Gyűrűs vegyületek. - Monociklusos. - Policiklusos. Izolált gyűrűs. Kondenzált policiklusos. orto. orto és peri. Áthidalt gyűrűs.

Átírás

1 Gyűrűs vegyületek - Monociklusos - Policiklusos Izolált gyűrűs Kondenzált policiklusos orto orto és peri Áthidalt gyűrűs Spirociklusos

2 egyszeres/kétszeres kötés kapcsolódási szám eggyel kevesebb a gyűrűk számánál nincs közös atom orto-kondenzált két gyűrűnek két közös atomja van: n közös él 2n közös atom orto- és peri-kondenzált n közös él kevesebb, mint 2n közös atom C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C C 2 C C 2 2 C 2 C C C C 2 C 2 C 2 C 2 2 C 2 C C 2 C C2 C 2 C 2 áthidalt több közös atom spirociklusos egy közös atom

3 eterociklusos vegyületek Azok a gyűrűs vegyületek, amelyek a gyűrűben szénatomo(ka)t és heteroatomo(ka)t tartalmaznak - Telített - Telítetlen sztályozás: - gyűrűtagszám - heteroatomok - száma - minősége

4 a gyűrű: eterociklusos vegyületek Legalább kétféle atomból felépülő gyűrűs vegyületek - nem tartalmaz szénatomot: szervetlen heterociklusok B bórazin B B - legalább 1 szénatomot tartalmaznak: szerves heterociklusok Az alkálifémek kivételével szinte valamennyi elem szerepelhet gyűrűatomként. Lényegében valamennyi szerves heterociklus levezethető egy karbociklusos vegyületből a C 2, illetve C csoport(ok) heteroatomra való cseréjével: így 4 típus származtatható, melyek reaktivitása és stabilitása összevethető a megfelelő karbociklusos vegyületével.

5 1. Telített heterociklusok (heterocikloalkánok) ciklohexán X X pl. X = oxán S tián piperidin 2. X = Y = piperazin Y X = ; Y = morfolin Parciálisan telített heterociklusok (heterocikloalkének) pl. X ciklohexén X pl. X = 3,4-dihidro-2-pirán Y pl. X = Y = 2,3-dihidro-1,4-dioxin

6 Annulének A C n n C n n+1 (n>6, páros szám) (n>6, páratlan szám) általános képletű, maximális számú nem kumulált kettőskötést tartalmazó, szubsztituálatlan monociklusos szénhidrogének [10]annulén 1-[9]annulén [6]annulén benzol

7 3. eteroannulének (a lehető legnagyobb számú nem kumulált kettőskötést tartalmazó vegyületek) Az annulénekből származtathatók: - egy C csoportot X helyettesít (azonos gyűrűméret) - egy C=C csoportot X helyettesít (eggyel kisebb tagszámú gyűrű) Mindkét esetben a heteroannulén izoelektronos azzal az annulénnel, amelyből származtattuk (az aromás rendszer tekintetében). X X = piridin [6]annulén benzol pirrol

8 4. eteroaromás vegyületek (heteroarének) A heteroannulének egyik csoportja A 4n+2 ückel szabályt kielégítik pl. furán, piridin, piridazin

9 eterociklusos vegyületek nómenklatúrája - antzsch - Widman rendszer: 10 tagú gyűrűig előtag + utótag (gyűrű tagszámára utal) S Se Te P B oxa tia szelena tellura aza foszfa bora csökkenő prioritás A heteroatomokat jelölő előtagokat a megfelelő sokszorozó taggal ellátva a megadott sorrendben soroljuk fel (és a gyűrű számozása is eszerint történik).

10 A antzsch - Widman rendszer (1979) Elem Vegyérték Előtag Elem Vegyérték Előtag xigén II oxa- Antimon III sztiba-* Kén II tia- Bizmut III bizma- Szelén II szelena- Szilícium IV szila- Tellúr II tellura- Germánium IV germa- itrogén III aza- Ón IV sztanna- Foszfor III foszfa-* Ólom IV plumba- Arzén III arza-* Bór III bora- igany II merkura- *a közvetlenül -in vagy -én következik utána, foszfa- helyett foszfor-, arza- helyett arzén-, sztiba- helyett antimon-t kell írni.

11 Gyűrűtagszám itrogént tartalmazó itrogént nem tartalmazó telítetlen telített telítetlen telített 3 (tri) -irin -iridin -irén -irán 4 ( tetra) -et -etidin -et -etán 5 (penta) -ol -olidin -ol -olán 6 (hexa) -in -inán -in -án 7 (hepta) -epin -epin -epán 8 (okta) -ocin -ocin -okán 9 (nona) -onin -onén -onán 10 (deka) -ecin -ecén -ekán

12 - Számozás < S < * preferencia szerint > S > * heteroatom kapja a legkisebbet * szubsztituált (vs kettőskötés) Jelölni: kiemelt : 1. hidro - esetleg kettőskötés (dihidro) - helyzete ( 3 ) karbonil: -on

13 Kiemelt hidrogén a) a többlet hidrogénatom helyzetének a jelölésére; megelőzi az alapnevet és magasabb rangú a főcsoportnál pirrol 4 3 b) utó- vagy előtaggal leírt szerkezetváltozás miatt kell használnunk ( hozzáadott hidrogén ): alacsonyabb rangú a főcsoportnál 3(2)-piridazinon

14 eteroaromás vegyületek Két típus: A. - π-elektron felesleggel rendelkezők B. - π-elektron hiányos vegyületek A. Formális származtatásuk: Átlagos π-elektron sűrűség, nagyobb, mint a benzolban 1 1 X 1 X =, S, R, PR, Se, Te B. Formális származtatásuk: <1 <1 <1 Y <1 <1 Y =, +, Sb, As Átlagos π-elektron sűrűség, kisebb, mint a benzolban

15 Fizikai tulajdonságok 1. Dipólusmomentum A. π-feleslegű a heteroaromás vegyület dipólusmomentuma kisebb, mint a perhidro analógé (kivéve pirrol). B. π-hiányos a heteroaromás vegyület dipólusmomentuma nagyobb, mint a perhidro analógé. Példák: 1.68 D 0.71 D 1.57 D 2,20 D

16 2. ldékonyság vízben A. Pirrol > furán > tiofén 6% 3% 0,1% B. Piridin, piridazin >> pirimidin, pirazin A. π-feleslegű B. π-hiányos Kémiai tulajdonságok könnyebb elektrofil szubsztitúció nehezebb nukleofil szubsztitúció nehezebb elektrofil szubsztitúció könnyebb nukleofil szubsztitúció

17 Öttagú heteroaromás vegyületek

18 S pirrol furán tiofén pirazol imidazol oxazol S tiazol izoxazol izotiazol S

19 Öttagú, π-elektronfeleslegű heteroaromás vegyületek Monociklusok * α-diketonból Általános szintézisek R R +,, R X R R : elektronszívó csoport R R,, R X R X =, S, [insberg tiofén szintézis]

20 * 1,4-diketonból Paal-Knorr furán szintézis, R =, alkil P 2 X R R 5 R R X X=, S, R 2 Paal-Knorr pirrol szintézis 1,4-diketon + ammónia R, R R R, 2 C C 4 nyálkasav

21 Speciális szintézisek * Furán Feist-Benary C C C C C 2 pentóz (kukoricacsutka) furfurol C EtC 3 C C 3 C 2 Cl -2 2 EtC C 3 3 C * Pirrol (antzsch) EtC C Cl C 2 X=R EtC 3 C X C 3 3 C R C 3

22 Egyedi szintézisek Ciklokondenzáció EtC C C C C 3 C... EtC Et 2 C 2 Cl Cl C C 3 C Et C C 2 C3 Furán: Feist-Benary EtC 3 C EtC 3 C C 3-2 C 3 1. aldol reakció 2. intramol. nukl.szubszt. Pirrol: antzsch EtC 3 C C 3 Et mindkét esetben probléma lehet: Feist-Benary (furán főként) és/vagy C-alk. +Paal-Knorr típus (pirrol főként) így izomerek keletkezhetnek

23 EtC R 3-2 EtC EtC R 2 R 2 R 3 R 2 R 3 antzsch EtC Cl EtC + R 1 R 1 R 2 R 3 R 2 R 3 C-Alkylierung EtC + R 1 EtC R 1 R 2 R 3 Cl R 2 R 3 -Alkylierung

24 Feist-Benary Aldol EtC + R 1 EtC R 1 R 2 S i Cl R 2 (Es kann bei antzsch eine ebenreaktion sein) -Alkylierung EtC Cl EtC R 2 + R 1 R 2 R 1 C-Alkylierung

25 Kémiai tulajdonságok * Aromaticitás Többfajta skála Általában: benzol > tiofén > pirrol > furán * Reaktivitás - Elektrofil támadás gyűrű szénatomon szubsztitúció (mint benzol: addíció-elimináció) könnyű - Elektrofil támadás a heteroatomon: ritka, kivéve pirrolanion - ukleofil támadás csak kationokkal. - Addíciós reakciók: Diels-Alder ( aromaticitási mérce ) hidrogénezés: perhidro vegyületek

26 Elektrofil szubsztitúció Irányítás: α-effektus α-helyzet reaktívabb, mint a β-helyzet X α E ldatban gyakran: furán > tiofén > pirrol k: komplexképződés furán esetében De általában pirrol reaktívabb, mint furán szer! (k: átm. áll. stabilitása!) Termodinamikus kontroll esetén (magas hőmérséklet, savkatalízis) több β-szubsztitúció - vándorlási tendencia! Br, Cl, acil, RS, RS 2 X β E

27 Relatív sebességi adatok Elektrofil szubsztitúció tiofén furán Ac 2 /SnCl 4 acetilezés (25 C) 1 11,9 CCl 2 /DMF formilezés (30 C) 1 107,0 Szubsztituens effektus asonló, mint benzol esetében pl. 2, CEt dezaktiválnak C 3 aktivál [b] kondenzált benzolgyűrű dezaktivál, β-helyzetbe irányít

28 E R X R R= elektrondonor (aktiváló) R X R E R E X X E E X E R X R X E R X X = X = R, S R= elektronszívó (dezaktiváló)

29 R E R X R= dezaktiváló (elektronszívó) X E Reakciótípusok elektrofil szubsztitúcióban Savérzékenység (tiofén legkevésbé) halogénezés, szulfonálás, Friedel-Crafts reakció, formilezés Reimer-Tiemann CCl 3 a a C Cl C RC Cl ZnCl 2 ouben-oesch R Cl C AlCl 3 CuCl Gattermann C

30 X X Y Reagens Y = Cl S 2 Cl 2 0 C pirrol Cl 2-40 C furán (+ 2,5-diklór) S 3 R-C MeCCl piridin S 3 2 S 4 RCCl/SnCl 4 tiofén furán/pirrol tiofén tiofén furán 1-védett-pirrol

31 Deprotonálás A) Pirrol--ről Pirrol sokkal kevésbé bázikus, mint a szekunder aminok - pl. RMgX, BuLi, a 2 RMgX Ac 2 CC 3 MgX indol PhC 2 Br K/DMS C 2

32 B) Gyűrű szénatomról X BuLi X Li X= R,, S X E E E = C 3 ( C 3 I) C 2 C 3 C Mellékreakció lehet: gyűrűnyílás

33 Reakciótípusok nukleofil szubsztitúcióban Protonálódással képződő kationok reakciója nukleofilekkel Pirrol, furán ásványi savakkal, tiofén tömény savval polimerizálódnak / gyűrűnyílás alogénszármazékok reakciója nukleofilekkel (pl. C 3 - -dal, piperidin) Cl nem reakcióképes Cl gyengén reakcióképes Br 2 10-szer reakcióképesebb, mint a benzol analóg! Br S szer reakcióképesebb, mint a benzol analóg!

34 S X erős bázis S E 1 mech X = Br, I bázis: a 2 / foly. 3 K Ph C 3 S X Analóg: Br Br KPh Br Br Br Br alogen dance

35 Diels-Alder reakció R C C R X X X = -R (gyenge hozam) R R S (jól és könnyen megy) (megy)

36 Benzokondenzált rendszerek X (β) (α) X = indol benzo[b]furán S benzo[b]tiofén Elektrofil szubsztitúció Anellációs effektus: X = β/α >> 1 β/α < 1 S β/α > 1

37 Fischer-szintézis Triptamin előállítása C (C 3 ) 2 C Indol-szintézis C 2 -R R gr amin Tr iptamin C 2 ZnCl 2-3 * C 3 C 3 C 2 C 2 2 C 3 I red. KC R R C 2 (C 3 ) 3 I C 2 C

38 Azolok Legalább egy nitrogénatomot és további heteroatomo(ka)t tartalmaznak C X X bázikus karakterű! Egy heteroatomot tartalmazó heteroaromás vegyületekből származtathatók C cserével Összesen 24 rendszer lehetséges

39 Z Z = S pirazol izoxazol izotiazol Z Z = S imidazol oxazol tiazol Z Z = S triazol oxadiazol tiadiazol Z Z = S tetrazol oxatriazol tiatriazol 1,2,3 1,2,4 1,2,5 1,3,4 1,2,3,4 1,2,3,5

40 Mezoionos heterociklusok C 3 I külső só Szidnon C 3 belső só mezomer betain Ph- C 2 -C elektron/5 atom egy kovalens szerkezettel nem ábrázolható Ph C Ph Ph C szidnon C

41 éhány azol szintézise 1. 1,3-dikarbonilvegyületből ([3+2]) Ph C3 C-C 2 2 -CEt 3 C Ph fenil-3-metilpirazol-5(4)-on 2. Dipoláris cikloaddíció ([3+2]) 1,3-dipól a C b C c a C b C c olefin (acetilén)

42 R MeC C C CMe R C C R MeC CMe Alkil-azid 2 C 2 C MeC C C CMe MeC ± C C CMe MeC CMe Diazoalkán

43 3. 1,2-bifunkciós vegyületekből C X egységgel (ez is [3+2]) Ph Ph C-Cl C + C 2 (S v. ) R X= oxazol Ph X R S tiazol Ph imidazol

44 R 2 Cl R Ph S R' -Cl - 2 Ph S R' R': Alkyl, 2 R 2 Cl R 3 R Ph Ph -Cl - 2 Ph Ph Ph Ph 4 CC 3 C 3 C Ph 2 Ph Ph Cl X Ph -Cl - 2 Ph X Ph X:, S,

45 2 Cl R R 2 R R

46 R 1 C C C R 2 C 2 + C S piridin, víz, lúg p 9, 40 o C R 1, R 2 : alkilcsoport R 1 C C C R 2 C C S C 3 2 Cl C R 1 C 3 Cl + R 2 S tiohidantoin Peptidek Edman lebontása

47 Kémiai tulajdonságok 1. Bázicitás Z Z Z Z 1,2 1,3 - Mezoméria mindkét esetben növeli az elektronsűrűséget a nitrogénen, így a bázicitást is. - Z negatív induktív effektusa csökkenti az elektronsűrűséget a nitrogénatomon, így a bázicitást is. Jobban az 1,2 mint az 1,3 pozícióban. (továbbá vö. pk a 3 9, ,0 2 6,0)

48 Báziserősség vízben imidazol >> tiazol > pirazol > izoxazol pk a = 7,0 2,5 2,5 1,3 (konjugált sav pka értéke! de: imidazol pka=14,5! azaz savasabb, mint alkohol) 2. Elektrofil szubsztitúció a heteroatomok hatása cca. additív nitrálás és szulfonálás esetén * pirazol, imidazol és izoxazol nitrobenzol (imidazol: pirrol+piridin ) * tiazol és izotiazol m-dinitrobenzol * a három heteroatomos rendszerek sokkal kevésbé reaktívak halogénezés esetén mindegyik könnyebben, mint nitrálás/szulfonálás esetén

49 rientáció A kettőskötéses nitrogén az α és γ helyzeteket dezaktiválja. E Pl.: Z 2 E Z 3 C 2 3 C S 4 annuláris tautomerizáció

50 Fontosabb származékok * C 2 C C C 2 C hisztidin hisztamin C 2 * C C C 2 C tr iptofán szer otonin

51 3 C C 2 S(C 2 ) 2 C C 3 C Fekélygátló vegyületek és reflux betegség cimetidin 3 C 3 C C 2 C 2 S(C 2 ) 2 ranitidin C C 3 C 2 2 C C 2 S(C 2 ) 2 S famotidin C 2 S 2 2 S C 2 3 C C 3 C 3 omepr azol

52 Ph Ph Diphedan antiepileptikum 3 C 3 C C 3 R R= C 3 Amidazofén R= C 2 S 3 a Algopyr in C 2 C C 2 C(C 3 ) 2 pindolol Visken

53 R C S C 3 C 3 C β-laktám tiazolidin penicillinek azetidin 2-azetidinon C C 2 C klavulánsav (Augmentin-ben)

54 attagú heteroaromás vegyületek

55 Piridin attagú, π-elektronhiányos heteroaromás vegyületek

56 Származtatás - s. i. t. piridazin pirimidin pirazin 1,2,3 1,2,4 triazin 1,3,5 1,2,3,5-tetrazin

57 xigén-analógok pirílium (aromás) pirán pirán ,2-oxazinium (aromás) ,2-oxazin 6-1,2-oxazin 4-1,2-oxazin

58 Aromaticitás Gyűrű oxigénatomok, a heteroatomok növekvő száma, benzo-anellálás, és/vagy karbonilcsoport jelenléte csökkentik az aromaticitást, ezért e vegyületeknek fokozott a hajlama addíciós reakciókra.

59 Piridinszármazékok előállítása: antzsch-szintézis - ciklokondenzáció, 4 komponens 1. Előállítások R 1 R 2 + R3 + R 1 R R 1 R 3 R 2 R 1 R 2-2 R 2 R 3 R 1 R 1 R R 1 R 2 R 3 + R 1 2 R 2 R 1 R 2 R 3 2 R 1 R 2 R 3 R 1 + R 2 R 1 R 2 R R 2-2 R 1 = CR, CR R 2, R 3 = alkil, aril,

60 Piríliumsók előállítása: 1,5-dikarbonilvegyületek ciklokondenzációja Ph 3 C C Ph + + C C 3 C Ph Ph 2 2 C C Ph 3 C 4 C C Ph 1,5-diketon Ph Ph Ph 2,4,6-trifenilpiríliumkation oxid. [] Ph Ph Ph 2,4,6-trifenil-4-pirán

61 C 2 C C 2 aet/et vízmentes vízmentes sósav Et Et hevítés EtC CEt EtC CEt vizes sósav 3 EtC CEt C C nyomás hevítés C C

62 C C a vizes közeg hevítés C C hevítés C hevítés C 2 C 3 2 / 2 nyomás, forralás C 3

63 Általános szempontok 2. Kémiai tulajdonságok Piridin a. elektrofilek nitrogénen, beleértve a Lewis-savakat is, könnyen reagálnak: protonálás (lásd c. pont), kvaternerezés, acilezés, -oxid képzés, gyűrű-szén elektrofil szubsztitúciójához a benzolhoz képest erélyesebb körülmények kellenek. b. nukleofilek α- és γ-helyzetek (gyűrű-szén) könnyebb, mint benzol De: Deprotonálás: γ > β > α (ok: elektronpárok taszítása fokozottabb) u u u u u u ez könnyebben megy

64 c. bázicitás: bázikus (de gyengébb bázis, mint trimetil-amin konjugált sav pk a : 5,2 ill. 9,8, ok: sp 2 ill. sp 3 nitrogén) Bázicitása miatt savas közegben protonálódik, tehát elektrofil szubsztitúcióban tovább dezaktiválódik, ha az elektrofil savas közegben van jelen. (Vö.: nitrálás, szulfonálás: nagyon erélyes körülmények; halogénezés: könnyebb, mert a szabad bázis reagál.) d. cikloaddíció: Diels-Alder reakció, nem reaktív (~ benzol) e. addíció: hidrogénezés (redukálható, könnyebben, mint benzol)

65 Aromás elektrofil szubsztitúció: itrálás / szulfonálás Erélyes feltételek kellenek. A 3-helyzetbe lép be az elektrofil (ennél nincs nitrénium határszerkezet az intermedierben) pir idin De: piridin--oxid reaktív szulfonálás 2 2 S (S 3 ) S 3 szulfonálás jobb gs 4 jelenlétében összevethető: nitrobenzol de savas közegben: 1,3-dinitrobenzol nitrálása/szulfonálása -oxid nitrálása jól megy -oxid szulfonálása erélyes körülményeket igényel

66 S Ra PCl 3 -PCl 3 -a 2 2, Pd Et 2 2, Pd 2 /Cl 2 R

67 A piridinszármazék bázicitása is szerepet játszik! Szterikus gátlás révén csökkent bázicitás! a.) Szubsztituált piridin: itrálás *konjugált savon át megy, nagyon nehéz (~ 300 C) *elektronküldő csoport(ok) elősegítik C 3 C 3 3 / 2 S C C C 3 C C 3 b.) *nagyon gyenge bázisok esetében bázis formájában nitrálódik, ezért nem olyan nehéz Cl Cl 3 / 2 S C Cl 2 Cl pk a = -2,86

68 ukleofil szubsztitúció -nukleofil 2 a - 2 C-nukleofil alkilezés (Ziegler-alkilezés) BuLi Bu Bu Li

69 Képviselők Gyógyszeripar C 2 R-CCl v. R-S 2 -Cl Cl R erélyes acilezőszer Cl S 2 R szulfonilező még jobb 4-(dimetilamino)-piridin I C 3 3 CC nikotin 3 C Ar CC 3 C 3 nicorandil Ca 2+ -antagonista C 2

70 Benzokondenzált piridin rendszerek kinolizinium kinolin izokinolin

71 kinolin izokinolin akridin C 3 C 3 C 3 C 3 papaverin

72 Benzokondenzált pirán rendszerek

73 5 4 kromán 5 4 izokromán kromén 4-kromén izokromén 3 2 kumarin kromon izokumarin 2-kromanon (dihidrokumarin) 4-kromanon (dihidrokromon) izokromanon (dihidroizokumarin) + + X - kromiliumsó izobenzpiriliumsó (benzpiriliumsó)

74 kromán E-vitamin Ph 2-fenilkromon triviális név: flavon Ph 3-fenilkromon izoflavon ipriflavon (steochin )

75 Diazinok pir idazin pir imidin pir azin Előállítások Pl.: [4+2] [3+3]

76 a) Piridazinok [4+2] γ-oxo-karbonsavak γ-dioxovegyületek C kond. 2.ox. C 3 Ph Ph Ph Ph

77 b) Pirimidinek [3+3] β-dioxovegyületek + karbamid / amidin 2 C 2 C 3 C 3 3 C 2 C 3 C 2 C= C 3 3 C

78 c) Pirazinok [4+2] α-dioxovegyületek + 1,2-diaminok 3 C 3 C 2 2 C 3 C 3 1.kond. 2.ox. 3 C 3 C C 3 C 3 Kémiai tulajdonságok pka Piridin 5,2 Pirazin 0,4 Pirimidin 1,1 Piridazin 2,1

79 Elektrofil szubsztitúció Piridazin / pirimidin: aktiváló csoport(ok) és/vagy erélyes körülmények 3 C Cl Cl 100 % 3 3 C Cl Cl 3 C C 2 2 C 3 C 3

80 ukleofil szubsztitúció a) Csicsibabin-reakció X a 2 X 3 2 X= C, 2 2 C 3 dekalin C 3 b) Széles körben jól megy halogénszármazékokkal

81 Diazinok reaktivitása 4-nitrofenoxiddal szemben Cl > > Cl ~ ~ Cl Cl Cl 3,4,6-triklórpiridazin reaktivitása Cl Cl Cl ac 3 rt 3 C Cl Cl

82 Benzokondenzált diazinok/azinok cinnolin ftalazin kinazolin kinolin kinoxalin izokinolin

83 Diazinok benzo- és heterokondenzált származékai: ukleofil szubsztitúció heterogyűrű halogénszármazékai Cl 2 PCl Azino-diazin: triazanaftalin-származék pl.: gyógyszerkémiai jelentősége csekély

84 ukleofil halogéncsere 2. Cl 1. Cl Cl 3. Purin (7)-9-imidazo[4,5-d]pirimidin (rendhagyó számozás) Fontos származékai: - guanin - adenin - xantin - teofillin - teobromin - koffein

85 aloazinok nukleofil szubsztitúciója: Mechanizmus Kinetika: gyorsabb reakció, mint benzolszármazékok esetében 1. Addíciós-eliminációs (AE) A negatív töltés a nitrogénen jelenhet meg stabilizáció X X u u X u X u

86 2. Eliminációs-addíciós arin-mechanizmus; cine-szubsztitúció Feltétel:* a lehasadó csoport nem aktivált helyzetben van * a belépő nukleofil erős bázis Cl 2 pyr idyne (ar yne) (ar in) vö. benzol-benzin

87 3. Abnormális addíciós-eliminációs (AE a ) Feltétel: -szubsztituensként jó távozó csoport I KC C -C 3 C C 3 C 3 (+ kevés 4-izomer)

88 4. ARRC Addition ucleophilic Ring pening Ring Closure Ph Ph * K 2 * * Br 2 * (83% ARRC) Mechanizmus: * 2 Ph * Br * Ph 2 Br * * Ph * 2

89 5. Vicarious nucleophilic substitution (VS) of hydrogen Feltétel: elektrofil aromás rendszer, és távozó csoportot tartalmazó stabil karbanion 2 ClCS 2 Ph bázis -Cl 2 C 2 S 2 Ph Cl 2 C 2 S 2 Ph 2 C-S 2 Ph

90 Benzokondenzált diazinok/azinok cinnolin ftalazin kinazolin kinolin kinoxalin izokinolin

91 Reaktivitás Elektrofil szubsztitúció: benzolgyűrű 43% 80% 33% 47% 10% 28%

92 Diazino-diazinok: tetrazanaftalin-származék Legfontosabb: pteridin 6 7 C X C-C(C 2 ) 2 C 2 C 2 R X =, R = X = 2, R = C 3 fólsav metotrexát

93 Benzokondenzált pteridin: riboflavin B 2 -vitamin ribóz C 3 C 3

94 Metotrexat

95 fólsav Metotrexat (gátló) C 2 -- tetrahidrofólsav (TFS) (metiléntetrahidrofólsav) Uracil Timin Purinszintézis (fólinsav = 10 -formil-tfs) C C 2 -- fólinsav

96 C 2 7 Ar C 2 Ar fólsav 7,8-dihidrofólsav metiléncsoport Methylengruppe C Ar Ar 6 7 C 2 5,6,7,8-tetrahidrofólsav 5, 10 -metilén-5,6,7,8-tetrahidrofólsav

97 3 C Uracil Timin metiléncsoport Methylengruppe Ar 5, 10 -metilén-5,6,7,8- -tetrahidrofolát 5 6 C C 2 7,8-dihidrofolát Biológiai körülmények között l. biokémia Ar

98 xantin húgysav R 1 = R 2 = C 3, R 3 = R 1 = R 3 = C 3, R 2 = R 1 = R 2 = R 3 = C 3 teofillin teobromin koffein

99 2 + C 3 C C PCl 3 / Pyridin Erhitzen 1) a 2 / Essigsäure 2) ( 4 ) 2 S (Reduktion) C 3 C C Erhitzen C 3 (C 3 ) 2 S 4 C 3 / 2, 60 o C C 3 C 3 Theobromin

100 További orto- és perikondenzált 5- és 6-tagú heterociklusok Szerkezet ortokondenzált karbociklusos rendszer orto- és perikondenzált karbociklusos rendszer Benzokondenzált öttagú rendszerek S E Ar (β) X: 1-indol kumaron β α (α) 6 7 X 1 2 (α) S tiokumaron β (α)

101 E alkilezés acilezés szulfonálás E átrendezõdés β α E alkilezés (β) acilezés (β) szulfonálás (α) E : R R C S 2

102 günstig E Kumaron E E E ungünstig E aromatisch E günstig 1-Indol und Thiokumaron nichtaromatisch ungünstig S S S E

103 C (C 3 ) 2 gr amin C 2 C 3 C 3 C 3 I KC C 2 (C 3 ) 3 I Indolalkaloidok C 2 C 2 2 Tr iptamin red. C 2 C C 2 C 3 CR C 3 + C CC3 K CR C 2 C CC 3 CR gramin CR - (C 3 ) 2

104 2 + C 3-2 C 3 ZnCl o C metilindol C 3 Cl - Cl kumaron 2 + fotokatalízis benzoxazol

105 Br C - Br benzimidazol C 2 benzimidazol-2-amin

106 Benzokondenzált hattagú rendszerek FLAVIDK C 3 + 1) K /Et 2) / Me vagy aac/me hidroxikalkon flavonon

107 PERKI SZITÉZIS szalicilaldehid + C 3 C 3 C C / aac - 2 C 3 - C 3 C kumarin

108 SKRAUP SZITÉZIS KILI 2 C C C 2 C C 2 C S C 2 C C 2 oxidáció nitrobenzollal kinolin

109 PICTET-GAMS SZITÉZIS IZKILI C 3 C 3 C 3 2 Cl C 3 C 3 redukció C 3 C 3 C 3 Földi Zoltán CII nagyipari szintézis C 3 P 2 5 / toluol C 3 C 3 forralás C 3 C 3 C 3 C 3 papaverin C 3

110 CILI SZÁRMAZÉKK C 3 C 2 a 2 / Cl / 2 C 3 C 2 C o C Cl - Cl metilcinnolin Ar Ar elektrofil C 3 C 3 Cl C 3 C 3 pirimido[5,4-c]cinnolin gyûrûrendszer

111 FTALAZI SZÁRMAZÉK hidrazinolízis ftálsavanhidrid ftálhidrazid ftalazin R R 2 -alkilftálimid

112 KIAZLI SZÁRMAZÉKK 2 + aet / Et Cl S 2 LiAl 4 /TF 2 Cl S C 3 I 2 2 Et 2-2Cl Et (vízmentes) I S C 3 R 1 R 2 - C 3 S - I R 1 R 2

113 2 S C 2 R X X 2 S C R 2 X S C 3 2 C 2 S-Alkylthiuroniumsalz Ein Ring dazwischen X S C 3 2 C 2 R 1 R 2 R 1 R 2 2 C

114 benzol 2 forralás C 3 C 3 C 3

115 KIXALI SZÁRMAZÉK C 3 C 3 C 3 C forralás C 3 C 3 2,3-dimetilkinoxalin

116 CC 3 CC 3 Stereoisomeren CC 3 S C C C 3 wasserfreies Toluen Erhitzen S C 3 C 3 Regioisomeren 3 CC C 3 S C 3 Stereoisomeren S C 3 C 3 Regioisomeren 3 CC C 3 S C 3

117 Tautoméria az izoméria különleges típusa * Spontán reverzibilis izomerizáció tautomerizáció * Tágabb értelemben: mindenféle reverzibilis izoméria 1. xo-enol C 3 C C 2 =C- nem intr amolekulár is - vinilógia - degenerált annuláris t.

118 2. Savamid-imidsav és rokon rendszerek a) R C Y Y R C 2 Y=, S, R 1 b) R 2 C R 1 2 R 2 C R 1 R 2 C R 1 2

119 1. Prototróp X =, S, () ldószerfüggő Tautomerizáció - eterociklusok X gázfázis X X poláris közeg X X X csak vízben 50%

120

121 - γ-piron ehhez áll közelebb (aromás határszerkezet) 4-hidroxi-piríliumkation

122 X X X poláris közeg gázfázis X X domináns X X

123 Összefoglalva 1. X =, S hasonlóan - poláris közegben (oxo-, ill. tioxoalak a domináns, kivéve 3-X-piridin) 50% 2-X-piridin / 4-X-piridin 2-X-pirimidin / 4-X-pirimidin 2-X-pirazin 3-X-piridazin 4-X-piridazin 2-X-imidazol - gőzfázisban hidroxi/tiol forma a domináns 2. X = 2 aminoforma a domináns

124 2. Gyűrű-lánc C vö. szénhidrátok ciklofélacetál 3 C S (C 2 ) n C 3 C S (C 2 ) n

125 3. Szubsztituens tautomerizáció C C 3 C C 3 4. Vegyérték izomerizáció vegyérték tautomerizáció

126 Azinon-diazinon és rokonvegyületek, valamint kén-analógjaik kettős reakciókészsége X X - X ambidens anion C 3 C 3

127 Példák C C 3 1:2 a/dmf/c 3 I 95:5 C 2 2 /Et 2 -a 55:35 Ag-só/DMF/C 3 I 74:12 Ag-só/benzol/C 3 I 3:97

128 π-elektronfeleslegű és π-elektronhiányos heteroaromás vegyületek alkilszármazékai Előállítások RX R R 1 R 2 + R3 + R 1 R R 1 R 3 R 2 R 1 R 2-2 R 2 R 3 R 1 R 1 R 2

129 π-elektronfeleslegű és π-elektronhiányos heteroaromás vegyületek alkilszármazékai I. π-elektronfeleslegű vegyületek Általános tulajdonságok asonló a toluolhoz - Alkilcsoport deprotonálásával képződő anion nem stabilizált - A heterogyűrű elektrofil szubsztitúciója könnyebb C 2 C 2

130 II. π-elektronhiányos vegyületek Általános tulajdonságok 2- vagy 4-helyzetű alkilcsoport deprotonálásával képződő aniont a gyűrű-nitrogén jelentősen stabilizálja reaktivitásukat e tulajdonságuk irányítja. C 2 C 2 C 2 C 2

131 C C C C C R C 2 C R C 2 C 2 C 2

132 C 2 C 2 C 2 még kifejezettebb: X=C 3, X C 2 C 2 X

133 C 3 1) a 2 1) PhLi 2) C 3 I 2) C 2 80% 70% C 3 2 C= 60% 1) K 2, liq 3 2) PhCEt Ph % C 2 C 3 C2 C3 1) a 2 2) C 3 I 80% C 2 C 3 C 2 C3

134 Claisen-kondenzáció C 3 1.KEt 2.CEt CEt C 2 CCEt Gyűrűképződéssel: Br R 1 CCR 2 C 3 C 3 R 1 CR R 1 R 2

135 π-elektronfeleslegű és π-elektronhiányos, két heteroatomot tartalmazó heteroaromás vegyületek bázicitásának összehasonlítása

136 Basenstärke im Wasser Imidazol >> Thiazol > Pyrazol > Isoxazol pk a -Werte 7,0 2,5 2,5 1,3 S Diese sind die pk a -Werte von konjugierten Säuren. Imidazol ist aber eine Säure mit pk a -Wert von 14,5, so ist es sauerer, als die Alkohole. pk a -Werte 2,3 1,3 0,7 Pyridazin > Pyrimidin > Pyrazin

137 grösseres Abstossen mittleres Abstossen kleineres Abstossen grösseres Energiegewinn kleineres Energiegewinn kleineres Energiegewinn

138 áromtagú heterociklusos vegyületek evezéktan 1 1 S antzsch-widmann név oxirán tiirán aziridin Csoportfunkciós név etilén-oxid etilén-szulfid etilén-imin elyettesítéses név oxaciklopropán tiaciklopropán azaciklopropán 3 1 dioxirán oxaziridin diaziridin diazometán 2 C szerkezeti izomerek S oxirén tiirén 1-azirin 2-azirin 2-azirin 1-azirin 3 3-diazirin 2

139 Epoxidálás perkarbonsavval katalizátor nélkül C 3 (C 2 ) 7 C C olajsav (C 2 ) 7 C C 3 C 20 o C, 3 h egylépéses szin-addíció C 3 (C 2 ) 7 C 3 (C 2 ) 7 C C C C (C 2 ) 7 C (C 2 ) 7 C enantiomerek 1:1 C 3 (C 2 ) 7 C C (C 2 ) 7 C elaidinsav C 3 C 20 o C, 3 h egylépéses szin-addíció C 3 (C 2 ) 7 C 3 (C 2 ) 7 C C C C (C 2 ) 7 C (C2)7C enantiomerek 1:1

140 Alkének aszimmetrikus oxidációja Sharpless epoxidálás Knowles, oyori, Sharpless 2001 Kémiai obel-díj, királis katalízis diaszter eo(enantio-)szelektív C 2 + EtC CEt dietil-tartarát enantiomerek Ti[C(C 3 ) 2 ] 4 (C 3 ) 3 C C 2 Cl 2 C 2 allil-alkohol származék + EtC CEt Ti[C(C 3 ) 2 ] 4 (C 3 ) 3 C C 2 Cl 2 C 2

141 Et Z R R 1 R 2 Et (2S,3S)-(-)-Diethyltartarat R 2 Molekularsieb S R 2 R R 1 (C 3 ) 3 C--- / Ti( i Pr) 4 R 1 Et Et (2R,3R)-(+)-Diethyltartarat R R R R < R 1 < R 2 S

142 Et E R 2 R 1 Et (2S,3S)-(-)-Diethyltartarat Molekularsieb R S R 2 R 1 R (C 3 ) 3 C--- / Ti( i Pr) 4 Et Et (2R,3R)-(+)-Diethyltartarat R 2 S R R R 1 R < R 1 < R 2 R

143 Kémiai tulajdonságok C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 δ 3 2 C 2 C 2 dietanolamin C 2 C 2 trietanolamin δ C 2 C 2 SCl 2 K Cl 2 K kenőcsökben lakkiparban C 2 C 2 aziridin A Baeyer feszülés a háromtagú gyűrűk esetében nagyobb, mint a négytagúaknál, ennek következtében előbbieknél a gyűrűfelnyílási reakciók is könnyebben mennek végbe.

144 Gyűrűfelnyílás savval, illetve bázissal mehet végbe. Eltérő regiokémia: savval S 1-szerű mechanizmus (a magasabb rendű alkil kation stabilabb) bázissal S 2 mechanizmus (szterikus ok következtében a nukleofil az alacsonyabb rendű szénatomon támad) Y Y R C C 2 R R R R u R C u C 2 R C u C 2

145 LiAl 4 C 2 C 3 R R C 2 C 2 C 2 C 2 RMgBr MgBr R 4 Cl R C 2 C 2 C 2 C 2

146 SC S / S R / R C 2 C 2 S 2-szulfaniletanol 2 R C 2 C 2 S 1 2-alkoxietántiol tiirán R 1 R 2 Cl Cl C 2 C 2 S 2-klóretántiol R 1 C 2 C 2 S R 2 2-dialkilaminoetántiol

147 Fontosabb származékok + C 3 C 3 C 2 C 2 (C 3 ) 3 (C 3 C) 2 3 C CC 2 C 2 (C 3 ) 3 C 3 Cl Cl kolin-klorid Cl acetilkolin-klorid Acetilkolin: a paraszimpatikus idegrendszer ingerületátvivő anyaga (a vegetatív idegrendszer paraszimpatikus részében és a központi idegrendszerben fordul elő)

148 b) út Ar + a) út szterikus ok Ar konkurrens reakció Cl b) út Ar C 2 C C 2 C 2 Cl a) út (fõ reakcióút) epiklórhidrin Cl Ar C 2 R 2 prototípusok: R R 2 Ar C 2 C C 2 Ar R név β-adrenoceptor blokkolók C 3 C propranolol C 3 C 3 C C 3 pindolol

149 égytagú heterociklusos vegyületek evezéktan 1 2 S 4 3 oxetán tietán azetidin trimetilén-oxid trimetilén-szulfid trimetilén-imin oxaciklobután tiaciklobután azaciklobután 1 2 S oxet(én) tiet(én) 1-azetin 2-azetin azet 1 2 S S 4 3 1,2-ditiet ,2-dihidro-1,2-diazet 3

150 Kémiai tulajdonságok RMgX R C 2 C 2 C 2 LiAl 4 Br C 3 C 2 C 2 Br C 2 C 2 C 2 Br R 2 RC 2 C 2 C 2

151 β β Et 2 α α 2 éter Et β 3 β 2 1 α α pr opano-3-lakton β -propiolakton gyűrűs észter pr opano-3-laktám β -propiolaktám gyűr űs savamid (antibiotikumok) Y u Y u u u Y 3 C S C Ph Ph C C Ph [2+2] cikloaddíció 3 C S Ph Ph Ph pr opano-3-tiolakton β -propiotiolakton gyűr űs tioészter

152 Fontosabb származékok β-laktám antibiotikumok Penicillinek Cefalosporinok Antibiotikum: (S.A. Waksman) olyan természetes vegyület, amelyet mikroorganizmus (pl. gomba) vagy magasabb rendű szervezet termel más mikroorganizmusok (pl. baktériumok) ellen, ami által azok élettevékenységét gátolja. Az antibiotikumokra a kis koncentrációban való hatékonyság a jellemző. A penicillinek β-laktám gyűrűje savra, lúgra és penicillináz enzimre érzékeny. Széles spektrumú penicillinek is léteznek már (l. mikrobiológia). A β-laktám antibiotikumok másik csoportja a cefalosporinok (kefalosporinok, 1948). Ezek penicillináz enzim rezisztensek. A baktérium penicillináz/kefalosporináz enzimet termel, amelynek következtében ellenálló lesz az adott penicillin/kefalosporin származékra. Így mindig újabb penicillin/kefalosporin származékokat kell előállítani. Totálszintézisük is megoldott, de fél-szintézissel állítják elő az új származékokat. Fermentációs eljárást kémiai módszerrel kombinálják (biotechnológia kezdete). Klavulánsav: β-laktamáz gátló, antibiotikus hatása kicsi. A klavulánsavat a Streptomyces clavurigeus termeli (ez a gomba penicillint és kefamicint is termel). Augmentin amoxicillint és klavulánsav-káliumsót tartalmaz.

153 β -Laktám antibiotikumok Alapvázak azetidin + tiazolidin azetidin + [1,3]tiazidin S S penam laktám Penicillium notatum cefam laktám Cefalosporium acremonium S aminopenicillánsav C 3 6-APS C 3 penicillináz enzim hasítja penicillinek "-cillin" 7-aminocefalosporánsav 7-ACS cefalosporináz enzim 2 hasítja cefalosporinok "cef(a)-" S 3 2 C 3 C 2 C 2 C C C 3 benzilpenicillin G-penicillin cefalexin oxacillin C 3 6 S cefalotin 7 3 C 3

154 R S C 3 Klavulánsav C R X Y Penicillinek C 3 C C Z 3 C Y Z C Penémek (Y=S) Karbapenémek (Y=C 2 ) β -Laktám alapváz 3 C Y S C Tienamycin (R=) Cefalosporinok (X=, Y=S) Cefamicinek (X=C 3, Y=S) R P K C R 3 2-Azetidinon-1-foszfonát R X S 2 K Monobaktámok

155 Glikozid típusú antibiotikumok em polién típusú makrolid antibiotikumok Aglikonjuk makrociklusos laktongyűrűt tartalmazhat eritromicin-a

156 Polién típusú makrolid antibiotikumok A nisztatin aglikonja a konjugált polién szerkezeti egység mellett egy gyűrűs ketál részt is tartalmaz nisztatin

157 Policiklusos antibiotikumok Antraciklin-glikozid antibiotikumok négy, lineárisan kondenzált (részben hidrált) aromás gyűrűt tartalmaz, amelyhez szénhidrát is kapcsolódik Rákellenes hatásúak daunomicin Doxyl

158 Tetraciklinek nem glikozid típusú tetraciklusos antibiotikumok Amfoter vegyületek (erős savakkal és bázisokkal egyaránt kristályos sókat képeznek) 5-oxitetraciklin

159 ét- és nyolctagú heterociklusos vegyületek evezéktan, fontosabb származékok S S S 2 1 Y oxepán tiepán azepán 1,2-dioxepán 1,2-ditiepán Y= 1,2-oxazepán Y=S 1,2-tiazepán 1 oxepin 2 1 S tiepin azepin azepin azepin azepin 3

160 Y Y= 1,2-oxazepin 1-1,2-diazepin 1-1,3-diazepin 1-1,4-diazepin Y=S 1,2-tiazepin R (C 2 ) 3 C 3 év imipramin antidepresszáns 7 6 R 5 dibenzo-azepin származékok 4 3 C 2 10, 11 C 3 karbamazepin antiepileptikum

161 Benzodiazepin származékok C 3 C C 2 C C 3 3 Cl C Cl 7 1 C 3 4 tofisopam Grandaxin C 3 klórdiazepoxid Elenium Librium diazepam Seduxen Valium C C Cl 7 5 nitrazepam Eunoctin clobazam Frisium Grandaxin: szedatív mellékhatásoktól mentes anxiolitikum (autóvezetés mellett is szedhető) (Kőrösi Jenő GYKI, EGYT, magyar szabadalom)

162 Előállítások C 3 C 2 C 3 C 2 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 Cr 3 C 3 C / 2 C 3 C 3 C 3 diizohomogenol 3 C C 3 1/ 2 2. X 2/ C 2 C 3 C 3 C 3 C 3 tofisopam Grandaxin C 3 3 C

163 C 3 C 3 C 3 Cl + Cl Cl 2 Cl PCl 3 P 2 5 C 3 Cl medazepam Rudotel

164 Cl 2 + Et C C 2 C PCl 5 Cl Et 2 C C 2 C Zn/Cl Et C PCl 5 Et C ac 3 C 3 Br C 2 C Cl C 2 C C 3 clobazam Frisium

165 Br C C 3 2 S Br S ,4-oxazepin származék 1,4-tiazepin származék R 2 + R 2 S + R S S + Br S Br

166 S 2 + ClC 2 C SC 2 C 2 SCl 2 S S + BrC 2 C 2 2 SC 2 C 2 2 S Ph Ph Ph S R S R + 2 R

167 C 3 C 3 C C Cl Cl + S S Cl C Cl PCl 3 2 Cl C 3 S clotiapin Cl Antipszichotikum S

168 3 C C 3 (C 3 ) 2 C 2 C 2 Cl (C 3 C) 2 CC 3 S K 2 C 3 S C 3 diltiazem C 3 Szívbetegségekre Magas vérnyomásra

169 Cl C 2 C C 2 C LiAl 4 C 2 C Cl azokán - C 3 S 3 C S C 2 S 4 2 S-metiltiurónium hidrogénszulfát C 2 C 2 C 2 guanetidin Magas vérnyomás elleni szer

170 Et + R C C (C 2 ) n C 2 X R C C (C 2 ) n C 2 Et Et Et Et Et + X (C 2 ) n X (C 2 ) n-1 2 C Et Et Et Et + X (C 2 ) n X + Et Et Et Et (C 2 ) n Et Et Et Et Et + C (C 2 ) n C + Et Et Et C (C 2 ) n C Et Et

171 X X:, S, C 3 C 3 C 3 Et X Et Et X C C X