum) 2 5 evenal (altató, hosszú, antiepileptikum) Inactin 2 5 2 3 3 Venobarbital (parapulmonáris narkotikum)
2 Et Et 1. Et 2. 1 X 1 Et Et 1. Et 2. 2 X 1 2 Et Et 1 2 Et Et + X 2 5 a Et -2Et 1 2 X =, 3 X =,, 3 (X = ) 1 2 Et + 2 X 2 5 a =, 3 X =,, 2 1 3 (X = ) X 2 1 barbitursav származék
Et + ( 2 ) n 2 X ( 2 ) n 2 Et Et Et Et Et + X ( 2 ) n X ( 2 ) n-1 2 Et Et Et Et + X ( 2 ) n X + Et Et Et Et ( 2 ) n Et Et Et Et Et + ( 2 ) n + Et Et Et ( 2 ) n Et Et
2 2 2 2 X X:,, 3 3 3 Et X Et Et X X
Kémiai tulajdonságok aktív 4 5 6 1 pirimidin 3 2 2 piperimidin 1. A pirimidin gyenge bázis pk a =1,3 2. Elektrofil reakcióra nem, nukleofil reakcióra hajlamos ( csere csre ) 3. Legreakcióképesebb az 5 atom barbitursavban aktív metiléncsoportként viselkedik
4. xidációra ellenáll 3 oxidáció tautomer egyensúly: erõsen hõmérsékletés oldószerfüggõ > alkilezés sebessége kristályos állapotban egy adott forma dominál 5. idroxi- és aminoszármazékainál tautoméria léphet fel, például: barbitursav pka = 3 dilaktám- -monolaktim zömmel ez a forma van trilaktám tautomérek trilaktim dilaktim- -monolaktám mezomerek
Pirimidin benzológjai 2 kinazolin 2 formamidin P 5 I red. KMn 4, 2 K ox. 2 2 + 2-aminobenzil-amin Br 2 3 3 brómcián
2 + aet / Et 2 2 2 2 LiAl 4 /TF 2 3 I 2 2 Et 2-2 Et (vízmentes) I 3 1 2-3 - I 1 2 2 2 2 3 I I 2 3 2 I 2 3 2 gyûrû is lehet közötte 1 2 2 1 2-3 - I
Fontosabb pirimidin származékok 2 3 pirimidin bázisok uracil citozin timin D D 7-purin származékok 1 7 1 2 3 xantin teofillin 3 3 kínai teában 3 teobromin koffein 3 3 3 3 3 kakaóban kávéban mind a négy vegyület mindhárom növényben elõfordul, de fõ tömegében csak az adott vegyületben diuretikus hatásúak
úgysav és purin szintézise egyik legrégebben ismert szerves vegyület (cheele, 1776) szintézise (E. Fischer): 2 2 2 ( 3 ) 2 2 a -= ) E Al, 2 2 2 2 aktív metiléncsoport nitrozálása tautomer formában létezik P 3 I húgysav purin xantin
9-purin származékok purin bázisok 2 2 2 adenin guanin D D Vitamin B 1 Thiamin, aneurin 2 3 2 3 2 2 tiokróm-reakciót adja Eykmann (1896); hiánya a beri-beri betegség okozója Funk izolálta elõször rizskorpából. ántolt rizs beri-berit okoz
Purinvázas vegyületek (lásd pirimidinnél is) Teofillin szintézise (Traube szintézis) 3 3 2 aet 3 2 3 3 2 3-3 red. 3 2 3 2 2 3 3 3 3 2 3 teofillin 3 3 1/ aet 2/ 3 I 3 koffein
2 + 3 P 3 / piridin melegítés 1) a 2 / ecetsav 2) ( 4 ) 2 (redukció) 3 3 2 2 2 forralás 3 ( 3 ) 2 4 3 / 2, 60 o 3 3 teobromin
Pteridin és származékai 3 2 4 5 1 8 6 7 2 fólsav 2 2 2 pteridin pterin-rész p-aminobenzoesav L-glutaminsav pteroil-csoport fontos vitamin: az nitrogén formil-származéka a bioszintézisekben a 1 egységet építi be e f d c g b a benzo[g]pteridin alloxazin izoalloxazin 3 3 7 6 3 2 8 9 5 10 B 2 - vitamin 1 2 2 4 3 2 2 ribitol enzimek prosztetikus csoportjaként szerepel (flavoproteid enzimek, pl. FAD)
Pirimido-pirimidin vázas vegyületek 3 3 + 2 3 vízmentes toluol forralás Pirimido-pirimidin váz 3 3 sztereoizomerek 3 3 3 3 regioizomerek regioizomerek 3 3 3 sztereoizomerek 3 3 3
Pirazin és származékai 3 Et Et Et Et Et Et klóracetaldehid-dietilacetál Et Et ur 2 2 / kat. 2 3 hevítés 3 2-2 4 piperazin Y Y E Y 2 ' ' dehidrogénezés ' 2 ' ' '
Pirazin benzológjai 2 2 + KMn 4 o-fenilén-diamin glioxál kinoxalin 2 3 3 + 2 o-fenilén-diamin 3 dimetilglioxál 3 2,3-dimetilkinoxalin 2 fenazin o-benzokinon 2 fenantrén-kinon dibenzo-fenazin színezékek
Két különböző heteroatomot tartalmazó vegyületek
I/ xazin és származékai 4 4 4 5 3 5 3 5 3 6 2 2 2 1 6 1 2-1,2-oxazin 4-1,2-oxazin 6-1,2-oxazin 4 5 3 4 5 6 2 6 2 6 2 2-1,3-oxazin 4-1,3-oxazin 6-1,3-oxazin 3 6 1 4 5 1 1 1 3 dibenzo-1,4-oxazin fenoxazin 3 2 5 4 3 5 6 2 6 2 1 1 2-1,4-oxazin 4-1,4-oxazin 4 3 3 morfolin 3 3 3 3 3 3 szerves bázis trioxazin galluszsav-klorid 1 2 1 2 További származékok : benzológok hidrogénezett származékok béta-acetilaminoketonok acetáljából
II/ Tiazin és származékai 5 6 4 1 2 3 5 6 4 1 2 3 5 6 4 1 3 2 5 6 4 1 3 2 2-1,2-tiazin 2-1,3-tiazin 2-1,4-tiazin 4-1,4-tiazin 3 -- 2 2 cefám váz - 2 7- amino-cefalosporánsav 2 2 2 efalosporin antibioktikum ephalosporium gambafajok Antibioktikum: mikroorganizmusok (gomba) termelik más mikroorganizmusok (baktériumok) ellen
10 9 1 + 120 o 8 7 6 5 fenotiazin 4 2 3 számos fontos gyógyszer tartalmazza (neuroleptikumok, féregölõk) a a 2 120 o ( 2 ) 3 ( 3 ) 2 3 2 2 2 3 klórpromazin neuroleptikum (ibernal, Largactil, Plegomazin)
2 2 2 2 2 Frenolon (eredeti magyar) neuroleptikum 3 3 3 2 3 3 Ahistan (antihisztamin) auder ttó állította elõ fenotiazin színezékek: metilénkék ezenkívül benzológok
árom heteroatomot tartalmazó vegyületek
I/ Triazinok 4 5 6 1 3 5 2 6 4 1 3 2 1,2,3-triazin 1,2,4-triazin 1,3,5-triazin / szim-triazin (vicinális) (aszimmetriás) (szimmetriás) 5 6 4 1 2 3 2 6 2 3 2 3 formamidin 6 a 2 3 a 2 2 szek-aminok purin 2
3 ciánsav cianursav 3 klórcián cianurklorid 3 2 2 a 2 addíció 2 kalcium-ciánamid ciánamid diciándiamid (mésznitrogén) 2 2-2 2 melamin (cianuramid) formaldehid mûanyagipar fontos alapanyaga aminoplaszt
2 2 2 eourofort diuretikum auder ttó állította elõ 3 trietilénmelamin leukémia, leukoszarkóma ellen
II/ Tiadiazinok 6 7 5 8 4 1 2 3 2 hidroklorotiazid diuretikum 2-1,2,4-benzo[e]tiadiazin 2 3 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 I 2 2 2 2 3 2 2 2 3 2 2 2 3
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ab 4 2 2 2 2 2 2
égy heteroatomot tartalmazó vegyületek
I/ Tetrazinok 2 red. 2 2 2 ox. 2-2 2 K Et K ox. Et K szim-tetrazin
ét- és nyolctagú heterociklusos vegyületek és származékaik
éttagú heterociklusos vegyületek
1,2-ditiepán 1,2-dioxepán 1 1 2 2 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Y 1,2-oxazepán 1,2-tiazepán Y= Y= azepán tiepán 1 2 oxepán 1 2 3 4-azepin 4 4 5 1 2 oxepin 1 2 tiepin 1 2 1-azepin 2-azepin 1 2 3 3-azepin 1 2 3 evezéktan, fontosabb származékok
1 2 1 2 1 1 2 Y 2 3 3 Y= 1,2-oxazepin 1-1,2-diazepin 1-1,3-diazepin 1-1,4-diazepin Y= 1,2-tiazepin 3 5 3 4 8 9 10 11 1 2 ( 2 ) 3 3 év imipramin antidepresszáns 7 6 5 dibenzo-azepin származékok 4 3 2 10, 11 3 karbamazepin antiepileptikum
Benzodiazepin származékok 3 3 7 8 6 9 2 3 5 1 4 2 3 3 8 7 9 6 5 1 4 3 2 3 7 1 3 4 tofisopam Grandaxin 3 klórdiazepoxid Elenium Librium diazepam eduxen Valium 3 1 1 3 2 7 4 7 5 nitrazepam Eunoctin clobazam Frisium Grandaxin: szedatív mellékhatásoktól mentes anxiolitikum (autóvezetés mellett is szedhető) (Kőrösi Jenő GYKI, EGYT, 1966. magyar szabadalom)
Előállítások 3 2 3 2 3 3 3 3 3 r 3 3 / 2 3 3 3 diizohomogenol 3 3 1/ 2 2. X 2/ 2 3 3 3 3 tofisopam Grandaxin 3 3
3 3 3 + 2 P 3 P 2 5 3 medazepam udotel
2 + Et 2 P 5 Et 2 2 Zn/ Et P 5 Et a 3 3 Br 2 2 3 clobazam Frisium
2 2 + 2 Zn 2 3 2 + 2
2 2 2 2-2 - 2 2 3-3 + 3 2-3 2-2 Gyűrűbővülést elősegítő tényezők: 3 2 Apoláris oldószer Primer- és szterikusan nem gátolt amin Elektronszívó csoport a -6 atomon 3 3 klórdiazepoxid
Br 3 3 2 4 1 5 6 7 3 2 Br 3 2 4 1 5 6 7 1,4-oxazepin származék 1,4-tiazepin származék 2 + 2 + + Br Br
2 + 2 2 2 2 + Br 2 2 2 2 2 2 Ph Ph Ph + 2
3 3 + P 3 2 3 clotiapin Antipszichotikum
3 3 ( 3 ) 2 2 2 ( 3 ) 2 3 K 2 3 3 diltiazem 3 zívbetegségekre Magas vérnyomásra
yolctagú heterociklusos vegyületek
azokán / diazokán származékok
tiokán származékok
2 2 LiAl 4 2 2 2 - azokán - 3 3 2 4 2 -metiltiurónium hidrogénszulfát 2 2 2 guanetidin Magas vérnyomás elleni szer
Összefoglaló áttekintés
Tionaftén aromás reakciói
Addíciós reakciók
eakciók a nitrogénatomon